Primer Bilinmeyen Kanser (CUP), vücutta kanser hücrelerinin tespit edildiği, ancak kanserin başladığı, birincil bölge olarak bilinen yerin belirlenemediği bir durumu ifade eder.
Bazı uzmanlar, terimin, bazı tümörlerin görünümünü tanımlamak için kullanılan Yunanca “karkinos” (“yengeç” anlamına gelir) kelimesinden geldiğine inanmaktadır. Diğerleri, terimin, aynı zamanda bazı tümörlerin görünümünü tanımlamak için kullanılan Latince “kanser” (“sokma” anlamına gelir) kelimesinden geldiğine inanmaktadır.
- CUP, tüm kanser vakalarının yaklaşık %2-5’ini oluşturur.
- CUP için en yaygın metastaz bölgeleri akciğerler, karaciğer ve kemiklerdir.
- CUP’un nedeni bilinmemektedir, ancak genetik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir.
- CUP’un tedavisi yoktur, ancak yaşamı uzatmaya ve yaşam kalitesini iyileştirmeye yardımcı olabilecek tedaviler vardır.
Epidemiyoloji:
CUP, tüm malignitelerin %2-4’ünü oluşturur. İnsidans 60-75 yaşlarında zirve yapar ve erkeklerde kadınlara göre biraz daha sık görülür.
Klinik sunum:
Hastalar, metastazların etkilediği organlara bağlı olarak değişen semptomlarla başvururlar. Semptomlar karın ağrısı, kemik ağrısı, kilo kaybı ve diğerleri arasında yorgunluğu içerebilir.
Teşhis:
Bilinen bir birincil bölgenin olmaması nedeniyle teşhis zordur. Yaklaşım tipik olarak kapsamlı bir öykü, fizik muayene ve kan testleri, radyolojik görüntüleme ve metastatik bölgenin biyopsisini içeren teşhis testlerini içerir. İmmünohistokimyasal boyama ile birlikte biyopsi örneğinin patolojisi, menşe dokusuna ilişkin önemli ipuçları sağlayabilir.
Yönetmek:
Çoğu kanser tedavisinin temelini oluşturan birincil bölgenin olmaması nedeniyle CUP yönetimi zordur. Tedavi büyük ölçüde kanserin hücre tipine, metastatik hastalığın konumuna ve hastanın genel sağlık durumuna bağlıdır. Tedavi seçenekleri cerrahi, radyasyon tedavisi ve/veya kemoterapiyi içerebilir.
Patoloji ve prezentasyona dayalı olarak birincil bölgeden güçlü bir şekilde şüphelenilen bazı hastalarda, tedavi birincil bölge biliniyormuş gibi yönlendirilebilir (örneğin, akciğer kanseri şüphesi olan bir hastanın patolojiye ve akciğer lezyonlarının varlığına dayalı olarak tedavi edilmesi).
Tahmin:
Prognoz genellikle kötüdür ve çoğu hasta için medyan sağkalım bir yıldan azdır. Bununla birlikte, hayatta kalma büyük ölçüde değişebilir ve kanserin hücre tipi, metastazların yeri ve hastanın genel sağlığı gibi faktörlerden etkilenir.
Tarih
Primeri Bilinmeyen Kanser (CUP), metastatik hastalığın mevcut olduğu, ancak kapsamlı klinik ve tanısal incelemelere rağmen kanserin primer kökeninin belirlenemediği heterojen bir kanser grubunu ifade eder. “Primer” terimi tıp literatüründe 18. yüzyıla kadar uzanır ve bir kanserin orijinal bölgesini belirtmek için kullanılır. CUP söz konusu olduğunda, primer tümörün yerinin tespit edilememesi tanı ve tedavi açısından önemli zorluklar doğurmaktadır.
20. Yüzyılın Başları: İlk Tanınma
- İlk Tanımlar: CUP ilk olarak 20. yüzyılın başlarında doktorların metastazların mevcut olduğu ancak primer tümörün tespit edilemediği vakaları tanımaya başlamasıyla tanımlanmıştır. Bu dönemde tanı büyük ölçüde klinik prezentasyon ve sınırlı patolojik değerlendirmeye dayanıyordu ve bu da genellikle kanserin primer bölgesini tespit etmekte başarısız oluyordu. CUP’un anlaşılması ilkeldi ve durum henüz net bir şekilde tanımlanmamış veya diğer kanserlerden ayırt edilmemişti.
