HCN kanalları (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel) hiperpolarizasyon ile açılan ve siklik nükleotidler tarafından modifiye edilen katyon kanallarıdır.

Oluşum

HCN kanalları, depolarize edici katyon akışına neden olarak hem kalp hem de beyindeki ritmik aktivitede önemli bir rol oynar. Bu durum kalpte “Eğer”, beyinde ise “Ih” olarak adlandırılır.

Ayrıca HCN kanalları retinanın yanı sıra dilin tada duyarlı hücrelerinde ve spermde de bulunur. Memelilerdeki HCN ailesi dört alt tipten (HCN1-HCN4) oluşur, ancak bunlar beyin ve kalpte farklı şekilde ifade edilir ve organlardaki dağılım modeli de farklılık gösterir.

Kalpteki işlevi

HCN kanalları, özellikle de kalp pili kanalı HCN4, örneğin kalbin sinüs düğümünde, repolarizasyondan hemen sonra katyon akışını sağlar. Bu durum özellikle sodyum için geçerlidir, çünkü hücre içi konsantrasyonunun düşük olması nedeniyle potasyumun aksine kimyasal gradyanı hücrenin içine doğru yönelir. Bu yine yavaş, spontan, diyastolik bir depolarizasyona neden olur ve daha sonra T tipi kalsiyum kanalları tarafından desteklenir.

Hayvan deneylerinde farelerde HCN4 geninin inaktivasyonu, muhtemelen ortaya çıkan anormal kalp pili potansiyeli nedeniyle embriyonun hayatta kalamadığını göstermiştir. Ayrıca, HCN eksikliği olan farelerin kalpleri çok daha yavaş atmaktadır.

Hiperpolarizasyonla aktive olan Döngüsel Nükleotit kapılı (HCN) Kanallar ve Asit Algılama:

HCN kanalları, asidik uyaranlara yanıt verdikleri dilin tada duyarlı hücrelerinde (HCN1-HCN4) bulunur. Asidik bir uyaranın saptanması üzerine, HCN kanalları açılarak asit sinyalini yükseltir¹.

HCN Kanallarının Düzenlenmesi:

Sempatik sinir sistemi, adrenerjik reseptörler aracılığıyla siklik adenozin monofosfat (cAMP) düzeylerini artırarak HCN kanallarını düzenler. cAMP, HCN kanalları için bir ligand görevi görür ve adenilat siklazı uyararak cAMP düzeylerinin artmasına yol açan bir G proteinine bağlı reseptör olan beta-1 reseptörünün aracılık ettiği pozitif bir kronotropik etki gösterir².

Farmakolojisi:

HCN kanalları yalnızca sinüs ve atriyoventriküler (AV) düğümlerde bulunur ve ivabradin gibi HCN kanal blokerleri aracılığıyla kalp hızının hedeflenen manipülasyonuna olanak tanır. İvabradin, doza bağımlı bir şekilde HCN kanallarını bloke ederek diğer kardiyak fonksiyonları etkilemeden kalp atış hızını seçici olarak azaltır. Retinadaki iyonik akımdaki azalmaya atfedilen ivabradinin yan etkileri arasında sinüs bradikardisi ve fosfenler gibi görme bozuklukları yer alır. İvabradin, kanalın açık durumuna bağlanır ve onu inhibe eder, ancak kapalı durumda ayrışarak inhibisyonu tersine çevirir. Önerilen ivabradin dozları, istirahat ve egzersiz sırasında kalp atış hızının dakikada yaklaşık on atım azalmasına neden olur³.

Tarih

Kanallar ilk olarak 1970’lerin başında keşfedilmiştir. Kanalların başlangıçta hücre ölümünün düzenlenmesinde rol oynadığı düşünülmüştür. Ancak artık HCN kanallarının nöronal uyarılabilirliğin düzenlenmesi, kalp atış hızının kontrolü ve glikoz metabolizmasının düzenlenmesi de dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde rol oynadığı bilinmektedir.

