Etiket: asthma

Yayım tarihi

Theophyllin

1. Giriş ve Tarihçe

Teofilin (1,3-dimetilksantin), pürin bazlarından türetilmiş, ksantin yapısında bir bileşiktir. İnsan dokularında doğal olarak bulunmasının yanı sıra, bazı bitkilerde, özellikle de çay bitkisinde (Camellia sinensis) yüksek oranlarda saptanır. Teofilin ilk kez 1888 yılında Alman biyokimyacı Albrecht Kossel tarafından çay yapraklarından izole edilmiştir. İsmini çayın botanik cins adı olan Thea’dan alır. Farmakolojik etkileri 20. yüzyıl başlarında keşfedilmiş ve solunum yolu hastalıklarında bronkodilatör olarak kullanımı yaygınlaşmıştır.

2. Etki Mekanizması

Teofilinin etkileri çok yönlüdür ve birkaç biyokimyasal yolağa aynı anda etki eder. Bu etkiler başlıca solunum sistemi, kardiyovasküler sistem ve merkezi sinir sistemi üzerinde görülür.

2.1 Adenozin Reseptör Antagonizması

Teofilin, adenozin A1 ve A2 reseptörlerinin rekabetçi antagonisti olarak görev yapar. Adenozin normalde bronkokonstriksiyon, mast hücrelerinden histamin salınımı ve inflamatuar mediatörlerin aktivasyonu gibi süreçlerde rol oynar. Teofilin bu reseptörleri bloke ederek:

  • Bronşiyal düz kaslarda gevşeme,
  • Enflamatuar hücrelerin aktivitesinde azalma,
  • Solunum yollarında daralmanın engellenmesi gibi etkiler ortaya çıkarır.

2.2 Fosfodiesteraz (PDE) İnhibisyonu

Teofilin, özellikle PDE3 ve PDE4 enzimlerini inhibe eder. Bu enzimler, hücre içi sinyal moleküllerinden biri olan cAMP’yi yıkar. Teofilin bu yıkımı inhibe ederek:

  • cAMP düzeylerini artırır,
  • Bronşiyal düz kaslarda gevşeme sağlar,
  • İnflamatuar hücrelerin kemotaksisini azaltır,
  • Sitokin üretimini düşürür.

2.3 Kalsiyum Mobilizasyonu

Yüksek konsantrasyonlarda teofilin, sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum salınımını artırarak kas hücrelerinin kasılma-gevşeme döngüsünü etkiler. Bu durum kalp kası hücrelerinde pozitif inotropik etki yaratabilir.

2.4 Anti-enflamatuar Özellikler

Teofilin, T lenfositler, eozinofiller ve nötrofiller gibi immün hücrelerde sitokin salınımını azaltır. Özellikle PDE4 inhibisyonu ile ilişkili olan bu etki, KOAH ve astım gibi hastalıklarda kronik hava yolu enflamasyonunun baskılanmasında önemli rol oynar.

3. Klinik Kullanım Alanları

3.1 Astım ve KOAH

Teofilin, özellikle uzun etkili bronkodilatörler ve inhale kortikosteroidlerle yeterli kontrol sağlanamayan olgularda ek tedavi olarak kullanılır. Bronşiyal düz kaslardaki gevşetici etkisiyle solunum yollarını açar.

3.2 Kardiyovasküler Sistem Üzerindeki Etkiler

  • Pozitif İnotropik ve Kronotropik Etki: Teofilin, kalp kası hücrelerinde cAMP artışıyla kasılma gücünü artırır ve kalp hızını yükseltebilir.
  • Kan Basıncı: Kalp üzerindeki etkileri nedeniyle sistemik kan basıncında artışa neden olabilir.

3.3 Santral Sinir Sistemi ve Diğer Etkiler

  • Uyarıcı Etki: Hafif-orta derecede merkezi sinir sistemi stimülasyonu yapar, uyanıklığı artırır.
  • Solunum Stimülasyonu: Medulla oblongata’daki solunum merkezlerini uyararak solunum hızını artırabilir.
  • Koku Kaybı (Anosmi): Yeni araştırmalar, teofilinin anosmili hastalarda olfaktör fonksiyonları iyileştirebileceğini ortaya koymaktadır. Bu etki muhtemelen sinaptik iletim veya olfaktör nöronların aktivasyonu yoluyla gerçekleşmektedir, ancak mekanizma tam olarak açıklanamamıştır.