- Friedrich Trendelenburg (1910’lar): Alman cerrah Friedrich Trendelenburg, metastazların varlığına rağmen birincil kanser bölgesinin bulunamadığı vakalardan bahseden ilk isimlerden biridir. Bazı durumlarda kanserin kökeninin belirsiz kaldığını ve bunun doktorlar için teşhis ve tedavi ikilemi yarattığını belirtti.
20. Yüzyılın Ortaları: Gelişmiş Anlayış
- Tanı Kriterlerinin Geliştirilmesi: 20. yüzyılın ortalarında patoloji, immünohistokimya ve tıbbi görüntüleme alanlarındaki ilerlemeler KUP’un anlaşılmasını kolaylaştırmaya başlamıştır. Hekimler ve araştırmacılar bu vakaların sadece yetersiz muayeneden kaynaklanmadığını, daha ziyade farklı bir klinik varlığı temsil ettiğini fark ettikçe durum daha net bir şekilde tanımlandı.
- 1960’lar ve 1970’lere gelindiğinde, KUP giderek benzersiz bir kanser kategorisi olarak tanınmaya başlamıştır. Doktorlar, primer bölge tanımlanmamış olsa bile metastatik dokunun histopatolojik özelliklerine dayanarak KUP’u kategorize etmeye başlamıştır. Bu dönem, KUP’un biyolojik davranışını ve bunun prognoz ve tedavi üzerindeki etkilerini tanımaya doğru bir kaymaya işaret etmiştir.
1980’ler ve 1990’lar: Görüntüleme ve Moleküler Patolojideki Gelişmeler
- Gelişmiş Görüntüleme Tekniklerinin Tanıtımı: 1980’lerde, iç organların ve dokuların daha ayrıntılı görüntülenmesini sağlayan bilgisayarlı tomografi (BT) taramaları ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) kullanılmaya başlanmış ve yaygın olarak benimsenmiştir. Bu görüntüleme teknikleri, metastazların zaten belirgin olduğu vakalarda primer tümörleri tespit etme yeteneğini geliştirdi, ancak birçok vaka hala CUP tanısı ile sonuçlandı.
- Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) Taramaları: 1980’lerin sonu ve 1990’ların başında PET taramalarının geliştirilmesi, kanser tespiti için teşhis yeteneklerini daha da geliştirdi. Genellikle BT (PET-BT) ile kombine edilen PET taramaları, birincil tümörlerin veya ek metastatik bölgelerin varlığını gösterebilecek metabolik aktivite alanlarını vurgulayan fonksiyonel görüntüleme sağladı. Ancak, bu gelişmelere rağmen, bu kanser kategorisinin benzersiz doğasının altını çizen önemli sayıda vaka CUP olarak teşhis edilmeye devam etti.
- Moleküler Patoloji ve İmmünohistokimya: 1990’larda moleküler patoloji ve immünohistokimya alanındaki gelişmeler tümör hücrelerinin daha kesin karakterizasyonunu sağlamaya başlamıştır. İmmünohistokimyasal belirteçler bazen primer tümörün kendisi tanımlanmamış olsa bile olası bir köken dokusunu önerebiliyordu. Bu teknikler, CUP’u histolojik ve moleküler özelliklere dayalı olarak daha spesifik alt gruplara ayırma becerisini geliştirmiştir.
20. Yüzyılın Ortaları: Resmi Tanıma ve Sınıflandırma
- Maurice Tubiana ve Gerald Batson (1960’lar): 1960’larda Maurice Tubiana ve Gerald Batson gibi onkologlar CUP’nin resmi olarak tanınmasına katkıda bulundu. Fransız onkolog Tubiana ve Amerikalı radyolog Batson, birincil tümörün tanımlanamadığı metastatik kanser vakaları hakkında yazdı ve bu tür vakaların teşhis ve tedavisi için sistematik bir yaklaşıma ihtiyaç olduğunu vurguladı.
- Deleon Pack ve James F. Holland (1960’lar): Onkologlar Deleon Pack ve James F. Holland, araştırmalarında ve klinik uygulamalarında bu olguyu daha da vurguladılar. 1960’lar ve 1970’lerdeki çalışmaları, primeri bilinmeyen kanserlerin ayrı bir klinik sorun olarak kabul edilmesi gerektiği fikrinin yerleşmesine yardımcı oldu. Özellikle Holland, CUP çalışması da dahil olmak üzere modern tıbbi onkoloji alanını tanımlamaya yardımcı olan öncü bir onkologdu.
