Etiket: KOAH

Yayım tarihi

Symbicort® 

Budesonid/formoterol, astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) tedavisinde kullanılan bir kombinasyon inhalerdir. Sıklıkla kullanılan ticari isim Symbicort’tur. Farmakodinamiği, farmakokinetiği, maksimum günlük dozları ve toksikolojisinin akademik bir taslağını burada bulabilirsiniz.

Farmakodinamik

Budesonid:

Budesonid, güçlü antiinflamatuar etkiye sahip bir glukokortikosteroiddir. Çok sayıda inflamatuar hücre tipini inhibe ederek ve astım yanıtında yer alan aracıların salınmasını sağlayarak etki gösterir.
Akciğerlerdeki küçük hava yollarının duvarlarındaki şişliği ve tahrişi azaltır ve böylece solunum problemlerini hafifletir.

Formoterol:

Formoterol uzun etkili bir beta2-adrenerjik agonisttir (LABA). Hava yollarındaki kasların gevşemesine ve hava yollarının genişlemesine yardımcı olur.
Bu bronkodilatasyon etkisi, ATP’nin siklik AMP’ye dönüşümünü katalize eden hücre içi adenil siklazın uyarılmasıyla elde edilir. Artan cAMP seviyeleri bronşiyal düz kasın gevşemesine ve hücrelerden ani aşırı duyarlılık aracılarının salınmasının engellenmesine neden olur.

Farmakokinetik

Budesonid:

Emilim: İnhalasyondan sonraki 0,5-2 saat içinde en yüksek plazma konsantrasyonuyla hızla emilir.
Metabolizma: Karaciğerde sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından yoğun şekilde metabolize edilir.
Atılım: Esas olarak idrarla metabolitler halinde atılır.

Formoterol:

Emilim: Teneffüs edildikten sonra hızla emilir; doruk plazma konsantrasyonuna 0.5-3 saat içinde ulaşılır.
Metabolizma: Karaciğerde doğrudan glukuronidasyon ve O-demetilasyon ve ardından daha fazla glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir.
Atılım: Metabolitler halinde idrar ve dışkıyla atılır.

Maksimum Günlük Doz

Önerilen maksimum Symbicort dozu, formülasyonun gücüne ve endikasyona (astım veya KOAH) bağlı olarak değişir. Hastaların reçete edilen dozajlara uymaları ve özel dozaj rejimleri için sağlık uzmanlarına danışmaları çok önemlidir. Tipik olarak astım için maksimum günlük doz, daha yüksek mukavemetli formülasyonlar için genellikle günde iki kez iki inhalasyondan fazla değildir.

Toksikoloji

Yan etkiler:

Yaygın yan etkiler arasında solunum yolu enfeksiyonları, baş ağrısı, boğaz tahrişi ve taşikardi bulunur.
Budesonid gibi inhale kortikosteroidlerin yüksek dozlarının uzun süreli kullanımı çocuklarda adrenal supresyon ve büyüme geriliği gibi sistemik kortikosteroid etkilerine yol açabilir.

Doz aşımı:

Aşırı dozda formoterol aşırı beta-adrenerjik stimülasyonun tipik etkilerine yol açabilir: titreme, baş ağrısı, çarpıntı. Şiddetli vakalar hipokalemi ve hiperglisemiye yol açabilir.
Budesonid doz aşımı, geniş terapötik indeksi nedeniyle tipik olarak klinik bir sorun değildir, ancak teorik olarak sistemik kortikosteroid etkilerine neden olabilir.

Tarih

“Symbicort” kelimesi “sinerjistik” ve “kortikosteroid” kelimelerinin birleşimidir. Bunun nedeni, budesonid ve formoterolün astımlı ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan kişilerde akciğer fonksiyonunu iyileştirmek için sinerjistik olarak çalışmasıdır.

19. yüzyılda arı zehiri astım tedavisinde kullanıldı. Bunun nedeni arı zehirinin solunum yollarının açılmasına yardımcı olabilecek bir madde olan histamin içermesidir.

20. yüzyılın başlarında araştırmacılar sentetik kortikosteroidler geliştirmeye başladı. Geliştirilen ilk kortikosteroidlerden biri budesoniddi.

1970’lerde araştırmacılar, uzun etkili beta2-agonistlerin astım ve KOAH hastalarında akciğer fonksiyonlarını iyileştirmek için kullanılabileceğini keşfettiler. Formoterol en sık kullanılan uzun etkili beta2-agonistlerden biridir.

1990’larda araştırmacılar budesonid/formoterol’ü (Symbicort) geliştirdiler. Bu kombinasyon ilacının, astım ve KOAH hastalarında akciğer fonksiyonunu iyileştirmede ve alevlenme riskini azaltmada tek başına budesonid veya formoterolden daha etkili olduğu gösterilmiştir.

