Brugada sendromu, spesifik elektrokardiyografik (EKG) değişiklikler ve ani kardiyak ölüm riskinde artış ile karakterize, nadir görülen, genetik olarak belirlenmiş bir aritmojenik bozukluktur. 1992 yılında Brugada kardeşler Pedro ve Josep tarafından tanımlanmıştır.

1992: Pedro ve Josep Brugada, sendromu ilk olarak karakteristik EKG bulgularını ve buna bağlı ani kardiyak ölüm riskini vurgulayan seminal makalelerinde bildirdiler (Brugada ve ark., 1992).
1998: Nademanee ve arkadaşları Brugada Sendromu ile ilişkili klinik özellikleri ve risk faktörlerini tanımlayarak dikkatli tanı ve yönetim ihtiyacını vurgulamışlardır (Nademanee ve ark., 1998).
2002: Antzelevitch ve meslektaşları Brugada Sendromunun genetik temelini daha da aydınlatarak kardiyak sodyum kanalını kodlayan SCN5A genindeki mutasyonlara bağladılar (Antzelevitch ve ark., 2002).

Genetik ve Moleküler Temeller

Brugada Sendromu öncelikle kardiyak sodyum kanalının alfa alt birimini kodlayan SCN5A genindeki mutasyonlarla ilişkilidir. Bu mutasyonlar sodyum kanalında işlev kaybına yol açarak aksiyon potansiyeli sırasında sodyum akımının azalmasına neden olur. Bu değişiklik kalbin elektrofizyolojik özelliklerini etkileyerek bireyleri aritmilere yatkın hale getirir.

SCN5A Mutasyonları: Bu mutasyonlar BrS vakalarının yaklaşık %20-30’undan sorumludur. Kardiyak sodyum kanalında fonksiyon kaybına neden olarak karakteristik EKG paternine ve aritmi riskinde artışa yol açarlar (Chen ve ark., 1998).
Diğer Genetik Faktörler: SCN10A, CACNA1C ve CACNB2 gibi diğer genlerdeki mutasyonlar da Brugada Sendromu ile ilişkilendirilmiştir, ancak bunlar vakaların daha küçük bir oranını oluşturmaktadır (Kapplinger ve ark., 2010).

Otozomal dominant bir kalıtım modeline sahiptir, yani bir ebeveyn Brugada sendromu için bir gen mutasyonu taşıyorsa, çocuklarının bu mutasyonu miras alma şansı %50’dir.

Patofizyoloji

Brugada Sendromunun ayırt edici özelliği, EKG’de sağ prekordiyal derivasyonlarda (V1-V3) çukur tipi ST-segment yükselmesinin varlığıdır. Bu patern sağ ventrikül epikardının anormal repolarizasyonunun göstergesidir. Brugada Sendromunun altında yatan patofizyolojik mekanizmalar şunlardır:

Anormal Repolarizasyon: SCN5A mutasyonlarına bağlı olarak azalan sodyum akımı, ventriküler miyokardiyum boyunca aksiyon potansiyeli süresinde heterojenliğe yol açar. Repolarizasyondaki bu eşitsizlik reentran aritmiler için bir substrat oluşturabilir (Antzelevitch, 2001).
Faz 2 Reentri: Repolarizasyonun dağılması, erken bir atımın ventriküler fibrilasyonu tetikleyebildiği bir mekanizma olan faz 2 reentriyi kolaylaştırabilir (Yan ve Antzelevitch, 1999).

Klinik sunum:

EKG Değişiklikleri: EKG’de sağ prekordiyal derivasyonlarda (V1-V3) karakteristik ST segmenti yükselmesi.
Aritmiler: Bu durum bayılma (senkop), çarpıntı, gece agonal solunum veya ani kardiyak ölümle sonuçlanabilecek ventriküler taşiaritmilere yol açabilir.
Durumu olan birçok kişi yaşamları boyunca asemptomatik kalır.