2000’lerden Günümüze: Genomik ve Moleküler Gelişmeler
- Genomik Profilleme: 21. yüzyılda genomik profilleme ve yeni nesil dizileme teknolojilerinde önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Bu yöntemler, tümör DNA’sı, RNA ve protein ekspresyonunun kapsamlı analizine olanak tanıyarak, CUP dahil olmak üzere tümörlerin moleküler özellikleri hakkında bilgi sağlar. Genomik profilleme, moleküler imzalara dayalı olarak potansiyel birincil köken bölgelerinin belirlenmesine yardımcı olabilir ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına rehberlik edebilir.
- Hedefe Yönelik Tedavi ve İmmünoterapi: CUP’nin moleküler temelinin daha iyi anlaşılmasıyla birlikte, tümörlerin spesifik genetik ve moleküler profillerine göre uyarlanmış hedefe yönelik tedavilere ve immünoterapilere olan ilgi artmıştır. Bu gelişmeler, geleneksel kemoterapinin bir zamanlar tedavinin temel dayanağı olduğu KUP hastaları için bile daha bireyselleştirilmiş tedavi stratejilerinin araştırılmasına yol açmıştır.
- İyileştirilmiş Prognoz ve Yönetim: Zorluklara rağmen, son yıllarda CUP yönetiminde gelişmeler olmuştur. Yeni tanı araçlarının ve tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi, hastalığın daha iyi tanımlanmasını ve tedavi planlamasını sağlamıştır. CUP için prognoz, bir yıldan daha az bir medyan sağkalım ile genel olarak kötü olmaya devam etse de, devam eden araştırmaların ve yeni tedavilerin bu hastalar için sonuçları daha da iyileştireceğine dair umut vardır.
Bilinmeyen Primer Kanser (CUP)’nin ayrı bir klinik varlık olarak tarihi ve tanınması, primer bölgenin tanımlanmadığı kanserlerin oluşturduğu benzersiz zorlukları fark eden çeşitli hekim ve araştırmacıların katkılarıyla son yüzyılda evrimleşmiştir. İşte CUP anlayışındaki temel rakamlar ve gelişmelerin kısa bir özeti:
20. Yüzyılın Sonları: Anlama ve Sınıflandırmada İlerlemeler
- Robert T. J. Richman ve Allan B. Hill (1980’ler): Richman ve Hill gibi araştırmacılar, 1980’lerde CUP’yi daha da karakterize etmede etkili oldular. Çalışmaları, CUP için klinik sunum, tanı zorlukları ve yönetim stratejileri üzerine çalışmalar içeriyordu ve hastalığın daha kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına yardımcı oldu. – Peter F. Moran ve meslektaşları (1980’ler): Moran ve meslektaşları, CUP ve alt tiplerinin tanımlanmasına katkıda bulunan çalışmalar yürüttüler. CUP’nin farklı histolojik tiplerini belirleme ve biyolojik davranışlarını inceleme çalışmaları, bu durum için klinik yönetim ve tedavi stratejilerine yardımcı oldu.
Son Katkılar ve Moleküler İçgörüler
- Gen Ekspresyon Profilleme Çalışmaları (2000’ler-Günümüz): Moleküler biyoloji ve genomikteki gelişmelerle birlikte, daha yakın tarihli katkıda bulunanlar, gen ekspresyon profillemesi ve moleküler tanılama yoluyla CUP’yi anlamaya odaklandılar. Araştırmacılar, bazen CUP vakaları için köken dokusunu tahmin edebilen belirli moleküler imzaları tanımladılar ve böylece hedefli terapilerin ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine yardımcı oldular.
- Greco ve Hainsworth (2000’ler-Günümüz): F. Anthony Greco ve John D. Hainsworth, CUP araştırmaları ve tedavisi alanında önemli katkılarda bulundular. Sarah Cannon Kanser Merkezi’ndeki çalışmaları, moleküler profilleme ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının kullanımı da dahil olmak üzere CUP için tanı stratejileri ve tedavi protokolleri geliştirmede önemli rol oynamıştır.
Son Gelişmeler ve Güncel Zorluklar
Multidisipliner Yaklaşımların Entegrasyonu:
- CUP’un yönetimi, kapsamlı bir tanı ve tedavi planı geliştirmek için onkologlar, patologlar, radyologlar ve moleküler biyologları içeren multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Bu işbirlikçi yaklaşım, farklı uzmanlıklardan ve en son teknolojik gelişmelerden yararlanarak hasta sonuçlarını optimize etmeyi amaçlamaktadır.