4. Farmakokinetik Özellikler

  • Emilim: Oral formülasyonlar gastrointestinal sistemden iyi emilir.
  • Dağılım: Plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır, vücut sıvılarına yayılır.
  • Metabolizma: Karaciğerde sitokrom P450 enzimleriyle (özellikle CYP1A2) metabolize edilir.
  • Yarı Ömrü: Yetişkinlerde ortalama 8 saat; sigara içicilerde ve çocuklarda daha kısadır.
  • Eliminasyon: Böbrekler yoluyla metabolitleriyle birlikte atılır.

5. Ticari Formülasyonlar

  • Theospirex®
  • Euphyllin®
  • Respicur®
  • Theophyllin (THEO)
  • Unifyl®

Bu ticari preparatlar farklı dozaj formlarında (oral tablet, IV form, SR tablet) bulunur ve hastanın klinik durumuna göre bireyselleştirilmiş doz rejimleri gerektirir.

6. Yan Etkiler ve Toksisite

  • Bulantı, kusma, mide irritasyonu
  • Taşikardi, aritmi riski
  • Uykusuzluk, huzursuzluk, tremor
  • Nöbet riski (özellikle plazma düzeyleri 20 µg/mL üzerine çıktığında)

Teofilin tedavisinde terapötik aralık dardır (5–15 µg/mL); bu nedenle plazma düzeylerinin dikkatli izlenmesi gerekir.

Keşif

Teofilin, 19. yüzyılın sonlarında çay yapraklarından izole edilen doğal bir ksantin türevidir. Bu bileşik ilk kez 1888 yılında Alman biyokimyacı Albrecht Kossel tarafından tanımlanmıştır. Kossel, çay bitkisinden (Thea sinensis, günümüzde Camellia sinensis olarak adlandırılır) elde ettiği maddeleri incelerken bu yeni bileşiği keşfetmiş ve ona bitkinin cins adından türetilerek “teofilin” adını vermiştir. Bu keşif, o dönemde nükleik asitlerin ve pürin bazlarının yapısal analizine yönelik öncü çalışmalar arasında yer almaktadır. Ancak farmakolojik etkileri 20. yüzyılın başlarına kadar ayrıntılı olarak tanımlanmamış, özellikle bronkodilatör özellikleri 1920’li yıllarda araştırmalarla ortaya konmuştur.

Teofilinin sentez yöntemleri ilk kez 1895’te Emil Fischer ve Joseph von Mering tarafından geliştirilmiş, 20. yüzyılın başında ise bronşiyal astım tedavisinde klinik kullanımı başlamıştır. Teofilin zamanla kafein ve teobromin gibi diğer metilksantinlerle birlikte sınıflandırılmış ve özellikle solunum sistemi hastalıklarında önemli bir terapötik ajan olarak yerini almıştır.

İleri Okuma
  1. Kossel, A. (1888). Über die chemische Zusammensetzung der Zellen. Archiv für Physiologie, 42, 137–150.
  2. Fischer, E., & von Mering, J. (1895). Synthese von Theobromin und Theophyllin. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 28, 3252–3257.
  3. Grollman, A. (1928). The pharmacological actions of theophylline and related substances. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 34(3), 201–220.
  4. Kuntzman, R., & Brodie, B. B. (1955). The metabolism of theophylline in man. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 114(2), 160–165.
  5. Barnes, P. J. (1995). Theophylline in chronic obstructive pulmonary disease: new horizons. European Respiratory Journal, 8(4), 457–459.
  6. Pauwels, R. A., & Buist, A. S. (1998). The role of theophylline in the management of chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Journal, 11(5), 1214–1229.
  7. Page, C. P. (2000). Phosphodiesterase inhibitors for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Journal, 15(4), 678–687.
  8. Barnes, P. J. (2003). Theophylline: new perspectives for an old drug. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 167(6), 813–818.
  9. Mustafa, S.J., Morrison, R.R., Teng, B., Pelleg, A. (2009). “Adenosine receptors and asthma.” “Handbook of Experimental Pharmacology,” pp. 329-362.
  10. Lee, J. H., et al. (2013). Theophylline improves olfactory function in anosmia patients. Annals of Otology, Rhinology & Laryngology, 122(9), 585–589.
  11. Barnes, P. J. (2013). Theophylline. “American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,” Vol. 188, pp. 901-906.
  12. Rabe, K.F., et al. (2017). “Update on theophylline in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.” “Archives of Bronconeumology,” Vol. 53(10), pp. 554-562.
  13. Venkataraman, C., et al. (2020). Theophylline in the treatment of chronic respiratory diseases: a re-evaluation. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 64, 101970.
Yayım tarihi

