Tianeptin

Bir trisiklik antidepresan (TCA) olan Tianeptin, benzersiz farmakolojik özellikleri ve etki mekanizmasıyla diğer TCA’lardan ayrılır. 1960’lı yıllarda Fransız şirketi Servier tarafından keşfedilip geliştirildi ve 1980’lerin sonunda Stablon markası altında Fransa’da tanıtıldı. Geleneksel antidepresanlardan farklı olarak tianeptin, tipik olarak serotonin geri alımını engelleyen çoğu antidepresan ilacın mekanizmasıyla çelişen, öncelikle beyindeki serotonin (5-HT) alımını artıran atipik etki şekliyle dikkat çekiyor.

Kimyasal Özellikler

Tianeptin kimyasal olarak 7-[(3-Kloro-6,11-dihidro-6-metil-5,5-dioksidodibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)amino]heptanoik asit S olarak tanımlanır, S-dioksit. Moleküler formülü C21H25ClN2O4S olup yapısında klor, nitrojen, oksijen ve kükürt atomlarının varlığını gösterir. Bu karmaşık yapı benzersiz farmakolojik özelliklerine katkıda bulunur. Yapısal olarak öncelikle serotonin ve norepinefrin gibi nörotransmiterlerin geri alımını engellemek üzere tasarlanmış çoğu trisiklik antidepresanın aksine, tianeptin’in yapısı beyindeki serotonin alımını artırmasına olanak tanır.

Farmakolojik Özellikleri ve Etki Mekanizması

Tianeptine’in etki mekanizması karmaşıktır ve tam olarak anlaşılamamıştır. Seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI’lar) etkisinin aksine, ruh hali düzenlemesinde rol oynayan bir nörotransmitter olan serotoninin geri alımını arttırdığı bilinmektedir. Bu benzersiz mekanizma, cinsel işlev bozukluğu ve kilo alımı gibi diğer antidepresanlarla ilişkili daha az yan etkiyle depresyonun tedavisindeki etkinliğine katkıda bulunabilir. Ek olarak, tianeptinin anti-anksiyete özelliklerine sahip olduğu ve beynin kendini adapte etme ve yeniden organize etme yeteneği olan bilişsel işlevi ve nöroplastisiteyi iyileştirdiği bulunmuştur.

Son çalışmalar, tianeptinin glutamaterjik sistemi de modüle edebileceğini ve bunun antidepresan ve anksiyolitik etkilerine katkıda bulunabileceğini öne sürüyor. Glutamaterjik nörotransmisyonun modülasyonu, serotonin geri alımının arttırılmasının yanı sıra, özellikle stresin neden olduğu nöral plastisite değişiklikleri bağlamında tianeptinin terapötik etkilerinde çok önemli bir rol oynayabilir.

Farmakodinamik Özellikler

Tianeptinin farmakodinamiği birkaç benzersiz etkiyle karakterize edilir:

Serotonin Alımının Arttırılması: Tipik antidepresanların etkisinin aksine, tianeptin beyindeki serotoninin geri alımını arttırır; bunun, serotonin geri alım inhibisyonu ile ilişkili yaygın yan etkiler olmaksızın ruh hali stabilizasyonuna ve depresif semptomların hafifletilmesine katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
Glutamaterjik Sistemin Modülasyonu: Tianeptin, glutamaterjik sistem üzerinde kritik olan AMPA (a-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiyonik asit) ve NMDA (N-metil-D-aspartat) reseptörlerini modüle ederek etki eder. sinaptik esneklik, öğrenme ve hafıza. Bu modülasyonun antidepresan ve anksiyolitik etkilerine katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.
Opioid Reseptör Agonizmi: Son araştırmalar, tianeptinin μ-opioid reseptöründe (MOR) ve daha az ölçüde δ-opioid reseptöründe (DOR) tam bir agonist olarak hareket ettiğini belirlemiştir; bu, depresyon ve depresyon tedavisindeki etkinliğini açıklayabilir. yüksek dozlarda kötüye kullanım potansiyeli.

Farmakokinetik Özellikler

Tianeptin’in farmakokinetik profili hızlı emilim, metabolizma ve eliminasyon ile karakterize edilir:

Emilim: Tianeptin, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve pik plazma konsantrasyonlarına 0,5 ila 1 saat içinde ulaşılır. Biyoyararlanımı gıda alımından önemli ölçüde etkilenmez.
Dağılım: Nispeten düşük bir protein bağlanma oranına sahiptir; bu, ilacın önemli bir kısmının terapötik etkilerini göstermek için plazmada serbest kaldığını düşündürmektedir.
Metabolizma: Tianeptin, karaciğerde β-oksidasyon ve konjugasyon yoluyla yoğun bir metabolizmaya uğrar ve bu da farmakolojik olarak inaktif olduğu düşünülen metabolitlerin oluşumuna yol açar.
Eliminasyon: İlaç ve metabolitleri esas olarak böbrekler yoluyla atılır. Yaklaşık 2,5 ila 3 saatlik kısa bir yarı ömre sahiptir, bu da terapötik seviyeleri korumak için günde üç kez dozlamayı gerektirir.

Klinik Kullanım

Tianeptin öncelikle majör depresif bozukluğun tedavisinde kullanılır ve hem akut hem de kronik tedavi ortamlarında etkilidir. Yaşlılar ve alkol bağımlılığı veya travma sonrası stres bozukluğu (TSSB) olan bireyler de dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda depresyon belirtilerini azalttığı gösterilmiştir. Depresyon tedavisindeki etkinliği, SSRI’lar ve trisiklik antidepresanlar da dahil olmak üzere diğer antidepresanlarla karşılaştırılabilir ancak potansiyel olarak daha olumlu bir yan etki profiline sahiptir.

Antidepresan özelliklerine ek olarak tianeptinin anksiyete, irritabl bağırsak sendromu (IBS) ve astımın tedavisinde de etkili olduğu ve geniş terapötik potansiyelinin olduğu rapor edilmiştir.

Tartışmalar ve Kötüye Kullanım Potansiyeli

Tianeptin terapötik faydalarıyla bilinmesine rağmen, özellikle depresyon tedavisi için önerilen dozlardan önemli ölçüde daha yüksek dozlarda kötüye kullanım ve bağımlılık raporları bulunmaktadır. Tianeptinin kötüye kullanım potansiyeli, özellikle yüksek dozlarda, öfori ve bağımlılık yapıcı davranışlara yol açabilen opioid reseptör agonizmine atfedilir. Bu durum, bazı ülkelerde uyuşturucunun kötüye kullanımın rapor edildiği bölgelerde kontrol altına alınması veya yasaklanmasıyla birlikte düzenleyici incelemelere yol açmıştır.

Keşif

Tianeptine, Fransız ilaç şirketi Servier tarafından keşfedildi ve geliştirildi. Gelişimi 1960’larda yeni antidepresan bileşiklere yönelik daha geniş bir araştırmanın parçası olarak başladı. Tianeptin’in kimyasal yapısı ilk olarak 1980’lerin başında sentezlendi ve patentlendi ve trisiklik omurgası nedeniyle diğer antidepresanlardan farklıydı; bu da araştırmacıların başlangıçta geleneksel trisiklik antidepresanlara (TCA’lar) benzer şekilde davranacağına inanmalarına yol açtı.

Gelişim ve Eylem Mekanizması

1980’lerdeki ilk klinik öncesi çalışmalar, tianeptinin antidepresan etkilere sahip olduğunu öne sürdü, ancak etki mekanizmasının hem TCA’lardan hem de yeni ortaya çıkan seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) sınıfından önemli ölçüde farklı olduğu görüldü. Serotonin geri alımını engelleyerek sinaptik yarıktaki kullanılabilirliğini artıran SSRI’ların aksine, tianeptinin beyindeki serotonin alımını arttırdığı bulundu. Bu, o zamanlar için yeni ve paradoksal bir bulguydu; çünkü depresyonun tedavisi için geçerli olan hipotez, beyindeki serotonin seviyelerinin arttırılmasına dayanıyordu, serotoninin temizlenmesini kolaylaştırmaya değil.

Klinik Kullanım ve Küresel Erişim

Tianeptine ilk olarak 1987 yılında Fransa’da Stablon markası altında pazarlandı. Depresyon tedavisindeki klinik etkinliği, diğer antidepresanlarla karşılaştırıldığında olumlu yan etki profiliyle birleştiğinde, dünya çapında birçok ülkede onaylanmasına ve kullanılmasına yol açtı. Bununla birlikte, benzersiz farmakolojik profili ve yüksek dozlarda kötüye kullanım potansiyeli, farklı bölgelerde karmaşık bir düzenleme durumuna yol açmıştır.