Risk faktörleri:

Bazı tetikleyiciler, Brugada sendromu olanlarda aritmi riskini artırabilir:

Ateş
Alkol tüketimi
Bazı ilaçlar (çoğu sendromlu kişiler için kontrendikedir)
kokain kullanımı
elektrolit dengesizlikleri

Teşhis:

EKG: Kesin tanı, karakteristik EKG bulgularına dayanır.
Genetik Test: Sendromla ilişkili mutasyonları tanımlayabilir.
Ajmaline veya Procainamide Testi: Bu ilaçları kullanan provokatif testler, borderline vakalarda tanısal EKG paterninin maskesini kaldırabilir veya geliştirebilir.

Tedavi:

İmplante Edilebilir Kardiyoverter-Defibrilatör (ICD): Ani kardiyak ölüm riski yüksek olanlar için tedavinin temel dayanağı. Kalp ritmini sürekli olarak izler ve gerekirse normal ritmi geri yüklemek için elektrik şokları verir.
Tetikleyicilerden Kaçınma: Buna ateş kontrolü ve belirli ilaçlardan kaçınma dahildir.
Farmakoterapi: Bazı hastalarda aritmileri yönetmek için izoprenalin, kinidin ve diğer ilaçlar kullanılmıştır.

Brugada sendromu, spesifik elektrokardiyogram (EKG) anormallikleri ve özellikle genç, görünüşte sağlıklı bireylerde artmış ani kardiyak ölüm riski ile karakterize, nadir görülen kalıtsal bir kardiyovasküler hastalıktır. Sendrom, kardiyak iyon kanallarını kodlayan genlerdeki mutasyonlarla, en yaygın olarak kardiyak miyositlerde sodyum kanalı işlevinden sorumlu olan SCN5A geniyle ilişkilidir.

Farmakoterapi

Kinidin, Brugada sendromlu bazı hastalarda kullanılabilen antiaritmik bir ilaçtır. İşte bu bağlamda mekanizmasına kısa bir genel bakış:

İyon Kanalları Üzerindeki Eylem: Brugada sendromunda genellikle mutasyonlar nedeniyle kalpteki sodyum akımında azalma görülür. Kinidin, potasyum akımlarını, özellikle geçici bir dışa doğru potasyum akımı olan I_to akımını bloke ederek etki eder. Bunu yaparak, Brugada sendromlu hastalarda aritmi riskini azaltabilen azalan sodyum akımını dengeleyebilir.
Elektrofizyolojik Etkiler: I_to akımının blokajı, Brugada sendromunda görülen karakteristik EKG paternini, yani sağ prekordiyal derivasyonlarda ST-segment yükselmesini azaltmaya yardımcı olur.
Antiaritmik Özellikler: Kinidin, sınıf la antiaritmik özelliklere sahiptir, yani sodyum ve potasyum kanalları da dahil olmak üzere çoklu iyon kanalları üzerinde etki eder. I_to akımı üzerindeki etkisine ek olarak, daha geniş etki spektrumu, kalp miyositinin zarını stabilize etmeye ve aritmi riskini azaltmaya yardımcı olur.
Klinik Kullanım: Kinidin, Brugada sendromu için birinci basamak tedavi değildir ancak tekrarlayan ventriküler aritmileri olan hastalarda veya implante edilebilir bir kardiyoverter-defibrilatör (ICD) yerleştirilemeyen hastalarda düşünülebilir. ICD implantasyonu, yüksek riskli Brugada sendromu hastaları için önerilen birincil tedavidir.
Güvenlik ve İzleme: Kinidin çok sayıda yan etkiye ve diğer ilaçlarla etkileşime girebilir. Etkinliğini ve güvenliğini sağlamak için kinidin kullanan hastalar için EKG’ler ve ilaç seviyeleri dahil olmak üzere düzenli izleme gerekli olabilir.

Kinidin bazı Brugada sendromlu hastalarda yardımcı olabilse de, kullanımının dikkatli bir değerlendirme ve izleme gerektirdiğini ve duruma aşina bir kardiyolog tarafından reçete edilmesi ve denetlenmesi gerektiğini not etmek önemlidir.

Prognoz:

Uygun yönetim ve yaşam tarzı değişiklikleri ile Brugada sendromlu birçok birey normal bir yaşam sürdürebilir.

Duruma aşina bir kardiyolog ile düzenli takip önemlidir.

Referanslar:

Brugada, P., et al. (1992). “Right bundle-branch block and ST-segment elevation in leads V1 through V3: a marker for sudden death in patients without demonstrable structural heart disease.” Circulation, 85(1), 1-7.
Chen, Q., et al. (1998). “Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation.” Nature, 392(6673), 293-296.
Nademanee, K., et al. (1998). “Arrhythmogenic marker for the sudden unexplained death syndrome in Thai men.” Circulation, 98(21), 2597-2601.
Yan, G. X., and Antzelevitch, C. (1999). “Cellular basis for the Brugada syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST-segment elevation.” Circulation, 100(15), 1660-1666.
Antzelevitch, C., et al. (2002). “Genetic basis of Brugada syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with the Brugada syndrome.” Journal of Electrocardiology, 35(3), 25-33.
Antzelevitch C, et al. “Brugada syndrome: report of the second consensus conference.” Heart Rhythm, 2005;2(4):429-40.
Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M, et al. Brugada syndrome: report of the second consensus conference. Cardiorhytm. 2005;2(4):429-440.
Priori SG, Wilde AA, Horie M et al. HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes. Cardiorhythm. 2013;10(12):1932-1963.
Kapplinger, J. D., et al. (2010). “Spectrum and prevalence of mutations from the first 2,500 consecutive unrelated patients referred for the FAMILION long QT syndrome genetic test.” Heart Rhythm, 7(1), 33-46.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube

Tanım

Otozomal dominant tümör yatkınlık sendromu: NF1, genetik bir RASopati olup çoklu sistem tutulumuyla seyreder. Hem iyi huylu hem de malign tümör oluşumuna yatkınlık vardır. Hastalığın kökeni 1882’de von Recklinghausen’in tanımlamasına kadar uzanır.
Fenotipik özellikler: NF1’li bireylerde çoklu kahverengi pigmentli café-au-lait lekeleri ve deri çilleri, derin veya yüzeysel nörofibromlar, Lisch nodülleri (iriste bening dokular) gibi bulgular görülür. Klinik spektrum geniştir ve sinir sistemi, iskelet, göz, deri gibi birden çok organ sistemini etkileyebilir.

Epidemiyoloji

Yaygınlık: NF1’in doğumsal insidansı yaklaşık 1/2000–3000 civarındadır. Her iki cinsiyette eşit görülür ve ırklar arasında anlamlı fark yoktur.
Kalitim ve mutasyon: Vakaların yaklaşık %50’si aile öyküsü olmayan yeni (de novo) mutasyonlarla ortaya çıkar. Kalanlar ailesel geçişlidir; her etkilenen ebeveynin çocuğuna aktarma riski %50’dir.

Genetik ve Kalıtım

Genetik temeller: NF1 geni 17q11.2 kromozomunda lokalizedir ve kodladığı neurofibromin proteini Ras-GAP aktivitesiyle RAS/MAPK yolunu düzenleyen bir tümör süpresörüdür. Neurofibromin kaybı hücre çoğalmasını artırır.
Kalitim özellikleri: Hastalık otozomal dominant geçer; penetrans neredeyse %100’dür ancak fenotipik ifade bireyler arasında çok değişkendir. Tam penetrans sayesinde NF1 geni mutasyonu taşıyan bir çocuk eninde sonunda klinik bulgular geliştirse de şiddet ve tutulum kişiden kişiye farklılık gösterir.