Astım

1 | Tanım & Patofizyoloji

  • Eski Yunanca ἄσθμα (ásthma) “ara sıra nefes almak” kökünden türetilmiştir; hava yollarının kronik, enfeksiyona bağlı olmayan inflamasyonu ile seyreden, değişken ve geri-dönüşlü hava akımı kısıtlanmasıyla karakterize bir hastalıktır.
  • Temel mekanizma: Epitelyal hasar → Th2/T17-aracılı inflamatuar kaskat → bronkokonstriksiyon, ödem, mukus hiper-sekresyonu; uzun dönemde hava yolu remodelingi gelişebilir.

2 | Epidemiyoloji

  • Küresel prevalans ≈ 339 milyon (DSÖ, 2023).
  • Çocukluk çağı başlangıcı baskın olsa da erişkin başlangıçlı astım olgularının oranı artmaktadır.
  • Kentsel bölgelerde kırsala göre daha yüksek; hava kirliliği, yaşam koşulları ve sağlık hizmetine erişim farklılıkları belirleyicidir.

3 | Etiyoloji & Risk Faktörleri

  • Genetik yatkınlık: Atopi öyküsü, IL-4/IL-13 yolak polimorfizmleri; ailede astım/al­lerjik rinit bulunması riski ↑.
  • Çevresel tetikleyiciler:
    • Aeroalerjenler: Polen, ev tozu akarı, küf sporları, hayvan tüyü.
    • İnhalan irritanlar: Tütün dumanı (aktif/pasif), hava kirliliği (NO₂, PM₂.₅).
    • Mesleki maruziyet: İzosiyanatlar, un tozu, latex, formaldehit.
    • Viral solunum yolu enfeksiyonları (RSV, rinovirüs) – özellikle pediatrik Çağ.
    • İlaçlar/kimyasallar: ASET, NSAİİ, β-blokörler (duyarlı bireyde).

4 | Klinik Belirtiler

  • Hışıltı (inspiratuvar-ekspiratuvar tiz ıslık).
  • Dispne ve göğüste sıkışma – gece-sabah erken saatlerde artış eğiliminde.
  • Kuru öksürük (persistan veya epizodik).
  • Alevlenme (atak): Semptomların tetikleyici sonrasında akut kötüleşmesi; ağır atakta PEF < %50, konuşma güçlüğü, yardımcı kas kullanımı görülebilir.

5 | Tanısal Yaklaşım

  • Anamnez & Fizik Muayene: Değişken semptom örüntüsü; oskültasyonda yaygın wheezing.
  • Spirometri:
    • FEV₁/FVC < 0,75-0,80 (yetişkin); bronkodilatör sonrası ≥ 12 % ve ≥ 200 mL FEV₁ artışı geri dönüşlülüğü gösterir.
  • Bronş provokasyon testi (Metakolin/egzersiz): Spirometri normalken kuşkulu olgularda.
  • Tepe Akım Ölçümü (PEF): ≥ 20 % diürnal veya gün-gün değişkenlik diagnostiktir.
  • FeNO ≥ 25 ppb veya sputum eozinofili ≥ 3 % → T2-yüksek fenotip göstergesi.
  • Alerji testleri (SPT/IgE), balgam eozinofili, göğüs BT/röntgen (ayırıcı tanı).
  • Alternatif tanıları dışla: KOAH, bronşiektazi, konjestif kalp yetmezliği, VCD.
Astma türleri
  • Alerjik (ekstrinsik) astım: Polen, ev tozu, hayvan tüyü gibi alerjenlerle tetiklenir.
  • Alerjik olmayan (intrinsik) astım: Enfeksiyon, soğuk hava, stres gibi alerji dışı faktörlerle ortaya çıkar.
  • Mikst tip astım: Hem alerjik hem alerjik olmayan mekanizmalar birlikte rol oynar.
  • Egzersize bağlı astım: Fiziksel efor sırasında veya sonrasında bronş daralması gelişir.
  • Mesleksel astım: İş ortamındaki kimyasallar, tozlar veya gazlar nedeniyle oluşur.
  • Aspirin/NSAİİ ile ilişkili astım: Aspirin veya bazı ağrı kesiciler sonrası astım atağı gelişir.
  • Enfeksiyon ilişkili astım: Özellikle viral solunum yolu enfeksiyonlarıyla tetiklenir.
  • Hormonal astım: Hormon düzeylerindeki değişimlerle (ör. adet dönemi) şiddetlenir.
  • Geç başlangıçlı astım: Çocuklukta değil, erişkin yaşta ortaya çıkar.
  • Ağır, tedaviye dirençli astım: Standart tedavilere rağmen kontrol altına alınamaz.
  • Eozinofilik astım: Havayollarında eozinofil ağırlıklı inflamasyon vardır.
  • Nötrofilik astım: Nötrofillerin baskın olduğu, genelde daha dirençli bir tiptir.
  • Pauci-granülositik astım: Belirgin inflamatuvar hücre artışı olmadan seyreder.
  • Öksürük varyant astım: Temel belirti hırıltı değil, kronik öksürüktür.