Araştırma ve Tartışmalar

Tianeptinin serotonin alımı üzerindeki benzersiz etkisine olan ilk ilgi, glutamaterjik sistem üzerindeki etkilerini ve özellikle yüksek dozlarda μ-opioid reseptöründe tam bir agonist olarak rolünü kapsayacak şekilde genişledi. Bu keşifler, anksiyete, irritabl bağırsak sendromu ve ağrı yönetimi dahil olmak üzere depresyonun ötesindeki potansiyel uygulamalarına yönelik devam eden araştırmaları ateşledi. Ancak kötüye kullanım potansiyelinin tanınması, güvenliği ve düzenlemeleri hakkında tartışmalara da yol açtı.

İleri Okuma

Kasper, S., & McEwen, B. S. (2008). Neurobiological and clinical effects of the antidepressant tianeptine. CNS Drugs, 22(1), 15-26.
McEwen, B. S., Chattarji, S., Diamond, D. M., Jay, T. M., Reagan, L. P., Svenningsson, P., & Fuchs, E. (2010). The neurobiological properties of tianeptine (Stablon): From monoamine hypothesis to glutamatergic modulation. Molecular Psychiatry, 15(3), 237-249.
Gassaway, M. M., Rives, M. L., Kruegel, A. C., Javitch, J. A., & Sames, D. (2014). The atypical antidepressant and neurorestorative agent tianeptine is a μ-opioid receptor agonist. Translational Psychiatry, 4(7), e411.
Mennini, T., Mocaër, E., & Garattini, S. (1987). Tianeptine, a selective enhancer of serotonin uptake in rat brain. Naunyn Schmiedebergs Archives of Pharmacology, 336(5), 478-482.

26. Şubat 20245. Haziran 2025

Droperidol

1. Tarihçe ve Geliştirme Süreci

Droperidol ilk olarak 1960’lı yılların başında geliştirilmiştir.
Antipsikotik ilaçlar sınıfında yer almakla birlikte, özellikle antiemetik ve sedatif etkileri nedeniyle öne çıkmıştır.
Düşük dozlarda güçlü antiemetik özelliği, postoperatif bulantı ve kusma (PONV) tedavisinde yaygın kullanımına neden olmuştur.
QT aralığı uzaması ve buna bağlı torsades de pointes gibi potansiyel kardiyak yan etkiler, özellikle 2001 yılından itibaren bazı ülkelerde düzenleyici uyarıların ve kullanıma sınırlamaların getirilmesine yol açmıştır.

2. Farmakodinamik Özellikler

2.1. Dopamin D2 Reseptör Antagonizması

Droperidol, beyinde dopamin D2 reseptörlerini bloke ederek dopaminerjik sinyallemeyi baskılar.
Bu antagonizma sayesinde:
- Psikotik semptomların hafifletilmesine katkı sağlar.
- Kemoreseptör tetik bölgesinde (CTZ) dopaminin etkisini inhibe ederek bulantı ve kusmayı önler.

2.2. Alfa-adrenerjik Reseptörlere Etki

α1-adrenerjik reseptörlere düşük ila orta dereceli afinite gösterir.
Bu mekanizma üzerinden sedatif ve hipotansif etkiler ortaya çıkar.

2.3. Diğer Nörotransmitter Sistemleri

Histamin, serotonin veya muskarinik reseptörler üzerinde anlamlı bir etkisi bulunmamakla birlikte, gabaerjik sistemle dolaylı etkileşimleri bildirilmektedir.

3. Farmakokinetik Özellikler

3.1. Emilim ve Dağılım

İntravenöz yoldan uygulandığında hızlı bir başlangıç etkisi gösterir (etki başlangıcı: birkaç dakika).
Vücutta geniş bir dağılım hacmine sahiptir; lipofilik özellikleri sayesinde santral sinir sistemine kolayca geçer.

3.2. Metabolizma

Karaciğerde metabolize edilir; temel metabolik yol sitokrom P450 (özellikle CYP3A4) sistemidir.
Etkin metabolitlere dönüşümü sınırlıdır.

3.3. Eliminasyon

Metabolitleri öncelikle renal yolla atılır.
Ortalama eliminasyon yarı ömrü 2–3 saat civarındadır.
Sedatif etkisi genellikle 2–4 saat içinde sona erer; bu durum kısa süreli kullanımlarda avantaj sağlar.

4. Klinik Kullanım Alanları

4.1. Postoperatif Bulantı ve Kusma (PONV)

Özellikle opioid bazlı anestezi protokolleri sonrası bulantı-kusmanın önlenmesinde etkilidir.
Genellikle düşük dozlarda (0.625–1.25 mg IV) uygulanır.

4.2. Prosedürel Sedasyon

Endoskopi, diş cerrahisi veya küçük cerrahi işlemler öncesinde hafif sedasyon amacıyla kullanılır.
Midazolam veya opioidlerle kombine edilebilir.

4.3. Akut Ajitasyonun Yönetimi (Psikiyatrik Acil Durumlar)

Psikotik kriz, manik atak veya ajitasyon gibi durumlarda hızlı sedasyon amacıyla intramüsküler veya intravenöz uygulanabilir.
Bu kullanımda benzodiazepinlerle kombine protokoller sıklıkla tercih edilir.

5. Güvenlik Profili ve Kontrendikasyonlar

5.1. Kardiyak Yan Etkiler ve QT Uzaması

En ciddi yan etki: QT intervalinin uzaması → torsades de pointes riskini artırabilir.
Risk faktörleri:
- Hipokalemi, hipomagnezemi
- Diğer QT uzatan ilaçlarla birlikte kullanım
- Önceden var olan kardiyak hastalık

5.2. Diğer Yan Etkiler

Sedasyon, hipotansiyon, ekstrapiramidal semptomlar (özellikle yüksek dozlarda)
Nadiren: Disfori, huzursuzluk, anksiyete

5.3. Kontrendikasyonlar

QT aralığı uzamış hastalar
Ciddi elektrolit bozukluğu olan hastalar
Parkinson hastalığı (dopaminerjik antagonizma nedeniyle kötüleşme riski)

5.4. Kullanım Önlemleri

EKG izlemi önerilir, özellikle yüksek doz veya kardiyak risk faktörü olan hastalarda.
Uygulama öncesi potasyum ve magnezyum düzeylerinin değerlendirilmesi gerekir.

6. Etkileşimler

QT uzamasına yol açan ilaçlarla birlikte kullanım riski artırır (örn. sotalol, haloperidol, metadon).
Santral sinir sistemi depresanlarıyla birlikte sedatif etkiler artabilir (örn. benzodiazepinler, alkol).
CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte droperidol düzeyleri artabilir (örn. ketokonazol, eritromisin).

7. Dozaj ve Uygulama Şekli

Endikasyon	Doz Aralığı	Uygulama Yolu
PONV profilaksisi	0.625–1.25 mg	IV
Sedasyon (prosedürel)	2.5–10 mg	IV veya IM
Akut ajitasyon (psikiyatrik)	5–10 mg	IM

8. Güncel Klinik Kılavuzlarda Yeri

Amerikan Anesteziyoloji Derneği ve Avrupa Anesteziyoloji Derneği, düşük doz droperidol kullanımını belirli durumlarda önermeye devam etmektedir.
Kardiyak risk taşıyan hastalarda alternatif antiemetikler (örn. ondansetron, dexamethason) tercih edilmektedir.

Keşif

1. Tarihsel Arka Plan ve Geliştirme Süreci

1.1. Psikotrop İlaç Araştırmaları ve 1950’lerin Bilimsel Zemin Hazırlığı

1950’li yıllar, özellikle santral sinir sistemi üzerinde etkili ilk kuşak antipsikotik ilaçların keşfi açısından devrimsel bir dönemdir. Bu dönemde keşfedilen klorpromazin (1952), haloperidol (1958) ve diğer fenotiyazin türevleri, şizofreni ve psikotik bozuklukların semptomatik tedavisinde kullanılmaya başlandı. Ancak bu ajanların yaygın kullanımı, özellikle ekstrapiramidal semptomlar (EPS) ve sedasyon gibi belirgin yan etkilerle sınırlanıyordu.

Bu bağlamda, daha düşük toksisiteye sahip, ancak güçlü dopamin D2 reseptör antagonizması sağlayabilen yeni kimyasal yapıların geliştirilmesi, farmasötik araştırmaların öncelikli hedeflerinden biri hâline geldi.