HCN kanalları çeşitli fizyolojik süreçler için önemlidir. Bununla birlikte, hastalık gelişiminde de rol oynayabilirler. Örneğin, HCN kanallarının epilepsi ve kalp aritmilerinin gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir.

HCN kanallarına yönelik araştırmaların geleceği, bu kanalların çeşitli hastalıklardaki rolünü anlamaya odaklanmıştır. Bilim insanları ayrıca HCN kanallarını hedef alabilecek yeni ilaçlar geliştirmek için de çalışmaktadır.

Kaynak:

Mistrik, P., et al. (2005). HCN channels are expressed differentially in retinal bipolar cells and concentrated at synaptic terminals. European Journal of Neuroscience, 21(10), 2448–2464. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2005.04073.x
DiFrancesco, D. (2013). The role of the funny current in pacemaker activity. Circulation Research, 112(4), 706–720. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.111.255075
Savelieva, I., & Camm, J. (2008). If inhibition with ivabradine: electrophysiological effects and safety. Drug Safety, 31(2), 95–107. DOI: 10.2165/00002018-200831020-00002

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube

Bu enzim hücresel sinyal iletim yollarında, özellikle de cAMP’ye bağlı yol üzerinden protein kinaz A’nın (PKA) aktivasyonunda kritik bir rol oynar. Burada adenilat siklazın ayrıntılı bir açıklaması, keşfi, ilgili kilit isimler ve işlevinin ve düzenlenmesinin anlaşılmasına yapılan önemli katkılar yer almaktadır.

Adenilat Siklaz: “Adenilat siklaz” adı, substratı olan adenozin trifosfat (ATP) ve ürünü olan siklik adenozin monofosfattan (cAMP) türetilmiştir. “Siklaz” terimi, enzimin döngüsel bir yapı oluşturma işlevini belirtir.

Keşif

Erken Gözlemler:

Dr. Earl W. Sutherland Jr. ve meslektaşları ilk olarak cAMP’nin karaciğerde ikincil bir haberci olarak rolünü tanımladılar ve epinefrin gibi hormonların cAMP yoluyla glikojenolizi nasıl aktive ettiğini gösterdiler. Bu çığır açan çalışma, cAMP üretiminden sorumlu enzim olarak adenilat siklazın anlaşılmasına yol açtı.

Epinefrin (adrenalin) gibi hormonların karaciğerdeki glikojenin glikoza parçalanmasını uyarabildiğini gözlemlediler. Glikojenoliz olarak bilinen bu sürece, daha önce bilinmeyen ve daha sonra cAMP olarak tanımlanan bir faktörün aracılık ettiği bulundu. Bu önemli keşif, cAMP’nin hücresel sinyal yollarındaki önemini vurgulayarak, üretiminden sorumlu enzim olan adenilat siklazın anlaşılmasına zemin hazırladı.

Enzim Karakterizasyonu:

Sutherland, E.W., Rall, T.W. (1960): Adenilat siklaz aktivitesinin keşfi, enzimin işlevinin anlaşılmasında temel teşkil etmiştir. Adenilat siklazın ATP’yi cAMP’ye dönüştürdüğünü göstererek, ikinci bir haberci olarak cAMP yoluyla hormonal etki mekanizmasını aydınlattılar.

Enzimin özelliklerini ve hormonal uyarıma verdiği yanıtı gösterdiler. Bu, biyokimyada önemli bir ilerlemeye işaret ederek, dış sinyallerin (hormonlar) cAMP üretimi yoluyla iç hücresel tepkileri nasıl tetikleyebileceğini ortaya koydu. Çalışmaları, adenilat siklazın epinefrin ve glukagon gibi hormonlar tarafından aktive edildiğini ve bunun da hücrelerdeki cAMP seviyelerini artırarak çeşitli fizyolojik tepkileri kolaylaştırdığını gösterdi.