Kaynak

  • Dahl, R. (2006). “Systemic side effects of inhaled corticosteroids in patients with asthma.” Respiratory Medicine, 100(8), 1307-1317.
  • Johnson, M. (2006). “The beta-adrenoceptor.” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 174(5), 530-541.
  • Rabe, K.F., et al. (2006). “Budesonide/Formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma.” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 173(3), 299-305.
  • National Center for Biotechnology Information. “PubChem Compound Summary for CID 5311101, Budesonide; Formoterol” PubChem, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Budesonide_Formoterol.
Yayım tarihi

Theophyllin

1. Giriş ve Tarihçe

Teofilin (1,3-dimetilksantin), pürin bazlarından türetilmiş, ksantin yapısında bir bileşiktir. İnsan dokularında doğal olarak bulunmasının yanı sıra, bazı bitkilerde, özellikle de çay bitkisinde (Camellia sinensis) yüksek oranlarda saptanır. Teofilin ilk kez 1888 yılında Alman biyokimyacı Albrecht Kossel tarafından çay yapraklarından izole edilmiştir. İsmini çayın botanik cins adı olan Thea’dan alır. Farmakolojik etkileri 20. yüzyıl başlarında keşfedilmiş ve solunum yolu hastalıklarında bronkodilatör olarak kullanımı yaygınlaşmıştır.

2. Etki Mekanizması

Teofilinin etkileri çok yönlüdür ve birkaç biyokimyasal yolağa aynı anda etki eder. Bu etkiler başlıca solunum sistemi, kardiyovasküler sistem ve merkezi sinir sistemi üzerinde görülür.

2.1 Adenozin Reseptör Antagonizması

Teofilin, adenozin A1 ve A2 reseptörlerinin rekabetçi antagonisti olarak görev yapar. Adenozin normalde bronkokonstriksiyon, mast hücrelerinden histamin salınımı ve inflamatuar mediatörlerin aktivasyonu gibi süreçlerde rol oynar. Teofilin bu reseptörleri bloke ederek:

  • Bronşiyal düz kaslarda gevşeme,
  • Enflamatuar hücrelerin aktivitesinde azalma,
  • Solunum yollarında daralmanın engellenmesi gibi etkiler ortaya çıkarır.

2.2 Fosfodiesteraz (PDE) İnhibisyonu

Teofilin, özellikle PDE3 ve PDE4 enzimlerini inhibe eder. Bu enzimler, hücre içi sinyal moleküllerinden biri olan cAMP’yi yıkar. Teofilin bu yıkımı inhibe ederek:

  • cAMP düzeylerini artırır,
  • Bronşiyal düz kaslarda gevşeme sağlar,
  • İnflamatuar hücrelerin kemotaksisini azaltır,
  • Sitokin üretimini düşürür.

2.3 Kalsiyum Mobilizasyonu

Yüksek konsantrasyonlarda teofilin, sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum salınımını artırarak kas hücrelerinin kasılma-gevşeme döngüsünü etkiler. Bu durum kalp kası hücrelerinde pozitif inotropik etki yaratabilir.

2.4 Anti-enflamatuar Özellikler

Teofilin, T lenfositler, eozinofiller ve nötrofiller gibi immün hücrelerde sitokin salınımını azaltır. Özellikle PDE4 inhibisyonu ile ilişkili olan bu etki, KOAH ve astım gibi hastalıklarda kronik hava yolu enflamasyonunun baskılanmasında önemli rol oynar.

3. Klinik Kullanım Alanları

3.1 Astım ve KOAH

Teofilin, özellikle uzun etkili bronkodilatörler ve inhale kortikosteroidlerle yeterli kontrol sağlanamayan olgularda ek tedavi olarak kullanılır. Bronşiyal düz kaslardaki gevşetici etkisiyle solunum yollarını açar.

3.2 Kardiyovasküler Sistem Üzerindeki Etkiler

  • Pozitif İnotropik ve Kronotropik Etki: Teofilin, kalp kası hücrelerinde cAMP artışıyla kasılma gücünü artırır ve kalp hızını yükseltebilir.
  • Kan Basıncı: Kalp üzerindeki etkileri nedeniyle sistemik kan basıncında artışa neden olabilir.

3.3 Santral Sinir Sistemi ve Diğer Etkiler

  • Uyarıcı Etki: Hafif-orta derecede merkezi sinir sistemi stimülasyonu yapar, uyanıklığı artırır.
  • Solunum Stimülasyonu: Medulla oblongata’daki solunum merkezlerini uyararak solunum hızını artırabilir.
  • Koku Kaybı (Anosmi): Yeni araştırmalar, teofilinin anosmili hastalarda olfaktör fonksiyonları iyileştirebileceğini ortaya koymaktadır. Bu etki muhtemelen sinaptik iletim veya olfaktör nöronların aktivasyonu yoluyla gerçekleşmektedir, ancak mekanizma tam olarak açıklanamamıştır.