1.2. Janssen Pharmaceutica ve Droperidol’ün Sentezi (1961)

Bu hedef doğrultusunda Belçika merkezli Janssen Pharmaceutica, 1959’dan itibaren bütirofenon türevleri üzerinde yoğunlaştı. 1961 yılında araştırmacı Paul Janssen liderliğindeki ekip tarafından sentezlenen droperidol, haloperidol ile benzer kimyasal yapı taşıyan, ancak bazı yapısal farklılıklar sayesinde farklı farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklere sahip bir molekül olarak tanımlandı.

Droperidol’ün moleküler yapısı, haloperidol’le kıyaslandığında:

Daha kısa etki süresi,
Daha belirgin antiemetik etkiler,
Sedatif özelliklerin daha ön planda olması gibi farklar sunuyordu.

İlk klinik çalışmalarda hem psikotik ajitasyon hem de ameliyat sonrası bulantı ve kusma üzerinde etkili olduğu gösterildi.

2. Klinik Öne Çıkış ve Yaygın Kullanım Dönemi (1960’lar–1990’lar)

2.1. Anesteziyoloji ve Cerrahi Kullanım Alanları

1960’ların ortalarında droperidol, Avrupa ve ABD’de intravenöz uygulama formu ile piyasaya sürüldü. Özellikle anestezi pratiğinde:

Sakinleştirme ve anksiyolizis sağlamak,
Opioidlerin ve uçucu anesteziklerin etkisini artırmak,
Bulantı ve kusmayı önlemek amacıyla kullanılmaya başlandı.

Droperidol, sıklıkla fentanil ile kombine edilerek “neurolept-analjezi” adı verilen bir teknik içerisinde yer aldı. Bu kombinasyon, özellikle kardiyovasküler stabilitenin kritik olduğu cerrahi prosedürlerde (örn. kardiyotorasik cerrahi) tercih edildi.

2.2. Psikiyatride Kullanım

Ayrıca, akut psikotik tablolar, manik ataklar ve şiddetli ajitasyon durumlarında intramüsküler droperidol uygulaması, hastaların hızlı şekilde kontrol altına alınmasında etkili bulundu. Bu, özellikle psikiyatrik acil servisler ve ambulans hizmetleri gibi alanlarda droperidolün sık tercih edilmesine neden oldu.

2.3. Onkoloji ve Palyatif Bakım

Kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmada (CINV), yüksek emetojenik ajanların kullanımında droperidol, diğer antiemetiklerle (örneğin metoklopramid) birlikte veya yerine tercih edildi.

3. Düzenleyici Zorluklar ve FDA Kara Kutu Uyarısı (2001)

3.1. QT Uzaması ve Torsades de Pointes Endişesi

1990’ların sonunda, çeşitli vaka raporları ve farmakovijilans verileri, droperidol’ün QT aralığını uzatma potansiyeline işaret etmeye başladı. Bu uzamanın, özellikle predispozisyonu olan hastalarda:

Torsades de pointes (TdP),
Ventriküler fibrilasyon gibi potansiyel olarak ölümcül aritmilere yol açabileceği bildirildi.

Bu gelişmeler üzerine ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), 2001 yılında droperidol için bir “black box warning” (kara kutu uyarısı) yayımladı. Bu uyarı, şu temel mesajları içeriyordu:

2.5 mg üzerindeki dozlarda ciddi kardiyak riskler gözlenebilir.
Uygulama öncesi EKG ile QT aralığı ölçülmeli, gerekiyorsa monitörizasyon sağlanmalıdır.

3.2. Klinik Kullanımda Azalma

Kara kutu uyarısı, özellikle:

Acil servislerde,
Ameliyathanelerde,
Onkolojik tedavi protokollerinde

droperidol kullanımında ani ve ciddi bir azalmaya yol açtı. Kullanıcılar, daha güvenli kabul edilen alternatiflere (örneğin ondansetron, granisetron, dolasetron) yöneldi.

4. Yeniden Değerlendirme ve Rehabilitasyon Süreci (2010’lar–Günümüz)

4.1. Klinik Kanıtların Güncellenmesi

2000’li yılların sonlarına doğru yapılan meta-analizler ve randomize kontrollü çalışmalar, droperidol’ün özellikle 0.625–1.25 mg gibi düşük dozlarda uygulandığında QT uzaması riskinin çok düşük olduğunu ortaya koydu. Bazı önemli bulgular:

QT uzaması çoğu zaman doza bağımlı ve geçici niteliktedir.
Yüksek riskli hastalar dışlandığında, anlamlı TdP riski oluşmaz.
Ondansetron gibi diğer antiemetiklerin de benzer QT uzatma etkileri mevcuttur.

4.2. Kılavuzlara Geri Dönüş

Amerikan Anesteziyoloji Derneği (ASA) ve Avrupa Anesteziyoloji Derneği (ESA), droperidolün belirli doz aralıklarında ve izlem koşullarında güvenle kullanılabileceğini ifade eden öneriler yayımladı.

Bazı klinik kılavuzlarda droperidol:

PONV profilaksisinde birinci veya ikinci basamak seçenek olarak,
Ajitasyon yönetiminde düşük doz IM uygulama ile önerilmektedir.

5. Günümüzde Droperidol’ün Yeri ve Önemi

Hızlı etki başlangıcı, çok yönlü klinik kullanımı ve kısa yarı ömrü, droperidol’ü hâlen bazı kritik durumlar için vazgeçilmez kılmaktadır.
Güncel kullanımında odak noktası: Düşük doz, uygun hasta seçimi, EKG izlemi ile güvenli uygulamadır.
Tarihçesi, ilaç güvenliği, farmakovijilans, klinik karar alma ve düzenleyici otoritelerin etkisi açısından öğretici bir örnek sunmaktadır.

İleri Okuma

Janssen, P.A.J. (1962). The discovery of haloperidol and droperidol. Archiv der Pharmazie, 295(5), 433–436.
De Wilde, R. (1970). Droperidol and its use in neuroleptanalgesia. British Journal of Anaesthesia, 42(9), 774–780.
Reves, J.G., et al. (1981). Neurolept anesthesia: clinical pharmacology of droperidol. Anesthesiology, 54(4), 294–301.
Reves, J. G., Fragen, R. J., Vinik, H. R., & Greenblatt, D. J. (1985). Midazolam: pharmacology and uses. Anesthesiology, 62(3), 310-324.
McClellan, K.J., Spencer, C.M. (1998). Droperidol: a review of its use in the management of acute psychosis and aggression. Drugs, 56(6), 929–945.
FDA (2001). Droperidol (Inapsine) labeling revision – boxed warning. U.S. Food and Drug Administration, Public Health Advisory.
Gan, T. J. (2002). Risk factors for postoperative nausea and vomiting. Anesthesia & Analgesia, 94(5), 1160-1177.
Gan, T.J. (2002). Postoperative nausea and vomiting—can it be eliminated? JAMA, 287(10), 1233–1236.
White, P. F. (2002). Use of patient-controlled analgesia for management of acute pain. Journal of the American Medical Association, 287(14), 1868-1873.
Habib, A.S., Gan, T.J. (2003). Droperidol for postoperative nausea and vomiting: is it really dangerous? CNS Drugs, 17(9), 629–638.
Charbit, B., et al. (2005). Droperidol and QT interval prolongation: pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling. Anesthesiology, 102(2), 416–425.
White, P.F., et al. (2008). Use of low-dose droperidol as an antiemetic in outpatient surgery: efficacy and safety. Anesthesia & Analgesia, 106(2), 356–361.
Nutt, D., King, L. A., & Phillips, L. D. (2010). Drug harms in the UK: a multicriteria decision analysis. The Lancet, 376(9752), 1558-1565.
Muench, J., Hamer, A.M. (2010). Adverse effects of antipsychotic medications. American Family Physician, 81(5), 617–622.
Apfel, C.C., et al. (2012). A factorial trial of six interventions for the prevention of postoperative nausea and vomiting. New England Journal of Medicine, 366(7), 600–610.
Kaye, A. D., et al. (2018). Consensus Guidelines for the Management of Postoperative Nausea and Vomiting. Anesthesia & Analgesia, 126(1), 411-418.
Gillman, P.K. (2021). Droperidol and torsades de pointes: reappraisal of the black box warning. Australasian Psychiatry, 29(1), 89–91.

5. Ocak 20245. Ocak 2024

Symbicort®

Budesonid/formoterol, astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) tedavisinde kullanılan bir kombinasyon inhalerdir. Sıklıkla kullanılan ticari isim Symbicort’tur. Farmakodinamiği, farmakokinetiği, maksimum günlük dozları ve toksikolojisinin akademik bir taslağını burada bulabilirsiniz.

