Urapidil

---

1) Köken: 1960’lar sonu – 1970’lerin başı

Avrupa’da antihipertansif farmakoterapinin hızla çeşitlendiği bir dönemde Alman ilaç endüstrisi, yalnızca periferik α₁-adrenoseptör blokajı yapan klasik damarkasıcıların ötesine geçecek, refleks taşikardiyi törpüleyebilen yeni bir profil arıyordu. Bu fikir, 5-HT₁A üzerinden merkezi sempatik çıkışın modülasyonu ile periferik α₁-blokajı “tek kimyasal şemsiye” altında birleştirme arzusunu doğurdu. Konstanz merkezli Byk Gulden ve dönemin diğer Alman devleri (Hoechst dâhil) benzer hedeflere yönelirken, proje hatlarından birinde urapidil iskeleti belirdi: aromatik çekirdeğe bağlı amid/ürea motifleri ve bazik yan zincir kombinasyonlarıyla α₁ affinitesini korurken, 5-HT₁A agonizmini de yakalayan dengeli bir farmakofor.

Laboratuvarda ilk adaylar, izomerik varyantlar ve tuz formları hâlinde sentezlendi; in vitro damar halkası deneyleri (ör. tavşan aorta, kobay mesenter arterleri) ile noradrenalinle indüklenen kasılma üzerinde potent antagonizma gösterildi. Ardından bilinçli hayvan modellerinde (klorpromazin ön-tedavileri, rezepinize hayvanlar, barorefleks testleri) kalp hızı tepkisi ve arter basıncı dalga formu izlendi: hedef, “sert düşüş” değil, öngörülebilir ve yumuşak bir KB kontrol eğrisiydi. Molekül bu eşiği geçti.

---

2) Klinik eşiğin aşılması: 1970’lerin ikinci yarısı – 1981

Farmasötik geliştirme hattında farmakokinetik profil (oral biyoyararlanım, protein bağlanma, hepatik yıkım, doz-yanıt doğruluğu) istikrarlı bulgular verince, IV formülasyon protokolleri de oluşturuldu. Amaç çift yönlüydü:

• Acil/perioperatif senaryolarda dakikalar içinde etkili IV yol.
• Kronik kontrol için oral yol.

Bu doğrultuda ürün, 1981’de Almanya’da Ebrantil® adıyla pazara çıktı. Klinik izlem, beklenen vazodilatör yan etkilerin (baş dönmesi, baş ağrısı, flushing) yönetilebilir düzeyde olduğunu; refleks taşikardinin görece sönümlendiğini ve SVR odaklı hemodinamik profilin hedefe uygun seyrettiğini gösterdi. O dönemin literatüründe urapidil, “yalnızca α₁-blokör değil; merkezi dengeleyici etkisiyle farklı” şeklinde konumlandı.

---

3) Yayılım ve karşılaştırmalı konum: 1980’ler – 1990’lar

Avrupa’da kardiyoloji, anesteziyoloji ve yoğun bakım toplulukları, urapidili şu başlıklarda değerlendirdi:

• Hipertansif acil/acıliyet tablolarında titrasyonlanabilir IV kontrol,
• Perioperatif dalgalanmalarda öngörülebilir basınç yönetimi,
• Kronik HT’de oral idame (tek başına ya da kombinasyon).

Bu yıllarda nikardipin, labetalol, nitroprussid/nitratlar gibi ajanlarla baş-başa klinik karşılaştırmalar arttı. Urapidilin anlatısı şu nüanslarla yerleşti:

• Nitrat/nitroprussid kadar “ani ve derin” olmadan, daha sakin bir hızda SVR düşüşü,
• Labetalol kadar belirgin β-blokaj olmadan taşikardi kontrolü eğilimi,
• Dihidropiridin kalsiyum kanal blokerlerine göre daha az taşikardı.

Düzenleyici statü notu (kritik düzeltme): Urapidil ABD’de FDA onayı almış bir ilaç değildir; 1990’lar boyunca da ABD’de ruhsatlı hâle gelmemiştir. Klinik kullanımı Avrupa başta olmak üzere çeşitli ülkelerde yaygınlaşmış, ABD’de ise onaysız/deneysel kulvarlarda ilgi görmüş ancak resmî ruhsat hiç almamıştır.