Moleküler Anlayışlar:

Salomon, Y., Londos, C., Rodbell, M. (1974): Adenilat siklazın çeşitli hormonların sinyal yollarındaki rolünü detaylandırarak enzimin düzenleyici mekanizmalarını vurguladı.

Adenilat siklazın guanin nükleotidler, katekolaminler ve diğer ajanlar tarafından düzenlenmesini detaylandırdılar. Araştırmaları, adenilat siklaz aktivitesinin farklı moleküller tarafından nasıl modüle edilebileceğini açıklığa kavuşturarak hücresel sinyal yollarındaki rolünün daha iyi anlaşılmasını sağladı. Bu bulgular, adenilat siklaz aktivitesinin kilit düzenleyicileri olan G proteinleri üzerine yapılan sonraki araştırmalar için kritik öneme sahipti.

Yapısal Çalışmalar:

Gilman, A.G. (1984): Adenilat siklazın G proteinleri tarafından düzenlenmesine ilişkin içgörüler sağladı; bu, sinyallerin hücre yüzeyinden içine nasıl iletildiğini anlamak için çok önemliydi.

G proteinlerinin, ilgili G proteininin türüne bağlı olarak adenilat siklazı uyarabildiğini ya da inhibe edebildiğini keşfetti. Bu keşif, adenilat siklazın ikili kontrol mekanizmalarını anlamak için çok önemliydi ve Gilman’a 1994 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü kazandırdı. Çalışmaları, hücre dışından gelen sinyallerin hücre içinde nasıl hassas bir şekilde düzenlenebileceğini ve uygun fizyolojik tepkilerin nasıl sağlanabileceğini gösterdi.

Genetik ve Biyokimyasal Karakterizasyon:

Tang, W.J., Gilman, A.G. (1991): Adenilat siklazın çeşitli izoformlarının klonlanması ve ekspresyonu, çeşitli dokulardaki farklı izoformların çeşitliliğini ve spesifik rollerini vurgulamaktadır.

Adenilat siklaz izoformlarının çeşitliliğini ve farklı dokulardaki spesifik rollerini vurguladılar. Bu araştırma, farklı izoformların seçici olarak nasıl aktive edilebileceği veya inhibe edilebileceği konusunda içgörü sağlayarak hedefe yönelik terapötik müdahaleler için yollar açtı.

2000’ler – Fonksiyonel ve Patolojik Roller:

Cooper, D.M.F. (2003): Adenilat siklaz izoformlarının fizyolojik rollerini ve bunların farklı hücresel süreçler ve hastalık durumlarıyla ilgisini aydınlattı.

Cooper’ın çalışmaları, spesifik adenilat siklaz izoformlarının çeşitli hücresel süreçlerdeki önemini ve hastalık durumlarındaki etkilerini vurgulamıştır. Bu anlayış, kalp hastalığı, nörolojik bozukluklar ve bazı kanserler gibi durumlara yönelik tedavilerin geliştirilmesi için kritik öneme sahiptir.

İleri Okuma

Sutherland, E. W., Rall, T. W. (1960). “The properties of an adenine ribonucleotide produced with cellular particles, ATP, Mg++, and epinephrine or glucagon.” The Journal of Biological Chemistry, 235(9), 2682-2689.
Salomon, Y., Londos, C., Rodbell, M. (1974). “Adenylate Cyclase in Plasma Membranes of Rat Adipocytes. Regulation by Guanine Nucleotides, Catecholamines, and Other Agents.” The Journal of Biological Chemistry, 249(2), 5813-5820.
Gilman, A. G. (1984). “G Proteins and Dual Control of Adenylate Cyclase.” Cell, 36(3), 577-579.
Tang, W. J., Gilman, A. G. (1991). “Type-specific regulation of adenylyl cyclase by G protein beta gamma subunits.” Science, 254(5037), 1500-1503.
Cooper, D. M. F. (2003). “Adenylate cyclases and the interaction between calcium and cAMP signalling.” Nature Reviews Molecular Cell Biology, 4(7), 519-529.