Proton pompa inhibitörü

tarafından | Tem 26, 2015 | Gastroenteroloji

Proton pompa inhibitörleri (PPI’lar), uzun bir süre boyunca mide asidi üretimini etkili bir şekilde azaltan bir ilaç grubudur. Mide mukozasının parietal hücrelerinde bulunan ve protonların mideye salgılanmasından sorumlu olan H+/K+-ATPaz enzimi üzerinde etki göstererek hidroklorik asit üretimini engellerler. Bu etki geri dönüşümsüzdür ve asit salgısının yeniden başlaması için yeni enzim moleküllerinin sentezlenmesini gerektirir.

Kaynak: http://www.natap.org/2009/images/070409/gastrin-1.gif

Endikasyonlar

PPI’lar şu hastalıkların tedavisi için reçete edilir:

  1. Reflü hastalığı (Gastroözofageal Reflü Hastalığı – GÖRH).
  2. Gastrit.
  3. Ventriküler ülserler.
  4. Duodenal ülserler.
  5. Uzun süreli nonsteroidal antienflamatuvar ilaç (NSAID) tedavisi sırasında Mide koruması.

Aktif Maddeler

PPI’lar, ön ilaç olarak uygulanan ve asidik ortamlarda aktive olan benzimidazol türevleridir. Yaygın PPI’lar şunları içerir:

  1. Omeprazol (Losec®, Prilosec®, Zegerid®) – Piyasaya sürülen ilk PPI.
  2. Esomeprazol (Nexium®) – Omeprazolün biyoyararlanımı geliştirilmiş S-izomeridir.
  3. Lansoprazol (Aprazol®, Prevacid®, Zoton®, Inhibitol®).
  4. Pantoprazol (Protonix®, Somac®, Pantoloc®).
  5. Rabeprazol (Aciphex®, Pariet®).

Farmakodinamik

  • PPI’lar gastrointestinal sistemden emilir, kan dolaşımına girer ve midenin parietal hücrelerine ulaşır.
  • Parietal hücrelerin içinde, H+/K+-ATPaz’a geri dönüşümsüz olarak bağlanan aktif sülfenamid formuna dönüştürülürler.
  • Asit salgısı ancak yeni enzim sentezinden sonra, tipik olarak 2-3 gün içinde yeniden başlar.

Yan Etkiler

PPI’lar genellikle iyi tolere edilir, ancak potansiyel yan etkileri şunlardır:

  • Gastrointestinal semptomlar**: İshal, karın rahatsızlığı, şişkinlik.
  • Nörolojik semptomlar**: Baş dönmesi, baş ağrısı.
  • Hipergastrinemi: Uzun vadede önemi net olmayan yüksek gastrin seviyeleri.
  • Semptomatik hipomagnezemi: Uzun süreli kullanımda nadir görülen potansiyel bir komplikasyon olarak tartışılmıştır.

Uzun Vadeli Fizyolojik Etkiler

  1. Demir Emilimi: Fe³⁺’ün Fe²⁺’ye dönüşümünün bozulması demir emilimini etkiler.
  2. B12 Vitamini Eksikliği: Azalmış mide asiditesi B12 vitamininin salınımını ve emilimini engeller.
  3. Bakteriyel Enfeksiyonlar: Azalan mide asidi, patojenlere karşı koruyucu rolünü tehlikeye atarak gastrointestinal enfeksiyonları artırır.
  4. Gıda Alerjileri: Eksik protein denatürasyonu gıda alerjisi gelişimini teşvik edebilir.
  5. Osteoporoz Riski: Kalsiyum emiliminin azalması kemik yoğunluğunun azalmasına yol açabilir.

Etkileşimler

PPI’lar öncelikle CYP2C19 enzimi tarafından metabolize edilir ve omeprazol ilaç etkileşimleri için en güçlü potansiyeli gösterir. Bu metabolik yolu paylaşan ilaçları birlikte uygularken dikkatli olunmalıdır.

Klinik Hususlar

  • Geri Tepen Asit Hipersekresyonu: Ani PPI kesilmesi, asit üretiminde geçici bir artışa neden olarak mide ekşimesi semptomlarına yol açabilir.
  • Enfeksiyonlar ve Malabsorpsiyon Riskleri: Doktorlar uzun süreli tedavi sırasında potansiyel eksiklikler ve enfeksiyonlar açısından izlemelidir.
Keşif

1970’ler: Proton Pompasının Keşfi

  • Araştırmacılar, midenin parietal hücrelerinde mide asidi salgılanmasından sorumlu H+/K+-ATPaz enzimini tanımladı. Bu keşif, asit bastırma tedavisi için potansiyel bir hedefin altını çizdi.

1979: Sentezlenen İlk PPI

  • İlk proton pompası inhibitörü olan Omeprazol, İsveç’teki Hässle Pharmaceuticals (şimdi AstraZeneca’nın bir parçası) bilim insanları tarafından sentezlendi.

1988: Omeprazol Lansmanı

  • Omeprazol (Losec®/Prilosec®) piyasada bulunan ilk PPI olmuş ve asitle ilişkili gastrointestinal bozuklukların tedavisinde bir çığır açmıştır.

1990’ler: İkinci Nesil PPI’ların Geliştirilmesi

  • Daha iyi farmakokinetik, daha az ilaç etkileşimi ve daha iyi hasta tolerabilitesi sunan Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol ve Rabeprazol geliştirilmiştir.