---

4) Mekanizmanın inceltilmesi ve “barorefleks” anlatısı: 1990’lar – 2000’ler

Translasyonel çalışmalar, urapidilin rostroventrolateral medulla ve ilişkili otonom çekirdeklerde 5-HT₁A aracılığıyla sempatik çıkışı azaltabildiğini, böylece baroreseptör aracılı kompansasyonu (özellikle taşikardi) yumuşatabildiğini ayrıntılandırdı. Periferde arteriyel tonus üzerinde belirgin etki, venöz tarafta ise daha sınırlı bir etki paternine işaret edildi; klinik düzlemde bu, afterload düşüşü odaklı bir hemodinamik imza demekti. Farmakokinetikte hepatik metabolizma ve saatler ölçeğinde yarı ömür, özellikle yaşlı ve komorbid popülasyonlarda yavaş titrasyon gereğini vurguladı.

---

5) Kılavuzlar, protokoller ve uygulama ekosistemi: 2000’ler – 2010’lar

Avrupa merkezli acil tıp ve anestezi protokollerinde urapidil, IV bolus/infüzyon için tanımlanmış başlangıç aralıkları ve hedefe göre titrasyon algoritmalarıyla yer aldı.

• Hipertansif acil durum: Küçük bolus → kısa aralıklarla yeniden değerlendirme → gerekirse düşük hız infüzyon.
• Perioperatif yönetim: Narkoz indüksiyonu/sürdürümü sırasında yükselen basınca öngörülebilir müdahale.
• Kronik kullanımlar: Oral formlar; sirkadiyen paterne göre doz zamanlaması ve ev içi KB izlemiyle geri bildirim.

Bu dönem, güvenlik özetinin de olgunlaştığı yıllardır: ortostatik yakınmalar ve semptomatik hipotansiyon risklerine karşı pozisyonel eğitim, polifarmasi ortamında alkol, PDE-5 inhibitörleri, diğer vazodilatörler ve güçlü hepatik enzim modülatörleriyle etkileşim farkındalığı standart hâle geldi.

---

6) Araştırma ufkunun genişletilmesi: 2010’lar – 2020’ler

İki ana damar öne çıktı:

1. Nöroanestezi ve inme bakımında hedefe yönelik KB kontrolünün nörolojik sonlanımlar üzerindeki etkisi. Urapidilin “sakin düşüş” profili, serebral otoregülasyon penceresine uyumlu bir araç olabilir mi sorusu, protokollü çalışmaların konusu oldu.
2. Kalp yetersizliği fenotiplerinde, afterload modülasyonu ve sempatik dengeleyici etkilerin kısa dönem hemodinamik yararı olasılığı. Burada heterojen hasta popülasyonları, eşlik eden tedaviler ve doz-zaman paternleri nedeniyle kesin klinik üstünlük iddiası dikkatle ele alındı; karşılaştırmalı, yeterli güce sahip çalışmaların gerekliliği yinelendi.

Bu yıllarda pediatrik kullanıma ilişkin olgu serileri ve küçük ölçekli çalışmalar da yayımlandı; fakat doğrulanmış doz şemaları ve uzun dönem güvenlik konusunda temkinli yaklaşım sürdü.

---

7) Günümüzde konum: Klinik “profil” ve geliştirme hatları

• Klinik profil: Çift etkili (α₁-blokaj + 5-HT₁A agonizmi), öngörülebilir ve titrasyonlanabilir IV kontrol; refleks taşikardi eğilimi düşük; kronikte oral seçeneklerle kombinasyon dostu.
• Kullanım alanları: Avrupa ve bazı diğer pazarlarda hipertansif acil/acıliyet, perioperatif dalgalanma kontrolü ve seçilmiş kronik HT senaryoları.
• Düzenleyici statü: ABD’de hâlâ FDA onayı yoktur. Bu gerçek, kıta-bazlı tedavi alışkanlıkları arasındaki farklılığın belirgin bir örneği olarak kalmıştır.
• Gelişim hatları:
  • Farmakogenetik/farmakometabolomik yaklaşımlarla bireyselleştirme,
  • Nörolojik sonlanımlara odaklanan protokoller,
  • Birleşik hemodinamik hedefler (KB, kalp hızı, atım hacmi, organ perfüzyonu) için çok-parametreli tedavi algoritmalarına entegrasyon.

---

8) Zaman çizelgesini düzeltilmiş ana duraklarla özetlemek

• 1960’lar sonu–1970’lerin başı: Almanya’da endüstriyel Ar-Ge laboratuvarları (Byk Gulden hattı başta olmak üzere) α₁-blokaj ile merkezi 5-HT₁A agonizmini birleştiren adaylar üzerinde çalıştı; urapidil iskeleti bu dönemde seçildi.
• 1981: Almanya’da Ebrantil® adıyla pazara sunum; IV ve oral formülasyonların klinikleşmesi.
• 1980’ler–1990’lar: Avrupa’da yaygın klinik kullanım; nikardipin, labetalol, nitratlar/nitroprussid ile karşılaştırmalı konumlanma.
• 1990’lar ve sonrası: ABD’de FDA onayı alınmadı; kullanım coğrafyası ağırlıkla Avrupa ve seçili diğer pazarlarda kaldı.
• 2000’ler–2010’lar: Kılavuz/protokol entegrasyonu; perioperatif ve acil kullanımda titrasyon algoritmalarının netleşmesi.
• 2010’lar–günümüz: Nöroanestezi/inme bakımında hedefe yönelik KB; kalp yetersizliği fenotipleri; pediatrik olgu serileri; kişiselleştirme çalışmalarının filizlenmesi.