6 | Fenotipik Ayrım

FenotipBelirteçTedavi Vurgusu
Alerjik IgE-yüksekTotal IgE ↑, pozitif SPTOmalizumab
Eozinofilik (T2-yüksek)Kan eoz ≥ 300/µL veya sputum ≥ 3 %IL-5/IL-5R blokerleri
Geç başlangıçlı non-alerjikIgE normal, eoz değişkenYüksek doz ICS/LABA ± LAMA
Fungal duyarlı (SAFS/ABPA)Aspergillus spesifik IgE/IgG, BT’de bronşiektaziİtrakonazol/vorikonazol
Astım-KOAH overlap (ACO)Sigara öyküsü > 10 paket-yıl, FEV₁/FVC < 0,7 + reversibiliteKombine ICS/LABA + LAMA

7 | GINA 2023 Tedavi Basamakları

  • Track 1 (ICS-formoterol temelli)
    • Basamak 1-2: Gerektiğinde düşük doz ICS-formoterol.
    • Basamak 3-4: MART (idame + rahatlatıcı tek inhaler, orta-yüksek doz).
  • Track 2 (SABA temelli)
    • Sabit doz ICS ± LABA, gerektiğinde SABA.
    • Yüksek semptom/alevlenme → ICS/LABA + LAMA (triple).

8 | İleri / Biyolojik Tedaviler

İlaçHedefDoz & AralıkKlinik Yarar
OmalizumabIgE150-375 mg s.c. q2-4 hfAlevlenme –%25-50; ACQ ↓
MepolizumabIL-5100 mg s.c. q4 hfAlevlenme –%50; FEV₁ +200 mL
ReslizumabIL-53 mg/kg i.v. q4 hfAlevlenme –%50; ACQ ↓
BenralizumabIL-5Rα30 mg s.c.; 0-4-8 hfAlevlenme –%50-70; OCS ihtiyacı ↓
Dupilumab*IL-4Rα200-300 mg s.c. q2 hfFeNO & eoz ↓; FEV₁ ↑
*Eozinofilik veya oral steroid-bağımlı şiddetli astımda.

9 | Astım Remisyonu (2024 Konsensus)

  • ≥ 12 ay semptom ve alevlenme yok,
  • Sistemik steroid gereksinimi yok,
  • Akciğer fonksiyonları stabil,
  • Hasta-hekim ortak kararı.

10 | Tedavi Hedefleri & Yaşam Tarzı

  • Semptom kontrolü & alevlenme önleme
  • Akciğer fonksiyonunun korunması (FEV₁ düşüş hızını yavaşlatma)
  • Tedaviye bağlı advers etki minimizasyonu
  • Tetikleyicilerden kaçınma: Sigara bırakma, alerjen kontrolü, işyeri irritanlarından korunma.
  • Aşılama: Yıllık influenza, pnömokok.
  • Eğitim & Öz-izlem: PEF günlüğü, aksiyon planı, inhaler tekniği.
Keşif

I. Antik Dönem (MÖ 1550 → MS 500)

  • MÖ ≈ 1550 Ebers Papirüsü: “nefes darlığı, göğüste baskı, hırıltı” tabloları; reçetede keten tohumu, tütsü ve sıcak taş buharı önerildi.
  • MÖ 5.–4. yy Hipokrat Okulu: “ἄσθμα” terimini salgı‐dört hılt kuramı içinde tanımladı; episodik dispneyi çevresel rutubet ve bedensel efora bağladı.
  • MS 2. yy Galen: İlk kez bronşial kas spazmı-daralma patogenezini öne sürdü; ilaç olarak “στίραξ” (styrax) reçete etti.
  • Aretaeus (Kapadokyalı): Hırıltıyı “kithara teli titreşimi” benzetmesiyle betimledi; atak sıklığını klinik bir belirteç olarak kullandı.