2000’lar: Yaygın Klinik Kullanım

  • PPI’lar GÖRH, peptik ülser ve NSAID kaynaklı gastrik hasarın önlenmesi gibi durumlar için birincil tedavi haline gelmiştir. Etkinlik ve güvenlik açısından H2-reseptör antagonistlerini geride bırakmışlardır.

2001: Esomeprazol Tanıtımı

  • Omeprazolün S-izomeri olan esomeprazol (Nexium®) piyasaya sürüldü. Gelişmiş biyoyararlanım göstermiş ve dünya çapında en çok reçete edilen PPI’lardan biri olmuştur.

2006-2010: Uzun Vadeli Kullanım Endişeleri

  • Çalışmalar, PPI kullanımının potansiyel uzun vadeli etkilerini vurgulamaya başladı:
  • Hipomagnezemi.
  • Artan kırık riski.
  • B12 vitamini ve demir eksiklikleri.
  • Enfeksiyonlara karşı artan duyarlılık (örn. Clostridioides difficile).

2010’lar: Kişiselleştirilmiş Tıp ve PPI Metabolizması

  • PPI metabolizmasında CYP2C19 polimorfizmlerinin rolünün tanınması, etkinliği optimize etmek ve yan etkileri azaltmak için daha kişiselleştirilmiş dozaj stratejilerine yol açmıştır.

2020’ler: Güvenlik Araştırmalarının Genişletilmesi

  • PPI’ların güvenlik profiline, özellikle uzun süreli kullanım, rebound asit hipersekresyonu ve kronik böbrek hastalığı ve demans ile ilişkilerine odaklanan araştırmalar devam etmektedir (ancak kanıtlar yetersiz kalmaktadır).

Temel Yenilikler ve Etki

  1. Antasitlerden ve H2 Reseptör Blokerlerinden Vites Değiştirme: PPI’lar, üstün etkinlik ve uzun süreli etki nedeniyle eski asit baskılama tedavilerinin yerini almıştır.
  2. Helicobacter pylori Tedavisi: PPI’lar H. pylori eradikasyonu için üçlü tedavinin ayrılmaz bir parçası haline geldi.
  3. Ön İlaçlar ve Aktivasyon: Ön ilaç mekanizması (asidik ortamlarda aktivasyon) PPI tasarımının temel taşı olmaya devam etmektedir.

İleri Okuma
  1. Brogden, R. N., & Heel, R. C. (1986). Omeprazole: A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in peptic ulcer disease and Zollinger-Ellison syndrome. Drugs, 32(1), 15–47. https://doi.org/10.2165/00003495-198632010-00002
  2. Wallmark, B., Lorentzon, P., Larsson, H., & Lindberg, P. (1987). The mechanism of action of omeprazole, a specific inhibitor of the gastric H+, K+-ATPase. Journal of Clinical Gastroenterology, 9(Suppl 2), S7–S10. https://doi.org/10.1097/00004836-198712002-00003
  3. Hunt, R. H., & Howden, C. W. (1990). Proton pump inhibitors: Pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders. Drugs, 40(1), 1–15. https://doi.org/10.2165/00003495-199040010-00001
  4. Hawkey, C. J. (1994). Proton pump inhibitors: Current status and future implications. Gut, 35(10), 1368–1373. https://doi.org/10.1136/gut.35.10.1368
  5. Chey, W. D., Wong, B. C. Y., & Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. (2007). American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection. The American Journal of Gastroenterology, 102(8), 1808–1825. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2007.01393.x
  6. Sheen, E., & Triadafilopoulos, G. (2011). Adverse effects of long-term proton pump inhibitor therapy. Digestive Diseases and Sciences, 56(4), 931–950. https://doi.org/10.1007/s10620-011-1603-7
  7. Strand, D. S., Kim, D., & Peura, D. A. (2017). 25 years of proton pump inhibitors: A comprehensive review. Gut and Liver, 11(1), 27–37. https://doi.org/10.5009/gnl15502
  8. Freedberg, D. E., Kim, L. S., & Yang, Y. X. (2017). The risks and benefits of long-term use of proton pump inhibitors: Expert review and best practice advice from the American Gastroenterological Association. Gastroenterology, 152(4), 706–715. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.01.031
  9. Hvid-Jensen, F., Pedersen, L., & Funch-Jensen, P. (2014). Proton pump inhibitor use may not prevent but provoke Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma: A nationwide case-control study in Denmark. Gastroenterology, 146(5), S98.
  10. Maes, M. L., Fixen, D. R., & Linnebur, S. A. (2017). Proton pump inhibitor use and risk of dementia: Systematic review and meta-analysis. The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy, 15(5), 365–373. https://doi.org/10.1016/j.jamda.2017.04.013
  11. Durand, M. M., & Blaser, M. J. (2020). Proton pump inhibitors as disruptors of the gut microbiome. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 17(8), 473–484. https://doi.org/10.1038/s41575-020-0295-0
  12. Hvid-Jensen, F., Hilsted, L., & Pedersen, L. (2021). Long-term proton pump inhibitor therapy: Benefits and risks. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 54(10), 1302–1312. https://doi.org/10.1111/apt.16548
  13. Wikoff, W. R., Anfora, A. T., Liu, J., et al. (2022). Metabolic alterations in gut microbiota upon PPI treatment and its long-term implications. Frontiers in Microbiology, 13, 812396. https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.812396