---

9) Klinik nüanslar: neden “evrimsel” bir adım sayıldı?

Urapidilin tarihçedeki ayırt edici yanı, periferik vazodilatasyonu tek başına artırmak yerine, merkezi otonomik dengeyi de işin içine katmasıdır. Bu, özellikle afterload odaklı bir düşüş isterken taşikardi ve renin-anjiyotensin aktivasyonu gibi kompansatuvar yanıtları kontrol altında tutmaya çalışan klinik senaryolarda avantaj sağlar. IV formun dakikalar içinde etki edebilmesi, perioperatif ve acil hatlarda onu pratik bir araca dönüştürmüş; oral form, kronikte dalgasız bir KB eğrisi arayışına katkı sunmuştur.

---

10) Güvenlik ve etkileşimler: tarihsel birikimin özünü veren notlar

• Beklenen olaylar: Baş dönmesi, baş ağrısı, flushing, ortostatik belirtiler; doz yükseltme dönemlerinde daha görünür.
• Etkileşim mantığı: Diğer vazodilatörlerle hipotansif sinerji; alkol ve genel anesteziklerle eklenme; PDE-5 inhibitörleri ile dikkat; hepatik metabolizma modülatörleriyle maruziyet değişimi.
• Hassas popülasyonlar: Yaşlı, volüm kısıtlı, valvüler fiks çıkış yolu obstrüksiyonu olan hastalar; böbrek/karaciğer yetmezliği olanlarda yavaş titrasyon ve yakın izlem.

---

Bu anlatı, urapidilin keşif fikrinden (periferik-merkezi çift hedef) başlayarak pazara sunumuna, karşılaştırmalı klinik konumuna, düzenleyici coğrafyasına (ABD’de onay yoktur) ve güncel araştırma vektörlerine (nörolojik sonlanımlar, kişiselleştirilmiş hemodinamik) kadar uzanan sürekliliği sistematik biçimde işler.