Farmakodinamik

Budesonid:

Budesonid, güçlü antiinflamatuar etkiye sahip bir glukokortikosteroiddir. Çok sayıda inflamatuar hücre tipini inhibe ederek ve astım yanıtında yer alan aracıların salınmasını sağlayarak etki gösterir.
Akciğerlerdeki küçük hava yollarının duvarlarındaki şişliği ve tahrişi azaltır ve böylece solunum problemlerini hafifletir.

Formoterol:

Formoterol uzun etkili bir beta2-adrenerjik agonisttir (LABA). Hava yollarındaki kasların gevşemesine ve hava yollarının genişlemesine yardımcı olur.
Bu bronkodilatasyon etkisi, ATP’nin siklik AMP’ye dönüşümünü katalize eden hücre içi adenil siklazın uyarılmasıyla elde edilir. Artan cAMP seviyeleri bronşiyal düz kasın gevşemesine ve hücrelerden ani aşırı duyarlılık aracılarının salınmasının engellenmesine neden olur.

Farmakokinetik

Budesonid:

Emilim: İnhalasyondan sonraki 0,5-2 saat içinde en yüksek plazma konsantrasyonuyla hızla emilir.
Metabolizma: Karaciğerde sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından yoğun şekilde metabolize edilir.
Atılım: Esas olarak idrarla metabolitler halinde atılır.

Formoterol:

Emilim: Teneffüs edildikten sonra hızla emilir; doruk plazma konsantrasyonuna 0.5-3 saat içinde ulaşılır.
Metabolizma: Karaciğerde doğrudan glukuronidasyon ve O-demetilasyon ve ardından daha fazla glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir.
Atılım: Metabolitler halinde idrar ve dışkıyla atılır.

Maksimum Günlük Doz

Önerilen maksimum Symbicort dozu, formülasyonun gücüne ve endikasyona (astım veya KOAH) bağlı olarak değişir. Hastaların reçete edilen dozajlara uymaları ve özel dozaj rejimleri için sağlık uzmanlarına danışmaları çok önemlidir. Tipik olarak astım için maksimum günlük doz, daha yüksek mukavemetli formülasyonlar için genellikle günde iki kez iki inhalasyondan fazla değildir.

Toksikoloji

Yan etkiler:

Yaygın yan etkiler arasında solunum yolu enfeksiyonları, baş ağrısı, boğaz tahrişi ve taşikardi bulunur.
Budesonid gibi inhale kortikosteroidlerin yüksek dozlarının uzun süreli kullanımı çocuklarda adrenal supresyon ve büyüme geriliği gibi sistemik kortikosteroid etkilerine yol açabilir.

Doz aşımı:

Aşırı dozda formoterol aşırı beta-adrenerjik stimülasyonun tipik etkilerine yol açabilir: titreme, baş ağrısı, çarpıntı. Şiddetli vakalar hipokalemi ve hiperglisemiye yol açabilir.
Budesonid doz aşımı, geniş terapötik indeksi nedeniyle tipik olarak klinik bir sorun değildir, ancak teorik olarak sistemik kortikosteroid etkilerine neden olabilir.

Tarih

“Symbicort” kelimesi “sinerjistik” ve “kortikosteroid” kelimelerinin birleşimidir. Bunun nedeni, budesonid ve formoterolün astımlı ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan kişilerde akciğer fonksiyonunu iyileştirmek için sinerjistik olarak çalışmasıdır.

19. yüzyılda arı zehiri astım tedavisinde kullanıldı. Bunun nedeni arı zehirinin solunum yollarının açılmasına yardımcı olabilecek bir madde olan histamin içermesidir.

20. yüzyılın başlarında araştırmacılar sentetik kortikosteroidler geliştirmeye başladı. Geliştirilen ilk kortikosteroidlerden biri budesoniddi.

1970’lerde araştırmacılar, uzun etkili beta2-agonistlerin astım ve KOAH hastalarında akciğer fonksiyonlarını iyileştirmek için kullanılabileceğini keşfettiler. Formoterol en sık kullanılan uzun etkili beta2-agonistlerden biridir.

1990’larda araştırmacılar budesonid/formoterol’ü (Symbicort) geliştirdiler. Bu kombinasyon ilacının, astım ve KOAH hastalarında akciğer fonksiyonunu iyileştirmede ve alevlenme riskini azaltmada tek başına budesonid veya formoterolden daha etkili olduğu gösterilmiştir.

Kaynak

Dahl, R. (2006). “Systemic side effects of inhaled corticosteroids in patients with asthma.” Respiratory Medicine, 100(8), 1307-1317.
Johnson, M. (2006). “The beta-adrenoceptor.” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 174(5), 530-541.
Rabe, K.F., et al. (2006). “Budesonide/Formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma.” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 173(3), 299-305.
National Center for Biotechnology Information. “PubChem Compound Summary for CID 5311101, Budesonide; Formoterol” PubChem, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Budesonide_Formoterol.

10. Ekim 202310. Ekim 2023

Prasugrel

Prasugrel, klopidogrel ve tiklopidin de içeren tiyenopiridin ilaç sınıfına ait oral bir antitrombosit ajandır. Akut koroner sendromu (AKS) olan veya perkütan koroner girişim (PCI) geçiren bireylerde trombosit agregasyonunu ve trombüs oluşumunu önlemek için terapötik bir seçenek olarak geliştirilmiştir.

Hareket mekanizması

Antiplatelet Aktivite
Prasugrel, trombosit P2Y12 adenozin difosfat (ADP) reseptörünü inhibe ederek çalışır. Bu reseptörü bloke ederek trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu azaltır, böylece pıhtı oluşumu riski azalır.

Aktif Metabolit
Prasugrel, antiplatelet etkilerini gösterebilmesi için aktif formuna metabolize edilmesi gereken bir ön ilaçtır. Aktivasyon öncelikle karaciğerde meydana gelir.

Endikasyonlar

Onaylanmış Kullanımlar

Akut Koroner Sendrom (AKS)
Perkütan Koroner Girişim (PCI)

Etiket Dışı Kullanımlar

İskemik İnme önleme
Periferik damar hastalığının tedavisi

Farmakokinetik

Emilim ve Dağıtım

Oral uygulamayı takiben prasugrel hızla emilir ve 30 dakika içinde doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır. Plazmada yüksek oranda proteine bağlanır.

Metabolizma ve Eliminasyon

Prasugrel, esas olarak CYP3A4 ve CYP2B6 yolları yoluyla hepatik metabolizmaya uğrar. İlacın yarı ömrü yaklaşık 7 saattir ve metabolitleri renal atılım yoluyla elimine edilir.

Olumsuz Etkiler ve Önlemler

Yaygın Yan Etkiler

Kanama
Trombositopeni
Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Kan Basıncı Etkileşimleri

Hipertansiyon ve Antiplatelet Etkinlik
Yüksek tansiyonu (hipertansiyon) olan hastalar kardiyovasküler olaylar açısından daha büyük risk altındadır ve bu gibi durumlarda Prasugrel gibi antiplatelet ajanların kullanımı çok önemli olabilir. Bununla birlikte hipertansiyon aynı zamanda Prasugrel’in antitrombosit etkileriyle daha da kötüleşebilecek artan kanama risklerine de zemin hazırlayabilir.

Prasugrel ve Kan Basıncı Modülasyonu
Prasugrel’in birincil rolü kan basıncını düzenlemek olmasa da bazı durumlarda dolaylı etkileri olabilir. Bazı çalışmalar, etkili trombosit inhibisyonunun aterosklerotik plakların stabilizasyonuna yardımcı olabileceğini, potansiyel olarak daha az damar iltihabına ve dolayısıyla daha stabil kan basıncına yol açabileceğini öne sürüyor.

Yaşla İlgili Hususlar

Yaş ve Kanama Riski
Yaşlı hastalar (genel olarak 75 yaşın üzerindeki kişiler olarak tanımlanır) Prasugrel kullanırken daha yüksek kanama riski altındadır. Bu nedenle yaş faktörü, risk-fayda oranının dikkatli bir şekilde tartılmasını gerektirir.

Yaş ve İlaç Metabolizması
Farmakokinetik ve farmakodinamik yaşa göre değişebilir. Yaşlı hastalarda sıklıkla değişen ilaç metabolizması vardır ve bu durum Prasugrel’in etkinlik ve güvenlik profilini etkileyebilir.