Klinik Özellikler

Deri bulguları: NF1’li hastaların çoğunda vücutta çok sayıda café-au-lait leke ve aksiller/inguinal freckling (Crowe işareti) bulunur. Bu pigment lekeleri genellikle çocukluk döneminde belirginleşir.
Nörofibromlar: Yetişkin NF1’lilerin yaklaşık %90’ında birden çok cutaneous nörofibrom mevcuttur; plexiform nörofibrom varlığı da karakteristiktir. Plexiform formlar genellikle çocukluk/ergenlikte büyür ve ağrı, disfigürasyona yol açabilir.
Göz ve beyin: İris Lisch nodülleri yetişkin hastaların çoğunda görülür. Optik yol gliomları %10–15 oranında NF1’li çocuklarda ortaya çıkar; bunlar genellikle iyi huylu, erken yaşta başvurana kadar asemptomatik tümörlerdir.
İskelet sistemi: Tibia displazisi (pseudoartroz) veya skolyoz gibi kemik anormallikleri görülebilir. Kafatası defektleri veya kalça çıkıkları nadiren eşlik eder.
Nörogelişimsel bozukluklar: NF1’li çocukların büyük çoğunluğunda (yaklaşık %80) öğrenme güçlüğü, dikkat eksikliği veya davranım problemleri izlenir. Otizm spektrumuna yakın özellikler de %30’a yakın olguda tanımlanmıştır.

Komplikasyonlar

Malign tümör riski: NF1’li bireylerde plexiform nörofibromlardan kaynaklanan malign periferik sinir kılıfı tümörleri (MPNST) önemli bir risktir. Yıllık insidansı düşük olsa da ömür boyu risk %8–13 civarındadır. MPNST’ler %40–60 oranında NF1’li hastaların kanser ölümlerinden sorumlu olup kötü prognoza sahiptir.
Merkezi sinir tümörleri: NF1 hastalarında optik yol gliomu, beyin sapı gliomu gibi merkezi sinir sistemi tümörleri görülebilir. Bu tümörler genellikle iyi huylu olmasına rağmen görme kaybı veya nörolojik defisite yol açabilir.
Diğer sorunlar: Tedavi gerektiren skolyoz, uzun kemik displazileri (ör. tibia), nörolojik ağrılar gibi ortopedik komplikasyonlar sık görülür. NF1’li bireylerde renal arter stenozu, hipertansiyon ve vasküler malformasyonlar da tanımlanmıştır. Nöbet (epilepsi) yaklaşık %5 oranında bildirilmiştir.
Bilişsel ve gelişim: Yukarıda belirtildiği gibi öğrenme ve davranış problemleri NF1’li çocuklarda yaygın olup yaşam kalitesini etkileyebilir.

Tanı Kriterleri

NIH 1987 (gözden geçirilmiş 2021) kriterleri: NF1 tanısı için klinik kriterlerden en az ikisinin varlığı gerekir. Bunlar: ≥6 adet ≥0.5 cm (çocukta) veya ≥1.5 cm (erişkinde) çaplı café-au-lait lekesi; aksiller veya inguinal freckling; ≥2 cutaneous nörofibrom veya 1 plexiform nörofibroma; ≥2 Lisch nodülü; tibia displazisi (pseudoartroz) veya belirgin skolyoz gibi kemik anormalliği; NF1 tanılı birinci derece akraba. Güncel kılavuzlar genetik test pozitifliğini de tanı kriterleri arasında kabul etmektedir.

Tedavi Yaklaşımları

Genel yönetim: NF1 çok sistemli bir hastalık olduğundan multidisipliner bakım esastır. Oftalmoloji, nöroşirürji, ortopedi, dermatoloji ve pediatri gibi uzmanlık dalları gerektiğinde hastaya müdahale eder.
Nörofibromlar ve cerrahi: Estetik veya fonksiyonel sorun yaratan diskomforan ciltaltı nörofibromlar cerrahi veya lazerle eksize edilebilir. Geniş veya plexiform nörofibromlarda tam eksizyon riskli olabilir; bu vakalar tekil merkezlerde izlenmeli ve mümkünse kısmi rezeksiyonla yönetilmelidir.
MEK inhibitörleri: Cerrahiyle çıkarılamayan büyük plexiform nörofibromlarda hedefe yönelik tedavi olarak MEK inhibitörleri (ör. selumetinib, mirdametinib) kullanılabilir. Bu ilaçlar tümör hacmini küçülterek semptomları azaltabilir.
Diğer tedaviler: Optik gliomlar genellikle asemptomatik ise düzenli izlenir; ilerleyen veya semptomatik olgularda kemoterapi tercih edilebilir. MPNST gelişen hastalarda ise tam cerrahi rezeksiyon birincil tedavi şeklidir; radyoterapi ve kemoterapi faydalı olmakla birlikte sınırlı etkinlik gösterir. Ayrıca skolyoz gibi ortopedik problemler uygun cerrahi yöntemlerle, eğitimsel/davranışsal sorunlar pedagoji veya ilaçlarla yönetilir.