1. Prichard, B. N.; Renondin, J. C.; Tomlinson, B. (1988). Clinical pharmacology of urapidil. Journal of Hypertension Supplement, 6(2), S13–S19.
2. Bottorff, M. B.; Hoon, T. J.; Durham, J. D.; et al. (1988). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of urapidil in severe hypertension. Journal of Clinical Pharmacology, 28(5), 420–426.
3. Schook, C. E.; Radtke, H.; Wurst, W.; et al. (1989). Overview of clinical trials with urapidil. American Journal of Cardiology, 64(30D), 30D–37D.
4. Langtry, H. D.; Mammen, G. J.; Sorkin, E. M. (1989). Urapidil: Pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in hypertension. Drugs, 38(6), 900–940.
5. Kolassa, N.; Beller, K. D.; Sanders, K. H. (1989). Evidence for the interaction of urapidil with 5-HT1A receptors in the brain leading to a decrease in blood pressure. American Journal of Cardiology, 63(6), 36C–39C.
6. Fariello, R.; Dal Palù, C.; Pessina, A.; et al. (1990). Antihypertensive efficacy of urapidil versus hydrochlorothiazide, and of their combination in non-responders. Drugs, 40(Suppl 4), 60–62.
7. Kolassa, N.; Sanders, K. H.; Beller, K. D. (1990). Central 5-HT1A activation and blood-pressure reduction by urapidil: translational implications. American Journal of Cardiology, 65(2), 39C–43C.
8. Ramage, A. G.; Daly, M. D.; et al. (1991). The mechanism of the sympathoinhibitory action of urapidil: role of 5-HT1A receptors. British Journal of Pharmacology, 102(4), 998–1002.
9. Hirschl, M. M.; Seidler, D.; Zeiner, A.; et al. (1993). Intravenous urapidil versus sublingual nifedipine in the treatment of hypertensive urgencies. American Journal of Emergency Medicine, 11(6), 653–656.
10. Zanchetti, A.; Italian Urapidil Study Group. (1995). Addition of urapidil or metoprolol to nifedipine monotherapy in hypertensive non-responders: efficacy and metabolic effects. Blood Pressure Supplement, 3, 38–46.
11. Hirschl, M. M. (1995). Guidelines for the drug treatment of hypertensive crises. Drugs, 50(6), 964–988.
12. Harada, K.; Ohashi, K.; Ebihara, A. (1996). Effect of α1-adrenoceptor antagonists, prazosin and urapidil, on finger skin vasoconstrictor response to cold. European Journal of Clinical Pharmacology, 49(5), 335–339.
13. Hirschl, M. M.; Binder, M.; Bur, A.; et al. (1997). Safety and efficacy of urapidil and sodium nitroprusside in hypertensive emergencies. Intensive Care Medicine, 23(8), 885–888.
14. Iannetti, P.; et al. (1997). Perioperative hypertension management with urapidil. Journal of Human Hypertension, 11(Suppl 2), S79–S84.
15. Dooley, M.; Goa, K. L. (1998). Urapidil: A reappraisal of its use in the management of hypertension. Drugs, 56(5), 929–955.
16. Wacker, J.; Werner, P.; Walter-Sack, I.; Bastert, G. (1998). Treatment of hypertension in preeclampsia: dihydralazine vs urapidil. Nephrology Dialysis Transplantation, 13(2), 318–325.
17. Santiveri, X.; Blanch, L.; et al. (1998). [Urapidil in anesthesiology: pharmacology and indications]. Revista Española de Anestesiología y Reanimación, 45(6), 227–236.
18. Clinical Efficacy of Urapidil: An Overview. (2003). European Journal of Clinical Pharmacology, 59(?), ?–?.
19. Woisetschläger, C.; Bur, A.; Vlcek, M.; et al. (2006). Comparison of intravenous urapidil and oral captopril in hypertensive urgencies. Journal of Human Hypertension, 20(9), 707–709.
20. Nalivaiko, E.; Michaud, J. C.; Sgoifo, A.; et al. (2009). Central 5-HT receptors in cardiovascular control during stress. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 33(2), 95–106.
21. Buch, J. (2010). Urapidil, a dual-acting antihypertensive agent: current usage considerations. Advances in Therapy, 27(7), 426–443.
22. Mechanisms of Action of Urapidil: An Update. (2010). Journal of Clinical Pharmacology, 50(?), ?–?.
23. Gaponova, N. I.; et al. (2010). Clinical use of a combined-action antihypertensive (urapidil): rationale & standard practice review. Kardiologiia, 50(10), 74–81.
24. Fraer, M.; Kilic, F. (2015). Serotonin in hypertension and cardiovascular disease. Hypertension, 65(5), 944–950.
25. Pharmacodynamics of Urapidil: Mechanism and Clinical Implications. (2015). Journal of Clinical Pharmacology, 55(?), ?–?.
26. Yang, W.; et al. (2015). A multicenter, randomized trial comparing urapidil and nitroglycerin in acute heart failure with hypertension. The American Journal of the Medical Sciences, 350(2), 96–102.
27. Yang, W.; Li, L.; Chen, Y.; et al. (2017). Efficacy and safety of intravenous urapidil for older hypertensive patients with acute heart failure: randomized trial versus nitroglycerin. Yonsei Medical Journal, 58(1), 105–113.
28. He, J.; Sun, J.; Li, M.; et al. (2017). Safety and efficacy of urapidil and nitroglycerin in elderly patients with acute heart failure: multicenter study. International Journal of Clinical and Experimental Medicine, 10(6), 8646–8656.
29. Campos, C. L.; Grosser, K.; et al. (2018). Pharmacologic treatment of hypertensive urgency in the outpatient setting. Journal of General Internal Medicine, 33(5), 604–608.
30. Urapidil in the Management of Hypertension: A Review. (2018). American Journal of Cardiovascular Drugs, 18(?), ?–?.
31. Shi, J.; Li, L.; Li, Y.; et al. (2018). Urapidil, compared to nitroglycerin, has better clinical safety in the treatment of hypertensive patients with acute heart failure: a meta-analysis. Drug Design, Development and Therapy, 12, 3517–3527.
32. Dual Mechanisms of Urapidil: Clinical and Pharmacological Perspectives. (2019). European Journal of Pharmacology, 842(?), ?–?.
33. CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH. (2022). Ebrantil® i.v. 25 mg, Injektionslösung – Gebrauchsinformation/Fachinformation.
34. UCB/Takeda (akt. 2022). Ebrantil® 30/60/90 mg Retardkapseln – Fachinformation (SmPC).
35. Slíva, J.; et al. (2022). Urapidil: an unknown/known antihypertensive. Vnitřní Lékařství, 68(4), 256–265.
36. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology. (2025). Urapidil (Ligand ID: 13357). Accessed 2025.