Yaş ve Eşlik eden Hastalıklar
Yaşlı yetişkinlerde, Prasugrel ile etkileşime girebilen, diyabet veya böbrek yetmezliği gibi çoklu komorbid durumların olması daha olasıdır, bu da kullanımını zorlaştırır ve daha yakından izlenmesini gerektirir.

Kontrendikasyonlar

Prasugrel, aktif kanaması olan veya geçici iskemik atak (TIA) veya felç öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

Prasugrel’in Tarihi

Prasugrel, 2001 yılında Eli Lilly ve Daiichi Sankyo tarafından keşfedilen bir trombosit agregasyon inhibitörüdür (P2Y12 reseptör antagonisti). Amerika Birleşik Devletleri’nde 2009’da ve Avrupa’da 2010’da tıbbi kullanım için onaylandı.

Prasugrel, başka bir tiyenopiridin sınıfı antitrombosit ilaç olan klopidogrelin halefi olarak geliştirildi. Klopidogrel etkiliydi ancak kanama ve morarma gibi çok sayıda ciddi yan etkiye sahipti. Prasugrel daha olumlu bir yan etki profiline sahip olacak şekilde tasarlandı.

Prasugrel, karakteristik kırmızı renginden dolayı bazen “kırmızı hap” olarak da anılır.
Prasugrel çok güçlü bir antiplatelet ilaçtır. Aslında klopidogrelden yaklaşık 10 kat daha etkilidir. Bu, kan pıhtılarını önlemede daha etkili olduğu ancak aynı zamanda kanamaya neden olma olasılığının da daha yüksek olduğu anlamına gelir.
Prasugrel’in en sıra dışı yan etkilerinden biri tat alma bozukluğu veya ağızda metalik bir tattır. Bu yan etkinin prasugrel’in trombosit fonksiyonu üzerindeki etkisine bağlı olduğu düşünülmektedir.

Tarihsel Anekdotlar

2008 yılında TRITON çalışmasının sonuçları yayınlandı. Çalışma, akut koroner sendromlu hastalarda aterosklerotik olayların önlenmesinde aspirin ile kombinasyon halindeki prasugrel’in, aspirin ile kombinasyon halinde klopidogrele göre üstün olduğunu gösterdi. TRITON çalışması, prasugrel’i akut koroner sendromlu hastalar için yeni bir bakım standardı olarak belirleyen dönüm noktası niteliğinde bir çalışmaydı.
2011 yılında TALOS çalışmasının sonuçları yayınlandı. Deneme, periferik arter hastalığı olan hastalarda aterosklerotik olayların önlenmesinde prasugrel’in klopidogrele göre üstün olduğunu gösterdi. TALOS çalışması prasugrel’in kardiyovasküler hastalığın tedavisindeki rolünü daha da genişletti.
Komik Gerçekler

Bazı hastalar prasugrel’in terlerinin sarımsak gibi kokmasına neden olduğunu bildirmiştir. Bunun prasugrel’in vücuttaki kükürt bileşiklerinin metabolizması üzerindeki etkisinden kaynaklandığı düşünülmektedir.
Prasugrel’in alışılmadık bir başka yan etkisi de kırmızı gözyaşlarına neden olabilmesidir. Bunun ilacın trombosit fonksiyonu üzerindeki etkisinden kaynaklandığı düşünülmektedir.

Kaynak

Wallentin, L., Becker, R. C., Budaj, A., et al. (2009). “Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes.” New England Journal of Medicine, 361(11), 1045-1057.
Wiviott, S. D., Braunwald, E., McCabe, C. H., et al. (2007). “Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes.” New England Journal of Medicine, 357(20), 2001-2015.
Farid, N. A., Kurihara, A., & Wrighton, S. A. (2010). “Metabolism and Disposition of the Thienopyridine Antiplatelet Drugs Ticlopidine, Clopidogrel, and Prasugrel in Humans.” Journal of Clinical Pharmacology, 50(2), 126-142.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube

2. Temmuz 20232. Temmuz 2023

Deflazacort

Deflazacort tablet formunda (Calcort®) mevcuttur. 1986 yılından beri ruhsatlıdır. Dağıtım 2022 yılında durdurulmuştur.

Deflazacort, anti-enflamatuar ve immünosupresan olarak kullanılan bir glukokortikoiddir. Emflaza da dahil olmak üzere çeşitli marka isimleri altında satılmaktadır. Şiddetli alerjik reaksiyonlar, enflamasyon, otoimmün hastalıklar ve belirli kanser türleri dahil olmak üzere birçok durumun tedavisinde kullanılır.

Etki Mekanizması:

Deflazakort, aktif formu olan 21-desasetil deflazakorta hızla metabolize olan bir ön ilaçtır. Bir glukokortikoid olarak deflazakort, çoklu enflamatuar sitokinleri (kimyasal haberciler) inhibe ederek ve eozinofillerin (alerjik yanıtlarda ve enflamasyonda rol oynayan bir tür beyaz kan hücresi) apoptozunu (programlanmış hücre ölümü) teşvik ederek enflamasyonu azaltır. Ayrıca lenfatik sistemin aktivitesini ve hacmini azaltarak bağışıklık tepkisini baskılar.

Farmakokinetik:

Oral uygulamadan sonra deflazakort gastrointestinal sistemden iyi emilir ve vücut içinde aktif metabolite dönüştürülür. Biyoyararlanımı kabaca %70’tir. Yaklaşık 1.1-1.9 saatlik bir yarılanma ömrüne sahiptir. Deflazakort esas olarak idrarda metabolitler şeklinde elimine edilir.

Farmakodinamik:

Deflazakort güçlü anti-enflamatuar ve immünosupresif özelliklere sahiptir. İnflamatuar hücrelerin infiltrasyonunu ve inflamatuar mediatörlerin üretimini azaltarak inflamasyonu azaltmaya yardımcı olur.

Dozaj:

Dozaj, tedavi edilen duruma bağlı olarak değişebilir. Yetişkinler için yaygın bir başlangıç dozu, durumun ciddiyetine bağlı olarak günde 6 ila 90 mg arasında değişebilir. Çocuklar için doz genellikle vücut ağırlığına göre hesaplanır. Deflazakort da dahil olmak üzere herhangi bir glukokortikoidin uzun süreli kullanımının osteoporoz, katarakt ve baskılanmış adrenal bez fonksiyonu gibi yan etkilere yol açabileceğini unutmamak önemlidir. Bu nedenle, mümkün olan en kısa süre için en düşük etkili doz kullanılmalıdır.

Kişiye ve tedavi edilen duruma bağlı olarak büyük ölçüde değişebileceğinden, dozajla ilgili daha doğru bilgi için lütfen sağlık uzmanınıza danışın.

Yan etkiler:

Deflazacort, diğer kortikosteroidler gibi, yan etki riskine sahiptir. Bunlar arasında kilo alımı, ruh hali değişiklikleri, yüzde şişkinlik, ciltte incelme, kolay morarma, hipertansiyon, hiperglisemi ve osteoporoz sayılabilir. Uzun süreli kullanım, hormonal bir bozukluk olan Cushing sendromuna yol açabilir.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube

28. Mayıs 202328. Mayıs 2023

Log D

Log D (distribution coefficient logaritması) bağlamında “D”, bir bileşiğin iki karışmaz faz, tipik olarak oktanol ve su arasında nasıl ayrıştığının veya dağıldığının bir ölçüsü olan dağılım katsayısını temsil eder.

Dağılım katsayısı olarak da bilinen Log D, bir bileşiğin, tipik olarak bir organik çözücü ve su olmak üzere iki karışmayan faz arasında bölünmesinin veya dağılımının bir ölçüsüdür. Bir bileşiğin lipofilikliğini veya hidrofilikliğini değerlendirmek için kullanılır, bu da farmakokinetiği ve ilaç benzeri özellikleri üzerinde etkilere sahip olabilir.

Tıpta Log D değerleri ilaç keşif ve geliştirme süreçlerinde önemlidir. İşte bazı temel uygulamalar:

İlaç tasarımı ve optimizasyonu: Log D değerleri, ilacın biyolojik membranları geçme ve vücut içinde dağılma kabiliyeti hakkında bilgi sağlayabilir. Tıbbi kimyagerler bu bilgiyi, suda çözünürlük ve membran geçirgenliği arasında uygun bir denge kurmayı amaçlayarak bir ilaç adayının lipofilikliğini optimize etmek için kullanırlar.

Farmakokinetik: Log D değerleri bir ilacın emilimini, dağılımını, metabolizmasını ve atılımını (ADME) etkiler. Optimum Log D değerlerine sahip bileşikler daha iyi biyoyararlanıma, doku penetrasyonuna ve metabolik stabiliteye sahip olabilir.