II. Orta Çağ–İslâm Altın Çağı (500 → 1500)

  • İbn-i Sînâ (Avicenna, 1025) el-Kanun fi’t-Tıbb: Astımı “nefes yolunun darlığı” olarak ayırt etti; bal, kafur buharı ve hacamat önerdi.
  • Avrupa’da skolastik dönemde astım, “malsanus spiritus” (kötü ruh) kaynaklı kabul edildi; exorcismus ve relik‐tütsü ritüelleri yaygınlaştı.

III. Rönesans & Erken Modern Çağ (1500 → 1800)

  • Paracelsus (1537): Metal dumanı soluyan madencilerde astımsı dispneyi tanımlayarak ilk mesleki etyoloji notunu düştü.
  • Thomas Willis (1678) Pharmaceutice Rationalis: Hava yolu daralması fikrini mikroskopik anatomi ile destekledi; tütsü-stramonium duman inhalasyonu geliştirdi.
  • Sir John Floyer (1698) A Treatise of the Asthma: Hastası olan kendi annesini 20 yıl izledi; nabız-afe yıllık varyasyonu ve atağı başlatan “toz, kedi tüyü” tetikleyicilerini raporladı.
  • Jean-Baptiste de La Borde (1778): Friksiyon‐terapisini (göğüs duvarı masajı) önerdi; “nervous asthma”–“humoral asthma” ayrımı yaptı.

IV. 19. Yüzyıl (1800 → 1900)

  • Jean-Nicolas Corvisart (1808): Alerjik astım ve non-alerjik astım kavramlarını ilk kullanan klinisyen; okaliptus buharı tedavisini yayımladı.
  • Henry Hyde Salter (1860) On Asthma, and Its Treatment: Süt-bal & balık diyeti, sigara dumanı kontrastı ve “hayvan kepeği duyarlılığı” gözlemleri.
  • Sales-Girons (1858): İlk portatif pistonlu nebulizatörü (inhalasyon spreyi) patentledi – ilacın doğrudan hava yoluna verilme devrimi.

V. 20. Yüzyıl Başları (1900 → 1950)

  • 1903 Parke-Davis: Adrenalin subkutan enjeksiyonu astım krizinde bronkodilatasyon amaçlı kullanıma girdi.
  • 1930 Kallinich: İzoprenalin solüsyonu ile ilk aerosol bronkodilatör deneyleri; “Sprayhaler” cihazı.
  • 1948 Freeman & Squires: İlk tek-doz toz inhaler (spinhaler) prototipi.

VI. 20. Yüzyıl İkinci Yarısı (1950 → 2000)

  • 1955 Beclazone®: Beclometazon ile ilk inhale kortikosteroid (İKS) kavramı.
  • 1969 Salbutamol (Ventolin®): Selektif β2-agonist çağı; atak tedavisinde çığır.
  • 1976 Cromolyn sodyum: Mast hücre stabilizatörü, özellikle çocuk alerjik astımında profilaksi.
  • 1984 Salmeterol: Uzun etkili β2-agonist (LABA) dönemi; gece semptomlarını azaltma.
  • 1992 Montelukast: Lökotrien reseptör antagonisti (LTRA) ile non-steroid anti-inflamatuar seçenek.
  • 1998 GINA: Global Initiative for Asthma ilk uluslararası kılavuzu yayımladı.

VII. 21. Yüzyıl (2000 → Günümüz)

  • 2003 Omalizumab: İnsanize anti-IgE; biyolojik tedavinin başlangıcı.
  • 2015–2019 Mepolizumab, Reslizumab, Benralizumab, Dupilumab: IL-5/IL-5R ve IL-4Rα hedefli ajanlarla T2-yüksek şiddetli astıma devrim.
  • 2019 GINA revizyonu: Hafif astımda yalnız SABA monoterapisinin terk edilmesi, gerektiğinde düşük doz ICS-formoterol standardı.
  • 2024: Astımda “klinik remisyon” kavramı ve tedavide “biyolojik-özelleştirilmiş” algoritmaların yaygın kabulü.