4. Farmakokinetik Özellikler

  • Emilim: Oral formülasyonlar gastrointestinal sistemden iyi emilir.
  • Dağılım: Plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır, vücut sıvılarına yayılır.
  • Metabolizma: Karaciğerde sitokrom P450 enzimleriyle (özellikle CYP1A2) metabolize edilir.
  • Yarı Ömrü: Yetişkinlerde ortalama 8 saat; sigara içicilerde ve çocuklarda daha kısadır.
  • Eliminasyon: Böbrekler yoluyla metabolitleriyle birlikte atılır.

5. Ticari Formülasyonlar

  • Theospirex®
  • Euphyllin®
  • Respicur®
  • Theophyllin (THEO)
  • Unifyl®

Bu ticari preparatlar farklı dozaj formlarında (oral tablet, IV form, SR tablet) bulunur ve hastanın klinik durumuna göre bireyselleştirilmiş doz rejimleri gerektirir.

6. Yan Etkiler ve Toksisite

  • Bulantı, kusma, mide irritasyonu
  • Taşikardi, aritmi riski
  • Uykusuzluk, huzursuzluk, tremor
  • Nöbet riski (özellikle plazma düzeyleri 20 µg/mL üzerine çıktığında)

Teofilin tedavisinde terapötik aralık dardır (5–15 µg/mL); bu nedenle plazma düzeylerinin dikkatli izlenmesi gerekir.

Keşif

Teofilin, 19. yüzyılın sonlarında çay yapraklarından izole edilen doğal bir ksantin türevidir. Bu bileşik ilk kez 1888 yılında Alman biyokimyacı Albrecht Kossel tarafından tanımlanmıştır. Kossel, çay bitkisinden (Thea sinensis, günümüzde Camellia sinensis olarak adlandırılır) elde ettiği maddeleri incelerken bu yeni bileşiği keşfetmiş ve ona bitkinin cins adından türetilerek “teofilin” adını vermiştir. Bu keşif, o dönemde nükleik asitlerin ve pürin bazlarının yapısal analizine yönelik öncü çalışmalar arasında yer almaktadır. Ancak farmakolojik etkileri 20. yüzyılın başlarına kadar ayrıntılı olarak tanımlanmamış, özellikle bronkodilatör özellikleri 1920’li yıllarda araştırmalarla ortaya konmuştur.

Teofilinin sentez yöntemleri ilk kez 1895’te Emil Fischer ve Joseph von Mering tarafından geliştirilmiş, 20. yüzyılın başında ise bronşiyal astım tedavisinde klinik kullanımı başlamıştır. Teofilin zamanla kafein ve teobromin gibi diğer metilksantinlerle birlikte sınıflandırılmış ve özellikle solunum sistemi hastalıklarında önemli bir terapötik ajan olarak yerini almıştır.

İleri Okuma
  1. Kossel, A. (1888). Über die chemische Zusammensetzung der Zellen. Archiv für Physiologie, 42, 137–150.
  2. Fischer, E., & von Mering, J. (1895). Synthese von Theobromin und Theophyllin. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 28, 3252–3257.
  3. Grollman, A. (1928). The pharmacological actions of theophylline and related substances. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 34(3), 201–220.
  4. Kuntzman, R., & Brodie, B. B. (1955). The metabolism of theophylline in man. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 114(2), 160–165.
  5. Barnes, P. J. (1995). Theophylline in chronic obstructive pulmonary disease: new horizons. European Respiratory Journal, 8(4), 457–459.
  6. Pauwels, R. A., & Buist, A. S. (1998). The role of theophylline in the management of chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Journal, 11(5), 1214–1229.
  7. Page, C. P. (2000). Phosphodiesterase inhibitors for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Journal, 15(4), 678–687.
  8. Barnes, P. J. (2003). Theophylline: new perspectives for an old drug. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 167(6), 813–818.
  9. Mustafa, S.J., Morrison, R.R., Teng, B., Pelleg, A. (2009). “Adenosine receptors and asthma.” “Handbook of Experimental Pharmacology,” pp. 329-362.
  10. Lee, J. H., et al. (2013). Theophylline improves olfactory function in anosmia patients. Annals of Otology, Rhinology & Laryngology, 122(9), 585–589.
  11. Barnes, P. J. (2013). Theophylline. “American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,” Vol. 188, pp. 901-906.
  12. Rabe, K.F., et al. (2017). “Update on theophylline in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.” “Archives of Bronconeumology,” Vol. 53(10), pp. 554-562.
  13. Venkataraman, C., et al. (2020). Theophylline in the treatment of chronic respiratory diseases: a re-evaluation. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 64, 101970.
WordPress gururla sunar