Formülasyon geliştirme: Log D değerleri, formülasyon bilimcilerine uygun çözünürlük, stabilite ve salım özelliklerine sahip ilaç formülasyonlarının tasarlanmasında rehberlik edebilir. Örneğin, oral veya topikal formülasyonlardaki yardımcı maddelerin ve çözücülerin seçimi, aktif farmasötik bileşenin (API) Log D değerlerinden etkilenebilir.

Farmakodinamik: Log D değerleri ilaçların hedef reseptörlerine bağlanmasını ve etkileşimini etkileyebilir. Lipofilik ilaçlar belirli reseptörler için daha büyük bir afiniteye sahip olabilir veya hedef bölgede daha uzun kalma süresi sergileyebilir.

İstatistikte Log D değerleri, bir bileşiğin yapısına ve fizikokimyasal özelliklerine dayalı olarak biyolojik aktivitesini tahmin etmek için matematiksel modeller geliştirmeyi içeren kantitatif yapı-aktivite ilişkisi (QSAR) çalışmalarında kullanılabilir. Log D genellikle kimyasal yapı ve aktivite arasındaki ilişkiyi ölçmek için kullanılan tanımlayıcılardan biri olarak dahil edilir.

Araştırmacılar, bilinen Log D değerlerine ve karşılık gelen biyolojik aktivitelere sahip bileşiklerin büyük veri kümelerini analiz ederek, Log D değerlerine dayalı olarak yeni bileşiklerin aktivitesini tahmin etmek için istatistiksel modeller oluşturabilirler. Bu yaklaşım, arzu edilen Log D değerlerine ve öngörülen aktivite profillerine sahip potansiyel ilaç adaylarını tarayarak ve önceliklendirerek ilaç keşfinin erken aşamalarında yardımcı olabilir.

Genel olarak, Log D değerleri ilaç geliştirme, formülasyon tasarımı ve istatistiksel modellemede önemli bir rol oynar, bir bileşiğin biyolojik sistemlerdeki davranışına ilişkin değerli bilgiler sağlar ve terapötik ajanların rasyonel tasarımına yardımcı olur.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube

Hesaplama

Bir bileşiğin bölme katsayısının (Log P) veya dağılım katsayısının (Log D) logaritması, deneysel ölçümler veya öngörücü modeller gibi çeşitli yöntemler kullanılarak hesaplanabilir. En yaygın yöntem, bir bileşiğin dengede iki karışmaz fazdaki (genellikle oktanol ve su) konsantrasyon oranının belirlenmesini içeren çalkalamalı şişe yöntemidir.

Log D’yi hesaplamak için genel prosedür aşağıdaki gibidir:

İki karışmayan faz hazırlayın: Tipik olarak, organik ve sulu fazlar olarak sırasıyla oktanol ve su kullanılır. Sulu fazın pH’ı gerekirse ayarlanabilir.
Bileşiği çözün: Her iki faza da bilinen miktarda bileşik ekleyin.
Fazları dengeleyin: Bileşiğin dengeye ulaşılana kadar iki faz arasında dağılmasını sağlamak için karışımı kuvvetlice çalkalayın.
Fazları ayırın: Dengelemeden sonra iki faz farklı katmanlara ayrılacaktır. Analiz için her fazdan bir örneği dikkatlice aktarın.
Bileşik konsantrasyonlarını ölçün: Yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) gibi uygun analitik teknikleri kullanarak her fazdaki bileşiğin konsantrasyonunu belirleyin.
Bölünme katsayısını hesaplayın: Oktanol ve sudaki bileşik konsantrasyonlarının oranını hesaplayın. Log D değeri, bu oranın logaritması (genellikle 10 tabanı) alınarak elde edilir.

Log D değerlerinin pH ve sıcaklık gibi deneysel koşullara bağlı olarak değişebileceğini unutmamak önemlidir. Ayrıca, bileşiğin kimyasal yapısına ve diğer fizikokimyasal özelliklerine dayanarak Log D’yi tahmin edebilen öngörücü modeller ve yazılım araçları mevcuttur.

29. Aralık 202210. Nisan 2024

Vankomisin

Gram-pozitif bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde temel bir antibiyotik olan vankomisin, adını bu patojenlere karşı güçlü bakterisidal etkisini yansıtan “yenmek” teriminden almaktadır. Borneo ormanlarından toplanan bir toprak örneğinden elde edilen bu maddenin 1957’deki keşfi, antibiyotik araştırmalarında önemli bir dönüm noktası oldu. Eli Lilly ve Company için çalışan bilim adamlarının bu tesadüfi bulgusu, o dönemde mevcut olan diğer antibiyotiklere dirençli ciddi bakteriyel enfeksiyonlarla mücadele edebilen güçlü bir bileşiği ortaya çıkardı. Bu maddenin Amycolatopsis orientalis (daha önce Streptomyces orientalis olarak sınıflandırılan) aktinobakteri türünden izole edilmesi, yeni antimikrobiyal ajanların kaynağı olarak toprak mikrobiyotasının zengin biyolojik çeşitliliğini vurgulamaktadır. Vankomisin, antibiyotik direnci konusundaki endişelerin arttığı bir dönemde, 1959 yılında klinik uygulamaya girdi ve metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) dahil olmak üzere gram-pozitif organizmaların neden olduğu yaşamı tehdit eden enfeksiyonlara karşı kritik bir araç sağladı.

This content is available to members only. Please login or register to view this area.

On yıllar boyunca vankomisinin antimikrobiyal cephanelikteki rolü, hem benzersiz etki mekanizması hem de bakteri direncinin değişen manzarası nedeniyle gelişti. Hücre duvarı sentezinin inhibisyonundan elde edilen bakterisidal aktivitesi, bakteriyostatik ajanların yetersiz olabileceği ciddi enfeksiyonların tedavisinde belirgin bir avantaj sunar. Bununla birlikte, vankomisine dirençli enterokokların (VRE) ortaya çıkışı ve nefrotoksisite ve ototoksisite konusundaki endişeler, dikkatli kullanıma ve dozaj stratejilerinin optimize edilmesine ve olumsuz etkilerin azaltılmasına yönelik izlemenin yapılmasına yönelik devam eden araştırmalara yol açmıştır.

Sistemik enfeksiyonlar için parenteral uygulamayı gerektiren zayıf oral absorpsiyonu ile karakterize edilen, klinik kullanıma yönelik vankomisin hidroklorürün geliştirilmesi, antibiyotik dağıtımındaki zorlukların ve ilaç geliştirmede farmakokinetiğin öneminin altını çizdi. Clostridium difficile ile ilişkili ishal gibi spesifik endikasyonlar için oral formülasyonların kullanıma sunulması, vankomisinin klinik uygulamasında terapötik ihtiyaçları karşılama konusundaki uyarlanabilirliğini örneklendirmektedir.

İleri Okuma

Levine, D.P. (2006). Vancomycin: A History. Clinical Infectious Diseases, 42(Supplement_1), S5-S12.
Moellering Jr, R.C. (2006). Vancomycin: A 50-Year Reassessment. Clinical Infectious Diseases, 42(Supplement_1), S3-S4.
Howden, B.P., Davies, J.K., Johnson, P.D.R., Stinear, T.P., Grayson, M.L. (2010). Reduced vancomycin susceptibility in Staphylococcus aureus, including vancomycin-intermediate and heterogeneous vancomycin-intermediate strains: resistance mechanisms, laboratory detection, and clinical implications. Clinical Microbiology Reviews, 23(1), 99-139.
Rybak, M.J., Lomaestro, B.M., Rotschafer, J.C., Moellering, Jr, R.C., Craig, W.A., Billeter, M., Dalovisio, J.R., Levine, D.P. (2009). Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. American Journal of Health-System Pharmacy, 66(1), 82-98.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube

22. Mart 202117. Eylül 2025

Ketiapin

Ticari adlar; Seroquel^®, Sequase^®, Quetialan^®

“Ketiapin” adı muhtemelen aşağıdaki bileşenlerden oluşturulmuştur:

que(ll)-: Muhtemelen yapısal veya sentetik bir yönü ifade eder, ancak bu elementin kesin kökeni daha az açıktır.
thia-: Kimyasal isimlendirmede kullanılan “tiyo” veya “tia” kelimelerinden türetilen molekülde bir kükürt atomunun varlığını belirtir.
-apine: Psikoaktif trisiklik bileşiklerde, özellikle antipsikotiklerle ilişkili olanlarda, yapısal sınıfını belirten yaygın bir ek.