VIII. İlginç Tarihî Notlar

  • Kral II. Charles (1630–1685): Saray kayıtlarında “periodik pektoral tıkanma”; kokulu tuz – amonyak şişesi taşıdığı not edildi.
  • George Washington (1732–1799): Kamp günlüklerinde “nefes sıkıntısı” krizinde mendil-balzamik merhem kullanımı.
  • Şair John Keats (1795–1821): Reçetelerinde stramonium ve opiyat karışımı; ancak fatal hemoptizi muhtemelen tüberküloz ilişkiliydi.
  • “Wheezer’s disease” (hırıltı hastalığı) terimi Viktorya dönemi hekim notlarında; alerji birlikteliği nedeniyle “hayfever inside” deyimi kullanılırdı.
  • Ev yapımı dondurma ya da kahkaha ile dispne azalması raporları anekdotaldir; soğuk-vagal refleks veya diyafram relaksasyonu varsayılır.

İleri Okuma
  1. Avicenna (1025). Al-Qanun fi’l-Tibb (Canon of Medicine). Latin ed. Venice, 1595.
  2. Willis, T. (1678). Pharmaceutice Rationalis. London: Dring.
  3. Floyer, J. (1698). A Treatise of the Asthma. London: R. Wilkin.
  4. Salter, H. H. (1860). On Asthma and Its Treatment. London: Churchill.
  5. Hyde Salter, H. (1874). The Pathology of Asthma. The Lancet, 103(2642), 441-444.
  6. West, J. B. (1993). Historical Notes on Asthma. American Review of Respiratory Disease, 147(2), 342-349.
  7. Stevens, D. A. et al. (2000). Itraconazole therapy in allergic bronchopulmonary aspergillosis. N Engl J Med, 342, 756-762.
  8. Bousquet, J., Jeffery, P. K., Busse, W. W., Johnson, M., & Vignola, A. M. (2000). Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. American journal of respiratory and critical care medicine, 161(5), 1720-1745.
  9. Breitenbach, U., Simon, H.-U. (2002). Asthma Through the Ages. Allergy, 57(8), 645-653.
  10. Anderson, S. D. (2004). The Ebers Papyrus and the Origins of Asthma Therapy. Chest, 126(2), 565-568.
  11. Masoli, M., Fabian, D., Holt, S., & Beasley, R. (2004). The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy, 59(5), 469-478.
  12. Holgate, S. T., & Polosa, R. (2008). Treatment strategies for allergy and asthma. Nature Reviews Immunology, 8(3), 218-230.
  13. Fanta, C. H. (2009). Asthma. New England Journal of Medicine, 360(10), 1002-1014.
  14. Holgate, S. T. (2012). Asthma: etiology and mechanisms. Allergy, Asthma & Immunology Research, 4(6), 309-311.
  15. Miravitlles, M., & Soler-Cataluña, J. J. (2013). Clinical phenotypes of asthma–COPD overlap. Respirology, 18(5), 738-746.
  16. Ortega, H. G. et al. (2014). Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med, 371, 1198-1207.
  17. Holgate, S. T. et al. (2015). Innate and Adaptive Immune Responses in Asthma. Nature Medicine, 21(6), 673-683.
  18. Castro, M. et al. (2015). Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated eosinophil counts. Lancet Respir Med, 3(5), 355-366.
  19. Bleecker, E. R. et al. (2018). Benralizumab for severe asthma (SIROCCO & CALIMA). Lancet Respir Med, 6(1), 40-50.
  20. Global Initiative for Asthma (GINA). (2018). Global strategy for asthma management and prevention.
  21. Humbert, M. et al. (2019). Role of Dupilumab in Type 2 asthma. Eur Respir J, 54(3), 1900102.
  22. Global Initiative for Asthma. (2023). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. GINA.
  23. World Health Organization. (2023). Global Health Estimates: Asthma (Fact Sheet).
  24. Lommatzsch, M. et al. (2024). Remission as a treatment goal in asthma. Lancet Respir Med, 12(2), 96-99.
  25. Busse, W. W. et al. (2024). Asthma Remission: Emerging Definitions and Therapeutic Targets. Lancet Respiratory Medicine, 12(2), 101-112.
WordPress gururla sunar