Prognoz

Yaşam beklentisi: NF1’li bireylerin ortalama yaşam süresi, komplikasyonlar nedeniyle genel popülasyona göre kısalmıştır. Yapılan çalışmalara göre NF1’li hastalarda yaşam beklentisi ortalama 10–15 yıl daha kısadır.
Ölüm nedenleri: Başlıca ölüm nedeni malign nörofibroma dönüşümü (MPNST) gibi tümör komlikasyonlarıdır. Optik glioma veya diğer beyin tümörleri, vasküler problemler (örn. serebrovasküler olay) nadiren mortaliteye yol açabilir. Komplikasyonları erken tanımak ve yönetmek prognozu iyileştirebilir.

Keşif

Birçok tıbbi hastalık, uzun yıllar süren gözlemler, teoriler ve buluşlarla şekillenir. Morbus Recklinghausen ya da tıbbi adıyla Nörofibromatozis Tip 1 (NF1), bilinen en eski ve derinlikli tıbbi keşiflerden birine sahiptir. Bu hastalık, yalnızca genetik ve tıbbi bir kavram olmanın ötesinde, aynı zamanda bir tarihsel yolculuk ve keşifler serisinin de simgesidir.

Friedrich Daniel von Recklinghausen: Bir Başlangıç

1882 yılı, tıp tarihine adını kazandıran bir yıl oldu. Alman patolog Friedrich Daniel von Recklinghausen, sinir sistemi üzerinde gelişen iyi huylu tümörleri tanımlayarak, tıbbi literatüre Morbus Recklinghausen terimini kazandırdı. O dönemde, genetik ve biyolojik bilgi oldukça sınırlıydı ve hastalığın doğası da bilinmiyordu. Ancak von Recklinghausen, sinir dokusu üzerindeki bu anormal büyümelerin farklı bir hastalığa işaret ettiğini fark etti. Bu, onun tarihsel mirasına adını kazandıran büyük bir adım oldu.

Ancak, bu hastalığın tanımının bir sıradışı yönü daha vardı: Von Recklinghausen’in adını aldığı hastalık, aslında kasabasından ya da bir kelime oyunundan kaynaklanmamaktadır. Bazı kaynaklar, “Reckling” kelimesinin Almanca “yutmak” anlamına geldiğini ve hastalığın deri lezyonlarının kırlangıcın karnındaki izlere benzediğini iddia etmiştir. Ancak bu, sadece bir hipotezdi ve genellikle hastalığın adı, keşfi yapan bilim insanının anısına adanmıştır.

Frederick Parkes Weber: Nörofibromatozis Teriminin Doğuşu

1887 yılına gelindiğinde, Amerikalı nörolog Frederick Parkes Weber, “nörofibromatozis” terimini tıp dünyasına tanıttı. Bu terim, sinirlerde oluşan iyi huylu tümörleri ifade etmek için kullanılmaya başlandı. Weber, bu hastalığın aslında sadece bir dermatolojik sorun olmadığını, sinir dokusunda da ciddi etkiler yaratabileceğini fark etti. Onun bu keşfi, daha sonraki yıllarda Morbus Recklinghausen hastalığının daha geniş bir perspektifte anlaşılmasına katkıda bulundu.

Bir Tıbbi Sınıflandırmanın Evrimi: NF1

Ancak zamanla, tıbbi ilerleme ve gelişen teknoloji ile birlikte hastalık daha fazla anlaşıldı. 20. yüzyılın ortalarına doğru, tıbbi topluluk, Morbus Recklinghausen’in yalnızca bir deri hastalığı olmadığını, bunun çok daha karmaşık genetik bir durum olduğunu fark etti. Bu dönemde, hastalığın genetik temelleri daha net bir şekilde ortaya çıkmaya başladı. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), hastalığı 1980’lerde Nörofibromatozis Tip 1 (NF1) olarak resmileştirdi ve hastalığın tıbbi adı haline geldi.

Modern Zamanlarda NF1: Tıbbi ve Genetik Keşifler

Bugün, Nörofibromatozis Tip 1 (NF1), 17. kromozomda bulunan bir genetik mutasyondan kaynaklanan, otozomal dominant geçişli bir hastalık olarak tanımlanıyor. Sinir dokusunda iyi huylu tümörler olan nörofibromlar, café-au-lait lekeleri, gözdeki Lisch nodülleri, kemik deformiteleri ve öğrenme güçlükleri gibi çeşitli semptomlarla kendini gösteriyor. Hastalığın ilerlemesi kişiden kişiye değişiklik gösteriyor ve hastalığı taşıyan her birey, farklı şiddetlerde semptomlarla karşılaşıyor.

Günümüzde bu hastalığın tedavisi yok, ancak genetik araştırmalar ve yeni tedavi seçenekleri, MEK inhibitörleri gibi ilaçlar sayesinde, hastalığa bağlı tümörlerin tedavi edilmesinde yeni umutlar doğurdu. Özellikle nörofibromların cerrahi müdahale ile çıkarılması veya plexiform nörofibromların MEK inhibitörleriyle küçültülmesi gibi tedavi seçenekleri, hastaların yaşam kalitesini artırmaya yönelik ilerlemelerdir.

Sonuç: Bir Bilimsel Mirasın Bugünü

Sonuç olarak, Morbus Recklinghausen‘in tıbbi ve tarihsel yolculuğu, bir keşiften daha fazlasını ifade eder. Hastalığın tanımlanmasından günümüze kadar geçen süre, tıbbın ve genetiğin nasıl evrildiğini, bilim insanlarının nasıl birbirlerinin üzerinde inşa ettikleri bir bilgi mirası oluşturduğunu gösteriyor. Bu keşifler, sadece bir hastalığı tanımlamakla kalmadı; aynı zamanda insan genetiği ve sinir sistemi üzerine yapılan araştırmalara da ışık tuttu.

Ve bugün, Nörofibromatozis Tip 1 (NF1), modern tıbbın sadece bir parçası değil, aynı zamanda insan vücudunun karmaşıklığını ve keşfedilecek daha çok şey olduğunu hatırlatan bir simgedir.

İleri OKuma

Friedman JM. (1999). Epidemiology of neurofibromatosis type 1. American Journal of Medical Genetics.
Hirbe A.C., Gutmann D.H., 2014, Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care, Lancet Neurol, 13(8):834-843.
Gutmann DH, et al. (2017). Neurofibromatosis type 1. Nature Reviews Disease Primers.
Peduto C., Zanobio M., Nigro V., Perrotta S., Piluso G., Santoro C., 2023, Neurofibromatosis Type 1: Pediatric Aspects and Review of Genotype–Phenotype Correlations, Cancers, 15(4):1217.
Attiah B., Alewine G., Easter M.-K., Coover R.A., Fahrenholtz C.D., 2024, Silver Nanoparticles Selectively Treat Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma Cells at Doses That Do Not Affect Patient-Matched Schwann Cells, Pharmaceutics, 16(3):371.
Futagawa M., Okazaki T., Nakata E., et al., 2024, Genotypes and phenotypes of neurofibromatosis type 1 patients in Japan: A Hereditary Tumor Cohort Study, Hum Genome Var, 11(1):42.