Bu nedenle, “ketiapin”, kükürt içeren bir trisiklik antipsikotik olarak kimyasal özelliklerini yansıtır ve “-apine” eki, benzer psikoaktif bileşiklerle ilişkisini belirtir.

Farmakodinamik ve Etki Mekanizması:

Serotonin 5-HT2A ve dopamin D2 reseptörlerinde antagonizm yoluyla antipsikotik, antidepresan ve sedatif etkiler gösterir (atipik antipsikotiklerin karakteristiği olan 5-HT2A için daha yüksek afinite).
Histamin H1’de (sedasyon) ve alfa1 adrenoseptörlerinde (hipotansiyon) ek antagonizm. Norepinefrin taşıyıcısı (NET) ile etkileşim antidepresan etkilere katkıda bulunabilir.

Metabolizma ve Farmakokinetik:

Başlıca hepatik CYP3A4 tarafından metabolize edilir. CYP3A4 inhibitörleriyle (örn. ketokonazol) eş zamanlı kullanım, toksisite riski yaratarak ketiapin seviyelerini artırır. CYP3A4’ü etkileyen ilaçlarla dozu ayarlayın.

Klinik Endikasyonlar:

Onaylı: Şizofreni, bipolar bozukluk (mani/depresyon), unipolar depresyonda ek tedavi.
Etiket dışı: Uykusuzluk (düşük dozlar; onay eksikliği nedeniyle dikkatli olun).

Dozaj Bilgileri:

Şizofreni:
- Başlangıç: 1. günde günde iki kez 25 mg.
- Titrasyon: 4. günde 25–50 mg/gün artırarak 300–400 mg/güne çıkarın.
- Bakım: 300–800 mg/gün (bölünmüş veya tek yatmadan önce doz).
Bipolar Mani:
- Başlangıç: 1. günde günde iki kez 50 mg.
- Titrasyon: 2. gün 100 mg’a, 3. gün 200 mg’a, 4. gün 300 mg’a yükseltin.
- Bakım: 400–800 mg/gün.
Bipolar Depresyon:
- Başlangıç: yatmadan önce 50 mg.
- Titrasyon: 2. gün 100 mg’a, 3. gün 200 mg’a, 4. gün 300 mg’a yükseltin.
- Bakım: 300–600 mg/gün (yatmadan önce dozu).
Tek Kutuplu Depresyon (Ek):
- Başlangıç: yatmadan önce 50 mg.
- Bakım: 150–300 mg/gün.
Etiket Dışı Uykusuzluk: Yatmadan önce 25–100 mg.

Güvenlik Profili ve Olumsuz Etkiler:

Yaygın: Sedasyon, kilo alımı, ağız kuruluğu, baş dönmesi.
Ciddi: QT uzaması (kardiyak izleme gerekir), metabolik değişiklikler, ekstrapiramidal semptomlar (nadir).
**Sedatif etkiler nedeniyle *Kötüye kullanım/istismar riski*.

Dozaj Ayarlamaları:

Yaşlılar: Daha düşük başlangıç dozları; daha yavaş titrasyon.
Böbrek/Karaciğer Yetmezliği: Dozu azaltın veya izlemeyi artırın.

İlaç Bırakma ve Önlemler:

İlaç Bırakma: Semptomları (örn. uykusuzluk, mide bulantısı) en aza indirmek için ilacı kademeli olarak azaltın.
İzleme: İntihar eğilimi, davranış değişiklikleri ve metabolik parametreler (lipit/glikoz düzeyleri) açısından değerlendirme yapın.

Önemli Hususlar:

İlaç Etkileşimleri: Güçlü CYP3A4 inhibitörleri/indükleyicilerinden (örn. klaritromisin, karbamazepin) kaçının.
Kontrendikasyonlar: Aşırı duyarlılık; kardiyovasküler/serebrovasküler hastalıkta dikkatli olun, demansla ilişkili psikoz.
Uygulama: Reçete yönergelerini izleyin; sedasyon için yatmadan önce dozajlamaya öncelik verin.

Keşif

Ketiapin’in Geliştirilmesi ve Onaylanması

Diğerlerinin yanı sıra Seroquel markasıyla da bilinen Ketiapin, ilk olarak ilaç şirketi AstraZeneca tarafından geliştirilen ikinci nesil bir antipsikotiktir (SGA). Gelişimi, daha geniş ilaç endüstrisinin, birinci nesil antipsikotikler gibi etkili olan ancak daha az yan etkiye, özellikle de ekstrapiramidal semptomlara (EPS) sahip olan antipsikotikler yaratma çabasının bir parçasıydı. Ketiapin de dahil olmak üzere SGA’lar, beyindeki nörotransmiter sistemleri üzerinde daha geniş bir etki spektrumuna sahip olma eğilimindedir; bunun, EPS riskinin azalmasına ve terapötik profilin genişlemesine katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.

Ketiapin, 1997 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylandı ve bu, şizofrenide mevcut tedavi seçeneklerinde önemli bir ilerlemeye işaret etti. Onay daha sonra bipolar bozukluğu ve yardımcı tedavi olarak majör depresif bozukluğu da kapsayacak şekilde genişletildi. Bu onaylar, ketiapinin bu bozuklukların semptomlarını yönetmedeki etkinliğini ve EPS ile ilgili olumlu güvenlik profilini gösteren klinik çalışmalara dayanıyordu.

Seroquel XR (Genişletilmiş Sürüm)

Seroquel XR’nin geliştirilmesi, günde bir kez dozlamaya izin veren sürekli salımlı bir formülasyon sunan ketiapin dağıtımında bir evrimi temsil ediyordu. Bu gelişme, kronik psikiyatrik durumların yönetilmesinde kritik faktörler olan tedaviye uyumu ve hasta rahatlığını iyileştirmeyi amaçlıyordu. AstraZeneca, 2006 yılında Seroquel XR için yeni bir ilaç başvurusunda bulundu ve ürün 2007 yılında şizofreninin akut tedavisi için onay aldı. Daha sonra, Seroquel XR bipolar depresyon ve mani için onaylanarak FDA tarafından onaylanan ilk ilaç oldu. Bipolar bozuklukta hem depresif hem de manik atakların günde bir kez akut tedavisi.

Genel Versiyonlar ve Patent Sona Erme Tarihleri

AstraZeneca’nın özel patentlerinin sona ermesinin ardından, uzatılmış salımlı formülasyon da dahil olmak üzere ketiapinin jenerik versiyonlarının pazara girişi gerçekleşti. Handa Pharmaceuticals’ın 2008 yılında ketiapin fumarat uzatılmış salımlı tabletler için ANDA’sının FDA tarafından kabul edildiğine ilişkin duyurusu, bu ilacı daha erişilebilir ve uygun fiyatlı hale getirmeye yönelik bir adımdı.

İleri Okuma

Correll, C. U., & Carbon, M. (2014). Efficacy of quetiapine across a spectrum of illnesses: Meta-analyses and implications for clinicians. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 47, 163–182.
Haddad, P. M., Sharma, S. G. (2007). Adverse effects of atypical antipsychotics: differential risk and clinical implications. CNS Drugs, 21(11), 911-936.
Gardner, D. M., Murphy, A. L., O’Donnell, H., Centorrino, F., & Baldessarini, R. J. (2010). International consensus study of antipsychotic dosing. The American Journal of Psychiatry, 167(6), 686–693.
Caccia, S. (2000). Biotransformation of Post-Clozapine Antipsychotics: Pharmacological Implications. Clinical Pharmacokinetics, 38(5), 393-414.
Seroquel (Quetiapine Fumarate) [Product Information]. (n.d.). AstraZeneca Pharmaceuticals.
Leucht, S., Cipriani, A., Spineli, L., Mavridis, D., Örey, D., Richter, F., … & Geddes, J.R. (2013). Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. The Lancet, 382(9896), 951-962.
DeVane, C.L., & Nemeroff, C.B. (2001). Clinical Pharmacokinetics of Quetiapine: An Atypical Antipsychotic. Clinical Pharmacokinetics, 40(7), 509-522.

3. Nisan 201511. Haziran 2023

Antagonizma

“Antagonizm” kelimesi Yunanca “antagōnistēs” kelimesinden gelmektedir ve “karşı mücadele eden” anlamına gelmektedir. İngilizce’de ilk olarak 16. yüzyılda ortaya çıkmıştır.

Orijinal Yunanca bağlamında, “antagonizm” kelimesi bir oyundaki iki aktör arasındaki karşıtlığı tanımlamak için kullanılıyordu. Antagonist, protagoniste ya da kahramana karşı çıkan karakterdi.