Moleküler İmzalar Üzerine Araştırma:
- Mevcut araştırma çabaları, CUP alt tiplerini daha iyi sınıflandırabilecek ve hedeflenen tedavilere yanıtı öngörebilecek spesifik moleküler imzaları ve biyobelirteçleri tanımlamaya odaklanmaktadır. Amaç, tamamen ampirik bir tedavi yaklaşımından daha kanıta dayalı ve kişiselleştirilmiş bir tedavi yaklaşımına geçiş yapmaktır.
Sıvı Biyopsilerin Rolü:
- Kandaki dolaşımdaki tümör DNA’sını (ctDNA) analiz eden sıvı biyopsiler gibi yeni teknolojiler, genetik değişiklikleri tespit etmek ve tedavi yanıtını gerçek zamanlı olarak izlemek için invazif olmayan bir yöntem sunmaktadır. Sıvı biyopsiler, CUP’de tanı sürecini daha da iyileştirmek ve tedaviyi yönlendirmek için umut vaat etmektedir.
Prognoz ve Gelecekteki Yönelimler
- Prognoz: CUP tanısı konan hastaların prognozu, bu kanserlerin genellikle tanımlandığı ileri evre nedeniyle tipik olarak bir yıldan az medyan sağkalım ile zorlu olmaya devam etmektedir. Bununla birlikte, daha hassas moleküler ve histolojik karakterizasyon yoluyla tanımlanan bazı olumlu CUP alt kümeleri, hedefe yönelik tedavilerle daha iyi sonuçlara sahiptir.
- Devam eden araştırmalar, CUP biyolojisini daha iyi anlamayı ve gelişmiş görüntüleme, moleküler profilleme ve genetik analiz yoluyla tanı kriterlerini iyileştirmeyi amaçlamaktadır. Çabalar ayrıca, CUP’lu hastalar için sağkalımı ve yaşam kalitesini iyileştirmek için hedefe yönelik tedaviler ve immünoterapiler dahil olmak üzere yeni terapötik stratejiler geliştirmeye yöneliktir.
Kaynak:
- Pack, G. T., & Tabah, E. J. (1953). Primary origins of metastatic cancer of unknown origin: An analysis of 100 autopsy cases. Journal of the American Medical Association, 153(5), 315-320.
- Tubiana, M., & Batson, G. (1960). Metastatic Cancer and the Uncertain Primary. Philadelphia: Saunders.
- Holland, J. F. (1970). Cancer of unknown primary origin. Current Problems in Cancer, 1(1), 1-27.
- Richman, R. T. J., & Hill, A. B. (1989). Metastatic cancer of unknown primary site. The Oncologist, 4(1), 45-51.
- Moran, P. F., & O’Byrne, K. J. (1998). Cancer of unknown primary origin: Biological, clinical and therapeutic aspects. European Journal of Cancer, 34(2), 190-200.
- Greco, F. A., & Hainsworth, J. D. (2006). Cancer of unknown primary site. In: DeVita, V. T., Lawrence, T. S., & Rosenberg, S. A. (Eds.), Cancer: Principles & Practice of Oncology (8th ed., pp. 2373-2393). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
- Pavlidis, N., & Fizazi, K. (2009). Cancer of unknown primary (CUP). Critical Reviews in Oncology/Hematology, 69(3), 271-278, doi:10.1016/j.critrevonc.2008.08.004.
- Hemminki, K., & Bevier, M. (2012). Causes of cancer in patients with cancer of unknown primary (CUP). BMC Cancer, 12, 571.
- Varadhachary, G. R., & Raber, M. N. (2014). Cancer of unknown primary site. New England Journal of Medicine, 371(8), 757-765.
- Greco, F. A., & Hainsworth, J. D. (2011). Cancer of unknown primary site. In DeVita, V. T., Lawrence, T. S., & Rosenberg, S. A. (Eds.), Cancer: Principles & Practice of Oncology (9th ed., pp. 2231-2254). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
- Massard, C., Loriot, Y., & Fizazi, K. (2011). Carcinomas of an unknown primary origin—diagnosis and treatment. Nature Reviews Clinical Oncology, 8(12), 701-710.
- Tothill, R. W., Shi, F., Paiman, L., Bedo, J., Kowalczyk, A., Mileshkin, L., & John, T. (2015). Development and validation of a gene expression assay for primary tissue of origin in patients with cancer of unknown primary. Cancer Research, 75(2), 381-390.
- National Comprehensive Cancer Network. (2021). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Occult Primary. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/occult.pdf