Modern kullanımda “antagonizm” kelimesi daha geniş bir anlama sahiptir. İki veya daha fazla kişi, grup veya fikir arasındaki herhangi bir karşıtlık veya çatışmayı ifade edebilir. Birine ya da bir şeye karşı duyulan düşmanlık ya da nefret duygusunu da ifade edebilir.

Karşıtlık, sözlü taciz, fiziksel şiddet ve pasif-agresif davranış dahil olmak üzere çeşitli şekillerde ifade edilebilir. Ayrıca beden dili veya yüz ifadeleri gibi daha ince yollarla da ifade edilebilir.

Farmakoloji alanında antagonizma, iki veya daha fazla ilaç veya madde arasındaki etkileşimi ifade eder ve bu etkileşim, ilgili eylemleri üzerinde engelleyici veya karşıt bir etkiye neden olur. İlaçların etkilerinin ve vücut içindeki etkileşimlerinin anlaşılmasında kritik bir rol oynar. Bu makale, tanımı, mekanizmaları ve ilaç tedavisindeki önemi de dahil olmak üzere farmakolojide antagonizma hakkında ayrıntılı bir genel bakış sunmayı amaçlamaktadır.

Antagonizmanın Tanımı:

Antagonizma, bir maddenin aynı reseptör veya fizyolojik bölgede başka bir maddenin aktivitesine müdahale ettiği veya inhibe ettiği iki madde veya ilaç arasındaki etkileşim olarak tanımlanabilir. Antagonist, belirli bir biyolojik yanıt üreten madde olan agonistin etkisini bloke ederek veya azaltarak etki eder.

Antagonizma Mekanizmaları:

Antagonizmanın meydana gelebileceği çeşitli mekanizmalar vardır:

Rekabetçi Antagonizm: Rekabetçi antagonizmde, antagonist aynı reseptör bölgesine bağlanmak için agonist ile rekabet eder. Antagonist, reseptöre onu aktive etmeden bağlanarak agonistin bağlanmasını ve istenen etkiyi yaratmasını engeller. Bu tür bir antagonizma agonistin konsantrasyonunun artırılmasıyla aşılabilir.

Rekabetçi Olmayan Antagonizma: Rekabetçi olmayan antagonizmada, antagonist reseptör üzerinde farklı bir bölgeye bağlanır veya agonist konsantrasyonundan bağımsız olarak agonistin etkisini üretmesini engelleyecek şekilde reseptörü değiştirir. Rekabetçi olmayan antagonizm genellikle reseptörün geri dönüşümsüz bağlanmasını veya modülasyonunu içerir.

Fizyolojik Antagonizma: Fizyolojik antagonizma, iki madde reseptör bölgesinde doğrudan etkileşime girmek yerine farklı mekanizmalar yoluyla karşıt fizyolojik etkiler ürettiğinde ortaya çıkar. Örneğin, bir madde kalp atış hızını artırırken diğeri kalp atış hızını azaltabilir, bu da genel bir nötralize edici etkiye neden olur.

İlaç Tedavisinde Antagonizmanın Önemi:

Antagonizmayı anlamak ilaç tedavisinde birkaç nedenden dolayı çok önemlidir:

Aşırı Doz veya Toksisite Tedavisi: Antagonistler, belirli bir ilacın neden olduğu aşırı doz veya toksisitenin etkilerine karşı koymak için kullanılabilir. Antagonist, reseptörü bloke ederek veya toksik ilacın etkisini inhibe ederek etkilerini tersine çevirmeye ve daha fazla zararı önlemeye yardımcı olabilir.

Terapötik Etkinlik: Antagonistler, istenmeyen yan etkileri önleyerek bir ilacın terapötik etkinliğini artırmak için kullanılabilir. Örneğin, bir ilaç bir reseptörün aşırı uyarılmasına neden olarak yan etkilere yol açıyorsa, aşırı uyarılmaya karşı koymak ve bu yan etkileri azaltmak için bir antagonist uygulanabilir.

Araştırma ve İlaç Geliştirme: Antagonistler araştırma ve ilaç geliştirmede değerli araçlardır. Reseptörlerin spesifik rollerini incelemek, ilaç etki mekanizmalarını araştırmak ve istenen etkilere ve azaltılmış yan etkilere sahip yeni ilaçlar geliştirmek için kullanılabilirler.

Farmakokinetik ve İlaç Etkileşimleri: Antagonizma, ilaçların emilimi, dağılımı, metabolizması ve atılımı gibi farmakokinetiğini de etkileyebilir. Antagonistik etkileşimler de dahil olmak üzere ilaç etkileşimlerini anlamak, potansiyel yan etkilerden kaçınmak veya terapötik etkinliği azaltmak için önemlidir.

Antagonizma, farmakolojide temel bir rol oynar ve ilaçların vücuttaki eylemlerini ve etkilerini etkiler. Maddeler arasında, kendi eylemleri üzerinde inhibe edici veya karşıt etkilere neden olan etkileşimi içerir. Antagonizmanın mekanizmalarını ve önemini anlamak, etkili ve güvenli ilaç tedavisinin yanı sıra araştırma ve ilaç geliştirme için de çok önemlidir. Farmakologlar ve sağlık uzmanları, ilaç tedavilerini optimize etmek ve yan etkileri en aza indirmek için bu bilgiyi kullanır ve sonuçta hasta sonuçlarını iyileştirir.

Farmakolojide antagonizmanın tarihi

Farmakolojide antagonizma kavramı ilk olarak 19. yüzyılda geliştirilmiştir. 1878’de John Langley, ilaçların reseptörlerle rekabetçi veya rekabetçi olmayan bir şekilde etkileşime girebileceğini öne sürdü. Bu, ilaçların nasıl çalıştığına dair daha kesin bir anlayışa izin verdiği için önemli bir gelişmeydi.

yüzyılın başlarında, X-ışını kristalografisi ve moleküler modelleme gibi yeni teknolojilerin geliştirilmesi, antagonizmanın moleküler temelinin daha iyi anlaşılmasını sağladı. Bu, belirli reseptörleri engelleyebilecek daha hedefli ilaçların geliştirilmesine yol açtı.

Günümüzde antagonizma kavramı farmakolojinin önemli bir parçasıdır. İlaçların nasıl çalıştığını anlamak, yeni ilaçlar geliştirmek ve ilaç tedavisinin güvenliğini ve etkinliğini artırmak için kullanılır.

Farmakolojide antagonizma örnekleri

Farmakolojide pek çok antagonizma örneği vardır. Bazı yaygın örnekler şunları içerir:

Epinefrin ve albuterol: Epinefrin, strese yanıt olarak salınan bir hormondur. Artan kalp atış hızı, kan basıncı ve solunum hızı dahil olmak üzere bir dizi etkisi vardır. Albuterol, astımı tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır. Epinefrinin solunum yolları üzerindeki etkilerini bloke ederek çalışır. Bu, hava yollarının gevşemesini ve açılmasını sağlar, bu da nefes almayı kolaylaştırır.
Aspirin ve ibuprofen: Aspirin ve ibuprofen, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlardır (NSAID’ler). Enflamasyona neden olan kimyasallar olan prostaglandinlerin üretimini bloke ederek çalışırlar. Prostaglandinler ayrıca ağrıda da rol oynarlar, bu nedenle bunların üretimini bloke ederek NSAID’ler ağrıyı azaltabilir. Bununla birlikte, aspirin ve ibuprofen, kan pıhtılarını önlemeye yardımcı olan bir kimyasal olan prostasiklin üretimini de engelleyebilir. Bu, özellikle yüksek dozlarda veya kanama riskini artırabilecek diğer ilaçlarla birlikte alındığında kanama riskinde artışa neden olabilir.
Opioidler ve nalokson: Opioidler, ağrıyı tedavi etmek için kullanılan ilaçlardır. Beyin ve omurilikteki opioid reseptörlerine bağlanarak çalışırlar. Bu bağlanma, analjezi (ağrı kesici), sedasyon ve solunum depresyonu dahil olmak üzere bir dizi etki üreten reseptörleri aktive eder. Naloxone, opioidlerin etkilerini tersine çevirmek için kullanılan bir ilaçtır. Opioidlerin opioid reseptörleri üzerindeki etkilerini bloke ederek çalışır. Bu, opioidlerin neden olduğu analjezi, sedasyon ve solunum depresyonunu tersine çevirebilir.

Kaynakça:

Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology. 7th edition. Churchill Livingstone; 2012.
Katzung BG, Trevor AJ. Basic & Clinical Pharmacology. 14th edition. McGraw-Hill Education; 2018.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube