“Fasiyes” kelimesi Latince’de çok yönlüdür ve bir şeyin görünümü veya yüzeyi ile ilgili tıbbi, anatomik ve genel açıklamalarda kullanılır.
Hal
Tekil
Çoğul
Nominatif
faciēs
faciēs
Genitif
faciēī
faciērum
Datif
faciēī
faciēbus
Accusatif
faciem
faciēs
Ablatif
faciē
faciēbus
Vokatif
faciēs
faciēs
Başın alın ile çene arasında kalan kısmı; yüz: Klasik Latince’de “fasiyes”, bir kişinin yüzünü ifade edebilir ve alından çeneye kadar tüm özellikleri kapsar. Başkaları tarafından görülen yüz veya çehredir.
Yüz ifadesi, yüz görünümü hastalığın teşhisi: Tıbbi Latince’de “yüz”, belirli bir hastalık veya durumun teşhisi olabilecek karakteristik yüz ifadesi veya görünümüne atıfta bulunarak özel bir anlam kazanır. Örneğin, “Facies Hippocratica” (Hipokrat yüzü), çökmüş gözler, keskin burun, içi boş şakaklar ve soğuk, nemli cilt içeren, yakın ölümün göstergesi olan yüz görünümünü tanımlar.
Bir organın veya oluşumun dış yüzeyi veya dış yüzünün belirli bir yöne bakan kısmı: Anatomi ve jeolojide “fasiyes”, bir organın veya jeolojik oluşumun dış yüzeyini tanımlamak için kullanılır. Söz konusu yüzeyin sunduğu belirli bir yön veya görünüm fikrini aktarır.
Hem tekilliği hem de çoğulluğu ifade edebilir: “Fasiyes” terimi, hem tekil hem de çoğul biçimleri belirtmek için kullanılabilmesi açısından benzersizdir, bu da onu Latince açıklamalarda esnek bir terim haline getirir.
Modern Katkılar ve Kullanım
Çağdaş tıbbi terminolojide, özellikle sendromik görünümlerin veya hastalıklarla ilişkili spesifik yüz ifadelerinin tanımlanmasında “yüz” kullanımı yaygın olmaya devam etmektedir. Örneğin:
Geniz eti fasiyesi: Açık ağız, belirgin burun ve yüksek kemerli damak dahil olmak üzere kronik geniz eti hipertrofisiyle ilişkili karakteristik yüz görünümü.
Ay yüzleri: Aşırı kortikosteroid nedeniyle sıklıkla Cushing sendromuyla ilişkilendirilen yuvarlak veya ay şeklinde bir yüz.
Miksödemli fasiyes: Şişkinlik, donuk yüz ifadesi ve kalınlaşmış cilt ile karakterize, hipotiroidizm veya miksödem ile ilişkili yüz görünümü.
Modern kullanımları
İtalyancada faccia yüz, cephe, alın —> faça atmak, facasını asagi almak; kavga esnasında rakibin yüzünü falcata, kırık cam gibi keskin bir nesne ile çizmek.
İleri Okuma
Standring, S. (2016). Gray’s Anatomy: The Anatomical Basis of Clinical Practice (41st ed.). Elsevier Health Sciences.
Latincedeki facere (“yapmak, etmek”) kelimesinden türeyen faciēs(“form, görünüş”) kelimesi Halk Latincesinde *facia, Eski Fransızcada face (yüz, surat)diye ifade edilmiştir.
Fasyal veya fasyalis (Sin: Facial, facialis); surata ait anlamına gelir.
“Skotom” terimi Yunanca karanlık anlamına gelen ‘σκότος’ (skotos) kelimesinden gelir ve görme alanı içinde kısmi veya tam görme kaybı olan bir alanı ifade eder. Skotomlar görsel uyaranlara karşı duyarlılığın azalması ve daha ciddi vakalarda etkilenen alanda tam görme kaybı ile karakterize edilir. Görme kaybı alanlarının haritasını çıkaran görme alanı testleri kullanılarak tespit edilebilirler.
Skotom Nedenleri
Skotomlar, genel olarak fizyolojik ve patolojik kökenler olarak kategorize edilen çeşitli nedenlerden kaynaklanabilir:
Fizyolojik Skotom:
En yaygın örneği, görme alanında fotoreseptör hücrelerin bulunmadığı doğal bir bölge olan kör nokta (optik disk), optik sinirin gözden çıktığı yerdir. Bu tip skotom her insanda bulunur ve görme alanının normal bir parçası olarak kabul edilir.
Patolojik Skotomlar: Patolojik skotomlar retinayı, optik siniri veya beyni etkileyen hastalıklar veya yaralanmalar nedeniyle ortaya çıkar. Nedenleri şunları içerir:
Retinal durumlar: Retina dekolmanı veya yaşa bağlı makula dejenerasyonu gibi bozukluklar skotomlara yol açabilir. Bu durumlarda retinanın bazı kısımları ışığı algılama yeteneğini kaybeder.
Optik sinir bozuklukları: Optik nörit, glokom veya optik nöropati gibi durumlar optik sinire zarar vererek skotomlara yol açabilir. Kronik glokomda**, optik sinir zamanla kötüleştikçe kademeli skotomlar ortaya çıkar.
Beyin lezyonları**: Görme yollarında veya görme korteksinde hasar (örneğin, *kafa içi kitleler*, felçler veya travma nedeniyle) skotomlara neden olabilir. Görsel bilginin işlenmesinden sorumlu olan oksipital lobdaki lezyonlar genellikle karmaşık görme alanı kusurlarına neden olur.
Geçici skotomlar**: Bunlar *migrenler* (genellikle siliyer skotomlar veya aura olarak adlandırılır) gibi durumlar nedeniyle ortaya çıkabilen geçici skotomlardır. Endişe verici olsalar da, tipik olarak kısa bir süre içinde düzelirler ve kalıcı görme kaybına neden olmazlar.
Skotom Türleri
Skotomlar görme kaybının derecesine göre sınıflandırılır:
Mutlak Skotom**: Etkilenen bölgede tam görme kaybı, yani kişinin hiçbir ışık veya görüntü algılamaması.
Rölatif Skotom**: Hassasiyetin azaldığı, ancak bir miktar görsel algının kaldığı kısmi görme kaybı.,
Skotomların Özel Formları
Çeşitli skotom türleri, spesifik özelliklerine veya sundukları görme kaybı modeline göre adlandırılır:
Seidel Skotomu: Genellikle glokomlu hastalarda görülen, kör noktadan uzanan kama şeklinde bir skotom.
Bjerrum Skotomu: Arkuat skotom** olarak da bilinen bu skotom, genellikle glokomda ortaya çıkan ve merkezi görüşü sinir lifi katmanlarını takip eden bir yay şeklinde etkileyen yay şeklinde bir skotomdur.
Parasantral Skotom: Merkezi sabitleme noktasının yakınında bulunan, genellikle retina koşulları veya optik sinir hasarı ile ilişkili bir skotomdur.
Merkezi Skotom: Bu tip skotom merkezi görmeyi etkiler ve genellikle görme alanının merkezi kısmında görmenin kaybolduğu maküler dejenerasyon veya optik nörit durumlarında görülür.
Santroçekal Skotom: Bu skotom türü hem merkezi görüşü hem de doğal kör noktanın etrafındaki alanı içerir ve genellikle optik nörit gibi durumlarda görülür.
Sabitleme Noktası Skotomu: Bu skotom, gözlerin doğal olarak odaklandığı merkezi görme noktasını içerir ve okuma veya araba kullanma gibi ayrıntılı görme gerektiren görevlerde ciddi zorluklara yol açar.
Parıldayan Skotom: Genellikle migren aurası bağlamında tanımlanan, etkilenen bölgenin parıldadığı veya titrediği bir görme bozukluğu. Bu skotomlar tipik olarak geçicidir ve migren atağı azaldıktan sonra düzelir.
Diğer Görme Alanı Kusurları
Skotomlar bazen daha geniş görme alanı kusurlarıyla birlikte ortaya çıkabilir:
Homonim Hemianopsi:
Görme alanının aynı yarısının sol veya sağ her iki gözde de kaybolduğu bir görme alanı defekti. Genellikle beynin bir tarafındaki optik kanal, görsel radyasyon veya görsel korteks içindeki görsel yolların hasar görmesinden kaynaklanır. Yaygın bir neden oksipital lobu etkileyen bir inmedir.
Heteronim Hemianopi:
Bu durum, her bir gözde görme alanının zıt yarılarında görme kaybını içerir. Örneğin:
Bitemporal Hemianopi**: Her iki gözün temporal (dış) görme alanlarında görme kaybı, genellikle hipofiz tümörü gibi *optik kiazma* hasarından kaynaklanır.
Bilateral Hemianopi:
Oksipital loblardaki her iki görsel korteksin de hasar gördüğü durumlarda, kişi kortikal körlük geliştirebilir ve bu da her iki görme alanında tam veya kısmi görme kaybına neden olur.
Tanı ve Yönetim
Görsel alan testleri**: Otomatik perimetri gibi bu testler, görme kaybının belirli alanlarının haritasını çıkarabilir. Skotomları ve diğer görme alanı kusurlarını teşhis etmek ve izlemek için çok önemlidirler.
Dekolman gibi retina rahatsızlıkları** için cerrahi onarım gerekli olabilir.
Glokom** için, göz içi basıncını düşürmek ve daha fazla optik sinir hasarını önlemek için ilaçlar veya ameliyat kullanılır.
Migren** için ilaçlar semptomları yönetmeye ve gelecekteki atakları önlemeye yardımcı olabilir.
Beyin lezyonları** için tedavi nedene bağlı olarak değişir (örneğin, tümörler için ameliyat, felç sonrası rehabilitasyon).
Bazı durumlarda, özellikle skotomların geri dönüşü olmayan hasardan kaynaklandığı durumlarda (örneğin, ileri glokom veya optik sinir hasarı), kalıcı görme kaybı meydana gelebilir ve yönetim, büyüteçler veya uyarlanabilir teknolojiler gibi yardımcılarla kalan görüşü optimize etmeye odaklanır.
Keşif
Görme Kusurlarının Antik ve Erken Dönem Tanımları (19. Yüzyıl Öncesi)
Antik Yunan: “Skotom” kelimesi Yunanca karanlık anlamına gelen ‘skotos’ kelimesinden gelmektedir. Hipokrat da dahil olmak üzere eski hekimler görme bozukluklarını belgelemiş ancak nedenlerini tam olarak anlamamışlardır.
Orta Çağ – Rönesans: İlk tıp metinleri, görme ve göz işlevine dair ilkel bir anlayışla görme bozukluklarına atıfta bulunmuştur.
### 19. Yüzyıl – Skotomların Erken Dönem Anlayışı
1826 – Purkinje Skotomları Tanımladı: Çek anatomist ve fizyolog Jan Evangelista Purkinje, skotomların ilk tanımlarını yaptı ve bunları migren auraları ile ilişkilendirdi.
1856 – Kör Noktanın Keşfi: Hermann Helmholtz, optik diskin fotoreseptör eksikliğinden kaynaklanan bir tür doğal skotom olan fizyolojik kör noktayı tanımlar.
1874 – Charcot’nun Migren ve Skotomlar Üzerine Çalışması: Jean-Martin Charcot, skotomları migrenle ilişkilendirerek görsel semptomları ayrıntılı olarak belgeledi.
20. Yüzyıl – Teşhis ve Sınıflandırmada İlerleme
1909 – Görme Alanı Testinin Kurulması: 20. yüzyılın başlarında, manuel perimetri (Bjerrum ekranı) skotomları teşhis etmek ve haritalamak için kullanıldı.
1930’lar – Skotomların Sınıflandırılması: Nöro-oftalmolojinin öncüleri, çeşitli skotom tiplerini konumlarına (merkezi, parasantral) ve nedenlerine (retinal, nörolojik) göre sınıflandırdı.
1950’ler – Glokomatöz Skotomların Anlaşılması: Glokomdaki görme alanı kusurlarının, özellikle de arkuat görme kaybıyla karakterize Bjerrum skotomunun daha iyi anlaşılması.
1965 – Oksipital Lob Hasarında Skotomların Keşfi: Araştırmacılar, özellikle oksipital lobdaki spesifik beyin lezyonlarıyla bağlantılı skotomları tanımlayarak kortikal körlük ve hemianopinin anlaşılmasını ilerletti.
20. Yüzyılın Sonları – Tanısal Gelişmeler
1980’ler – Otomatik Perimetri: Otomatik görme alanı testinin kullanılmaya başlanması, skotomların teşhisi ve haritalanmasında devrim yaratarak daha kesin ve tekrarlanabilir ölçümler sağladı.
1990’lar – Migren ile İlişkilendirme: Migren üzerine yapılan çalışmalar, görsel auraları, özellikle de genellikle baş ağrısı ataklarından önce gelen parıldayan skotomlar gibi geçici skotomları detaylandırdı.
21. Yüzyıl – Modern Anlayış ve Tedaviler
2000’ler – Nörogörüntüleme ve Skotom Haritalama: fMRI ve PET taramaları gibi gelişmiş görüntüleme tekniklerinin kullanımı, görme alanı eksikliklerinin daha doğru bir şekilde haritalanmasına yardımcı olarak kortikal skotomların anlaşılmasına katkıda bulunur.
2000’ler – Genetik Araştırma: Retina hastalıklarının (retinitis pigmentosa gibi) ve skotomlarla bağlantılı optik nöropatilerin arkasındaki genetik faktörler üzerine devam eden araştırmalar.
Günümüz – Geliştirilmiş Tedavi Seçenekleri: Glokom yönetimi, retina ameliyatları ve migren tedavilerindeki gelişmeler, skotomların ve ilişkili görme kusurlarının daha iyi yönetilmesini sağlamaktadır.
İleri Okuma
Glaser, J. S. (1999). Neuro-ophthalmology. Lippincott Williams & Wilkins.
Shields, M. B. (1980). Scotomas in glaucoma: a review. British Journal of Ophthalmology, 64(4), 297-301.
Horton, J. C., & Hoyt, W. F. (1991). Quadrantic visual field defects: a hallmark of lesions in extrastriate (V2/V3) cortex. Brain, 114(4), 1703-1718.
Rizzo, J. F., & Lessell, S. (1993). Optic neuritis and ischemic optic neuropathy: overlapping clinical profiles. International Ophthalmology Clinics, 33(1), 93-103.
Curto, D., Busquets, M. A., & Martínez-Sánchez, J. M. (2015). Migraine-related visual scotomas: Pathophysiology and management. Current Pain and Headache Reports, 19(8), 35.
Trauzettel-Klosinski, S., & Reinhard, J. (1998). Scotoma adaptation in patients with macular degeneration. Vision Research, 38(5), 619-628.
Shahid, H., Salmon, J. F., & Murray, I. J. (2011). Scotoma detection in glaucoma patients using temporal modulation perimetry. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 52(11), 8002-8007.
Horton, J. C. (2005). Disorders of the visual cortex and its connections. Handbook of Clinical Neurology, 88, 595-611.
Rowe, F. J., & Rowlands, A. (2013). Visual field changes after stroke: a prospective study. Age and Ageing, 42(5), 577-581.
Hart, W. M. (1992). The visual fields: Textbook and atlas of clinical perimetry. Mosby-Year Book.
Kirpikli bir skotoma, genellikle çevresel olarak titreme veya şimşek gibi görsel duyularla başlayan görme alanı kaybıdır (skotoma).
Klinik
Görme alanı kaybı genellikle bir zikzakla (yıldız şeklinde veya kale duvarı benzeri, tahkimatlar, göletopsi gibi) sınırlandırılır ve hızla yayılabilir.
Parıldayan skotoma, auralı migrenin bir parçası olarak ortaya çıkabilir. Her iki gözde aynı tarafta (homonim) görünür. Skotomanın süresi genellikle 20 ila 30 dakika arasındadır. Oküler migrenlerde de benzer görsel duyumlar meydana gelebilir, ancak genellikle tek taraflı ve daha kısa süreli.
Ayrıca, parıldayan bir skotoma bulantı, kusma ve baş ağrıları eşlik edebilir (ancak genellikle bu ek semptomlar olmadan). Aynı zamanda, ışığa ve diğer aşırı duyarlılıklara karşı genellikle artan bir hassasiyet vardır.
Nedenleri
Kirpikli skotomanın nedeni yeterince açıklığa kavuşmadı. Nedenin vasküler spazmlar olduğundan şüpheleniliyor (migrene benzer).
Bununla birlikte, kortikal yayılma depresyonu (CSD) olarak bilinen ve beynin serebral korteksi boyunca yayılan bir inhibisyon dalgasının (veya “depresyon”) takip ettiği bir hiperaktivite dalgası olan bir fenomenle ilişkili olduğu düşünülmektedir.
CSD beynin görsel işlem alanlarına (oksipital lob) ulaştığında, sintilasyonlu skotom gibi görsel bozukluklara yol açabilir. Skotom genellikle görme alanının ortasında veya yanında küçük titrek bir ışık olarak başlar ve giderek dışa doğru genişler. Genellikle pürüzlü, parıldayan bir şekle sahiptir, dolayısıyla “sintilasyon” adını alır. Skotomu tipik olarak bir baş ağrısı takip eder, ancak bazı durumlarda baş ağrısı olmadan da ortaya çıkabilir.
Sintilasyonlu skotom da dahil olmak üzere görme bozukluklarının retina hastalığı, inme veya diğer nörolojik durumlar da dahil olmak üzere çeşitli başka koşullardan da kaynaklanabileceğini belirtmek gerekir. Bu nedenle, yeni veya tekrarlayan görme bozuklukları, diğer ciddi durumları ekarte etmek için bir sağlık hizmeti sağlayıcısı tarafından değerlendirilmelidir. Ekranda uzun süre çalıştıktan sonra titreyen skotomlar da oluşabilir.
Sintilasyonlu skotom, migrenden önce veya migren sırasında ortaya çıkabilen spesifik bir görsel aura türüdür. Baş ağrısı olmadan da ortaya çıkabilir ve oküler migren veya baş ağrısız migren aurası olarak bilinir.
Uluslararası Baş Ağrısı Derneği’nin Uluslararası Baş Ağrısı Bozuklukları Sınıflandırması (ICHD-3), sintilasyonlu skotomu da içeren auralı migren için tanı kriterleri sunmaktadır:
Auralı migren kriterlerini karşılayan en az iki atak.
Aşağıdaki tamamen geri dönüşümlü aura semptomlarından bir veya daha fazlası:
En az bir aura semptomu ≥5 dakika boyunca kademeli olarak yayılır ve/veya iki veya daha fazla semptom art arda ortaya çıkar
Her bir motor olmayan aura semptomu 5 ila 60 dakika sürer ve motor semptomlar <72 saat sürer
En az bir aura semptomunun tek taraflı olması
Auraya eşlik eden veya 60 dakika içinde takip eden baş ağrısı
Tedaviler
Kirpikli skotomlar genellikle tedavi gerektirmezler.
Sintilasyon skotomu da dahil olmak üzere auralı migren tedavisi iki ana stratejiyi içerir: abortif tedavi (baş ağrısı başladıktan sonra durdurmak için) ve önleyici tedavi (migren sıklığını ve şiddetini azaltmak için).
Abortif tedavi: İlaç seçimi migrenin şiddetine, ilişkili semptomların varlığına ve kişinin diğer sağlık koşullarına bağlıdır. İlaçlar şunları içerir:
Analjezikler: İbuprofen gibi steroid olmayan anti-enflamatuar ilaçlar (NSAID’ler) veya aspirin ya da asetaminofen gibi diğer analjezikler.
Triptanlar: Sumatriptan, rizatriptan gibi ilaçlar genellikle orta ila şiddetli migrenler için kullanılır.
Antiemetikler: Bulantı ve kusmayı kontrol etmek için proklorperazin, metoklopramid vb.
Önleyici tedavi: Migrenler sık veya şiddetli ise veya durdurucu tedavilere yanıt vermiyorsa bu tedavi düşünülür. İlaçlar şunları içerir:
İlaç tedavisine ek olarak, düzenli uyku, egzersiz ve bilinen tetikleyicilerden kaçınma gibi yaşam tarzı değişiklikleri de migreni yönetmeye yardımcı olabilir.
Bireysel koşullara bağlı olarak büyük ölçüde değişebileceğinden, teşhis ve tedavi planı için her zaman bir sağlık uzmanına danışılması tavsiye edilir.
Kaynak:
Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38(1):1-211.
Silberstein SD. Practice parameter: evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2000;55(6):754-762.
“Dopamin” terimi, kimyasal adından türetilmiştir. Adın ilk kısmı dopa, 3,4-dihidroksifenilalanin (kısaca L-DOPA) adına dayanır. Bu birleşik kelimede dihidroksi moleküldeki iki hidroksil grubuna (-OH) işaret ederken, fenil benzen halkasını, alanin ise amino asit alanini ifade eder. Kısacası dopa, “dihidroksifenilalanin” adının kolay telaffuz için kısaltılmış halidir. İkinci kısım olan -amin son eki ise organik kimyada bir amino grubu (-NH₂) içeren bileşikleri tanımlar. Bu ek, dopamin molekülünün amonyaktan türeyen bir organik amin olduğunu, yani bir veya daha fazla hidrojen atomunun organik gruplarla yer değiştirmesiyle oluştuğunu belirtir.
Dopamin ilk kez 1910 yılında Londra’daki Wellcome Laboratuvarlarında George Barger ve James Ewens tarafından sentezlendi Ancak o dönemde dopaminin önemi anlaşılamadı; sadece norepinefrin’in (noradrenalin) öncüsü olan bir monoamin olduğu düşünülerek yaklaşık 40 yıl boyunca göz ardı edildi. 1950’lerde bu algı değişmeye başladı: 1957’de Katharine Montagu dopaminin memeli beyninde bağımsız bir kimyasal olarak bulunduğunu gösterdi. Ardından 1958’de İsveçli bilim insanları Arvid Carlsson ve Nils-Åke Hillarp, dopaminin yalnızca bir öncü madde değil, aynı zamanda sinir hücreleri arasında sinyal ileten gerçek bir nörotransmiter olduğunu kanıtladılar. Carlsson, tavşanlarda yaptığı kritik deneylerde tüm dopamin iletimini ilaçla blokladığında hayvanların tamamen hareketsiz (Parkinson benzeri) kaldığını, ardından dopaminin öncüsü L-DOPA enjekte ederek normal hareket kabiliyetlerini geri getirdiğini gösterdi. Bu buluş, dopamin eksikliğinin hareket bozukluğuna yol açtığını açıkça ortaya koydu ve Parkinson hastalığının tedavisi için çığır açtı. Carlsson’un çalışmaları, dopaminin beyindeki kritik rolünü ortaya koyduğu için kendisine 2000 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü kazandırmıştır.
Kimyasal Yapı ve Özellikler
Dopamin molekülünün kimyasal yapısı (çizimde siyah: karbon, mavi: azot, kırmızı: oksijen, beyaz: hidrojen).
Dopamin, C₈H₁₁NO₂ moleküler formülüne sahip küçük bir organik moleküldür. Molar kütlesi yaklaşık 153,18 g/mol olup katekolamin ve feniletilamin ailesine ait bir bileşiktir. Yapısında, bir benzen halkasına bağlı iki hidroksil grubu içeren katekol çekirdeği ve bu halkaya etil köprüsüyle bağlanmış bir amin grubu bulunur. Bu yapı itibariyle dopamin, mümkün olan en basit katekolamindir; adrenalin (epinefrin) ve noradrenalin (norepinefrin) gibi daha büyük katekolamin nörotransmiterlerin temel iskeletini oluşturur. Benzer şekilde bir feniletilamin türevi olduğundan, bazı psikoaktif moleküllerle de kimyasal akrabalık gösterir.
Dopamin, bir monoamin nörotransmiter olarak sınıflandırılır; yani kimyasal yapısı bir amino grubunu içerir ve biyokimyasal olarak bir amino asitten türetilmiştir. Özellikle L-DOPA molekülünün dekarboksilasyonu (karboksil grubunun çıkartılması) ile oluşur. Bu nedenle L-DOPA dopaminin doğrudan öncüsüdür. Dopamin ayrıca kimyasal baz özellik gösterir: Fizyolojik koşullarda genellikle protonlanmış (dopamin hidroklorür gibi tuz formunda) bulunur ve suda çözünürlüğü bu sayede yüksektir. Yeterince kararlı olduğundan, ilaç formülasyonlarında dopamin genellikle tuz halinde kullanılır (örneğin intravenöz uygulama için dopamin hidroklorür şeklinde).
Kimyasal yapısının bir sonucu olarak dopamin, vücutta noradrenalin ve adrenalin gibi diğer katekolaminlerin sentezi için bir ara basamak görevi görür. Sinir sistemi ve adrenal bezlerde dopamin, enzimatik süreçlerle sırasıyla noradrenaline ve oradan adrenaline dönüştürülebilir. Bu açıdan dopamin, kendi başına önemli bir nörotransmiter olmanın yanı sıra, vücuttaki diğer hayati hormon ve nörotransmiterlerin de öncülüdür.
Biyosentez ve Metabolizma
İnsan vücudunda dopamin sentezi, esansiyel amino asit fenilalanin veya ondan türetilen tirozin ile başlar. Diyetle alınan fenilalanin, karaciğerde tirozin amino asidine çevrildikten sonra dopaminerjik hücrelerde bu yol devam eder. Dopamin sentezinin gerçekleştiği başlıca yerler, beynin belirli bölgeleri (özellikle orta beyindeki substantia nigra ve ventral tegmental alan, ayrıca hipotalamus) ile böbrek üstü bezinin öz bölgesi olan adrenal medulla gibi dokulardır. Sentez basamaklarında hız kısıtlayıcı adım, tirozin hidroksilaz enziminin tirozin üzerine etki ederek onu L-DOPA’ya (3,4-dihidroksifenilalanin) dönüştürmesidir. Bu reaksiyonda tirozin molekülüne ikinci bir –OH grubu eklenerek L-DOPA üretilir. Ardından aromatik L-amino asit dekarboksilaz (daha yaygın adıyla DOPA dekarboksilaz) enzimi, L-DOPA’nın karboksil grubunu ayırır ve sonuçta dopamin molekülü oluşur. Sentezlenen dopamin, nöronların sinir ucu bölgelerindeki veziküllerde depolanır ve sinaptik iletim gerektiğinde bu depolardan salınır.
Dopamin salındıktan sonra sinaptik aralıktaki ömrü çok uzun değildir. Etkisini gösterdikten sonra sinir sisteminde dopaminin temizlenmesi iki ana yoldan gerçekleşir: geri alım (reuptake) ve enzimatik yıkım. Birincisinde dopamin, presinaptik nöronun dopamin taşıyıcıları tarafından tekrar içeri alınarak yeniden kullanılabilir. İkinci yolda ise dopamin, hedef bölgedeki enzimler tarafından parçalanarak etkisiz hale getirilir. Bu metabolizmada iki anahtar enzim rol oynar: Katekol-O-metiltransferaz (COMT) ve Monoamin oksidaz (MAO). COMT enzimi, dopamin molekülünün katekol halkasına bir metil grubu ekleyerek onu 3-metoksitiramin ve devamında homovanilik asit gibi metabolitlere dönüştürür. MAO enzimi ise amin grubunu okside ederek dopamini asit türevlerine parçalar; sonuçta oluşan ürünlerden biri vanilmandelik asit gibi idrarla atılabilen son metabolitlerdir. Bu yıkım ürünlerinin (özellikle homovanilik asit (HVA)) seviyeleri, klinikte dopaminerjik aktivitenin dolaylı göstergesi olarak ölçülebilir. Neticede dopamin, görevini tamamladıktan sonra ya presinaptik hücre tarafından tekrar depolanmak üzere geri alınır ya da bu enzimatik mekanizmalarla inaktive edilerek vücuttan atılır.
Dopaminerjik Yollar ve Görevleri
Beyinde dopamin salgılayan sinir hücreleri nispeten az sayıdadır (insan beyninde toplam birkaç yüz bin dopaminerjik nöron bulunduğu tahmin edilmektedir), ancak bunların aksonları geniş alanlara yayılır ve etkileri oldukça büyüktür. Merkezi sinir sisteminde dopamin, dört ana nöral yolak (dopaminergik yol) üzerinden etki gösterir:
Nigrostriatal yol: Substantia nigra (orta beyinde dopamin üreten siyah çekirdek) nöronlarından başlar ve striatum denilen (bazal ganglionların bir parçası olan) beyin bölgesine uzanır. Bu yol, motor kontrol (hareketlerin düzenlenmesi) ile ilişkilidir. Özellikle Parkinson hastalığında substantia nigra’daki dopamin üreten hücrelerin ölümüyle bu yolak ciddi hasar görür; bunun sonucunda hareketlerin yavaşlaması, katılık ve titreme gibi motor semptomlar ortaya çıkar.
Mezolimbik yol: Orta beyindeki ventral tegmental alan (VTA) nöronlarından başlar, limbik sistemin çekirdeklerinden olan nükleus akumbens başta olmak üzere çeşitli yapılara projekte olur. Bu yol, ödül ve motivasyon mekanizmalarında kilit rol oynar. Keyif verici deneyimler, doğal ödüller ya da bağımlılık yapan maddeler mezolimbik dopamin yolunda aktivite artışına yol açar. Bu nedenle ödül hissi, haz ve bağımlılık oluşumunda mezolimbik dopaminin önemli etkisi vardır.
Mezokortikal yol: Yine ventral tegmental alandan köken alıp bu kez beyin korteksinin özellikle prefrontal korteks gibi ön bölgelerine uzanan dopamin yoludur. Bilişsel kontrol, dikkat, planlama ve duygusal tepki gibi daha üst düzey beyin fonksiyonlarında etkilidir. Bu yolaktaki dopamin dengesizliklerinin, şizofrenide bilişsel ve negatif semptomlar ile ilişkili olabileceği düşünülür (örneğin dopamin aktivitesinin azalmasıyla motivasyon ve planlama yetilerinde düşüş görülebilir).
Tuberoinfundibular yol: Hipotalamusta bulunan dopamin nöronlarından başlar ve hipofiz bezinin ön lobundaki (adenohipofiz) damar yataklarına uzanır. Bu yol, endokrin hormon salınımının kontrolü ile ilgilidir. Özellikle prolaktin hormonunun salınımını tonik olarak baskılamak dopaminin bu yoldaki görevidir. Sağlıklı bireylerde hipotalamustan sürekli salınan dopamin, prolaktin hormonunun seviyelerini düşük tutarak meme bezleri ve üreme sistemi fonksiyonlarını dengede tutar.
Bir nörotransmiter olarak dopamin, yukarıda değinilen yollar aracılığıyla hafıza, öğrenme, dikkat, duygu durum ve hareket başta olmak üzere pek çok nörolojik işlevi düzenler. Örneğin dopamin salınımındaki artış, genellikle ödül beklentisi yaratan davranışlar sırasında ortaya çıkar ve bu da canlıyı öğrenme ve motivasyon açısından güdüler. Aynı şekilde, dikkat gerektiren bir görev esnasında optimum düzeyde dopamin salgılanması, kişinin odaklanma becerisini artırır.
Dopamin sıklıkla popüler kültürde “mutluluk hormonu” olarak anılsa da, aslında doğrudan mutluluk vermekten ziyade motivasyon ve ödül beklentisi ile ilgilidir. Yani dopamin, bir ödülün elde edilebilirliğini veya bir davranışın istenirliğini sinyaller ve organizmayı o hedefe yönlendirir. Eğer bir eylemin sonucunda ödül beklenmiyorsa dopamin düzeyi düşerken, beklenen bir ödül veya olumlu sonuç varsa dopamin salınımı artar. Bu mekanizma, canlıların hayatta kalma ve haz alma davranışlarını pekiştiren temel biyolojik süreçlerden birini temsil eder.
Reseptörleri ve Etki Mekanizmaları
Reseptörlerle Etkileşim: Dopamin, etkilerini hedef hücrelerin yüzeyindeki dopamin reseptörlerine bağlanarak gösterir. Dopamin için memelilerde tespit edilmiş beş temel reseptör alt tipi vardır: D₁, D₂, D₃, D₄, D₅. Bu reseptörler yapı ve sinyal iletim mekanizmalarına göre iki ana aileye ayrılır: D₁-benzeri (D₁ ve D₅) reseptörler ve D₂-benzeri (D₂, D₃, D₄) reseptörler. D₁-benzeri reseptörler hücre içinde uyarıcı bir etki yaparak ikinci haberci cAMP düzeylerini artırırken, D₂-benzeri reseptörler cAMP düzeylerini azaltır ve daha inhibitör bir etki gösterir. Bu nedenle dopaminin bir hücre üzerindeki etkisi, o hücrenin hangi tip dopamin reseptörü taşıdığına bağlıdır. Örneğin belirli bir sinir hücresinde D₁ reseptörü ağırlıktaysa dopamin o hücreyi aktive edebilir, buna karşın D₂ reseptörü taşıyan başka bir hücrede dopamin etkinliği azaltıcı olabilir. Özetle, dopamin molekülünün kendisine “uyarıcı” veya “baskılayıcı” diye mutlak bir rol atfetmek doğru değildir; reseptör etkileşimine bağlı olarak her iki rolü de üstlenebilir. Ayrıca dopamin yüksek dozlarda verildiğinde, kendi spesifik reseptörleri dışında adrenerjik reseptörleri de (özellikle kalpte β₁, damarlarda α₁ reseptörleri) uyarabilir. Bu yüzden dopamin, hem kendi dopamin reseptörleri hem de adrenerjik reseptörler üzerinden etkiler gösterebilen çok yönlü bir moleküldür.
Bir Sempatomimetik Olarak Dopamin: Dopamin, periferik sinir sisteminde sempatik sinyalleri taklit edebilen bir maddedir, yani bir sempatomimetik gibi davranır. Sempatik sinir sistemi “kaç ya da savaş” tepkisini düzenleyen sistemdir ve dopamin bu sistemin bazı bileşenlerini doz-bağımlı şekilde etkiler. Düşük konsantrasyonlarda dopamin, D₁ reseptörlerini uyararak özellikle böbrek ve karın bölgesi damarlarında genişleme (vazodilatasyon) yapar; bu da böbreklere giden kan akışını ve idrar üretimini artırır. Yani az miktarda dopamin dolaşımdayken böbrek perfüzyonu artar ve böbrekler daha fazla sodyum ile su atar. Yüksek dozlarda ise dopamin, adrenerjik reseptörler üzerinden etkili olmaya başlar: Kalpte β₁ reseptörlerini uyararak kalp atım gücünü ve hızını artırabilir, çok yüksek dozlara çıkıldığında ise damar düz kaslarındaki α₁ reseptörlerini aktive ederek damarlarda büzülmeye (vazokonstriksiyon) ve kan basıncında yükselmeye neden olabilir. Bu eşsiz doz-bağımlı çift yönlü etki, dopamini diğer nörotransmiterlerden ayıran önemli bir özelliktir.
Hipotalamus ve Nöroendokrin Rolü: Dopamin, merkezi sinir sisteminde nörotransmiter olmanın yanı sıra nörohormon olarak da işlev görür. Hipotalamusta arcuate nukleus adlı bölgedeki dopamin nöronları tarafından üretilir ve portal dolaşıma salınır. Buradan hipofiz bezinin ön lobuna (adenohipofiz) ulaşan dopamin, prolaktin salgılayan hücreler üzerindeki D₂ reseptörlerini uyararak prolaktin hormonunun salgılanmasını baskılar. Normalde vücut, prolaktin seviyesini düşük tutmak için hipotalamustan devamlı dopamin salgılar. Bu mekanizma, süt üretiminin kontrolü, üreme fonksiyonları ve cinsel dürtü gibi fizyolojik süreçlerde kritik önem taşır. Örneğin dopamin etkisinin azalması veya ortadan kalkması durumunda prolaktin hormonunda yükselme görülür; bu da adet düzensizlikleri, kısırlık veya galaktore (erkek ya da gebe olmayan kadınlarda süt üretimi) gibi klinik durumlara yol açabilir. Dolayısıyla dopaminin hipotalamik rolü, endokrin sistem ile sinir sistemi arasındaki önemli bir iletişim köprüsüdür.
Striatum ve Bazal Gangliyonlar Üzerindeki Etki: Dopaminin beynin bazal gangliya denen hareket ve davranış kontrol merkezlerindeki rolü, en az yukarıdaki işlevleri kadar hayati önemdedir. Striatum (kaudat ve putamen çekirdekleri) ve diğer bazal gangliyon yapıları, motor hareketlerin başlatılması ve istemli kontrolüyle yakından ilişkilidir. Dopamin, nigrostriatal yol üzerinden striatuma ulaştığında burada genel olarak inhibitör (baskılayıcı) bir etki gösterir – yani hareketleri gereksiz yere başlatan sinyalleri frenler ve hareketin düzgün, istemli bir şekilde gerçekleşmesine yardımcı olur. Parkinson hastalığında dopamin eksildiğinde bu fren mekanizması zayıflar ve sonuçta hastaların hareketleri kontrolsüzce yavaşlar veya katılaşır. Ayrıca bazal gangliyonlardaki dopamin sinyali, bilişsel süreçlerin (alışkanlık oluşturma, ödül-ceza öğrenmesi gibi) düzenlenmesinde de rol oynar. Bu nedenle dopamindeki dengesizlikler, yalnız motor semptomlara değil davranışsal ve kognitif değişimlere de yol açabilir. Özetle, dopaminin striatum ve bazal gangliya üzerindeki etkisi, hareketlerin koordinasyonu ve davranışların düzenlenmesi açısından kritiktir; bu etkinin bozulması ciddi nörolojik bozukluklarla sonuçlanır.
Klinik Önemi
Dopaminin vücuttaki çok yönlü rolleri, bir dizi nörolojik ve psikiyatrik bozukluğun temelinde yer alır. Sinir sisteminde dopamin dengesinin bozulmasıyla ilişkili pek çok hastalık tanımlanmıştır Örneğin Parkinson hastalığı, nigrostriatal dopamin nöronlarının dejenerasyonu sonucu dopamin eksikliğiyle ortaya çıkar; bu durum hastalardaki hareket bozukluklarının başlıca sebebidir. Dopamin eksikliğinin giderilmesi, Parkinson tedavisinin temel prensibidir – bu amaçla dopaminin öncüsü L-DOPA (levodopa) ilaç olarak verilir ve beyinde dopamin seviyesini artırarak hastaların hareketlerinde belirgin düzelme sağlar.
Diğer yandan dopamin fazlalığı veya dopaminerjik aktivitenin aşırı olması da sorunludur. Şizofreni ve benzeri psikotik bozukluklarda, özellikle mezolimbik yolakta dopaminin aşırı sinyalleme yaptığı düşünülmektedir; bu da hezeyan, halüsinasyon gibi pozitif semptomlara yol açabilir. Nitekim birçok antipsikotik ilacın, dopamin antagonisti olarak D₂ reseptörlerini bloke etmesi ve dopamin etkisini azaltması, bu hastalık belirtilerini hafifletmektedir. Aynı şekilde, dopaminin aşırı salınımı ve ödül mekanizmasının kontrolsüz çalışması, madde bağımlılığı ve tıkanırcasına yeme gibi dürtüsel davranış bozukluklarının gelişiminde rol oynar.
Dopamin düzeylerinin normalden düşük olması ise farklı problemlere yol açabilir. Dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB) olan bireylerde prefrontal korteksteki dopamin aktivitesinin yetersiz olmasının dikkat problemlerine katkıda bulunduğu düşünülmektedir; bu nedenle düşük dozlarda dopamin artırıcı ilaçlar (ör. bazı stimulant ilaçlar) DEHB tedavisinde kullanılmaktadır. Huzursuz bacak sendromu da dopaminerjik sistemdeki bir dengesizlikle ilişkilendirilmiş olup dopamin agonisti ilaçlara genellikle yanıt verir. Bunların dışında, depresyon, bipolar bozukluk, obsesif-kompulsif bozukluk gibi durumlarda da dopaminin rolü olabileceğine dair bulgular mevcuttur; örneğin majör depresyonda ödül mekanizmasındaki dopamin katkısının azalması, ilgi ve haz kaybı (anhedoni) şeklinde kendini gösterebilir.
Dopaminin periferik etkileri de klinik açıdan önem taşır. Özellikle dopaminin damar genişletici etkisi ve böbrek kan akımını artırıcı özelliği, şok durumlarında veya akut kalp yetmezliğinde tedavi amacıyla kullanılmasına yol açmıştır. Dopamin ilacı, kontrollü dozlarda damar yolundan verildiğinde düşük dozlarda böbrek ve diğer organ perfüzyonunu artırarak, yüksek dozlarda ise kan basıncını yükselterek kritik hastaların yönetimine katkı sağlayabilir. Örneğin yoğun bakım ünitelerinde dopamin infüzyonu, ciddi hipotansiyon (düşük tansiyon) veya kardiyojenik şok vakalarında hayat kurtarıcı olabilmektedir. Ancak dopamin tedavisinin uygun doz ayarı ve sürekli izlem gerektirdiği unutulmamalıdır.
Dopaminin keşfinden bu yana geçen sürede, bu molekülün vücudumuzda oynadığı rolleri taklit eden veya engelleyen birçok ilaç geliştirilmiştir. Parkinson hastalığında dopamin eksikliğini gidermeye yönelik agonist ilaçlar veya L-DOPA kullanılırken, şizofreni gibi durumlarda dopaminin etkisini azaltan antagonist ilaçlar (antipsikotikler) kullanılır Ayrıca kusma refleksinin kontrolü (antiemetik ilaçlar), hormon bozuklukları (ör. hiperprolaktinemi tedavisi için bromokriptin) gibi pek çok alanda dopaminerjik mekanizmaları hedef alan tedaviler mevcuttur. Özetle, dopaminin fizyolojik etkilerini anlamak, nörolojik bozukluklardan endokrin hastalıklara ve kalp-damar sorunlarından psikiyatrik rahatsızlıklara kadar geniş bir yelpazede hastalıkların yönetimi için kritik önem taşır. Bu nedenle dopamin, modern tıpta hem araştırmaların odak noktası olmaya devam eden bir nörotransmitter, hem de çeşitli hastalıklarda hedef alınan bir terapötik ajandır.
Keşif
Laboratuvar kokusu, koyu kahve bir çözelti, titizlikle işaretlenmiş cam şişeler. 1910’ların başında Londra’daki Wellcome Araştırma Laboratuvarları’nda George Barger ve James Ewens, o gün için sıradan sayılabilecek bir sentezle 3,4-dihidroksifeniletilamin—daha sonra “dopamin” diye anılacak—bir molekülü elde ettiler. Kimse onun bir yüzyıl boyunca sinir bilimin simge kavramlarından biri olacağını öngörmüyordu. O dönemki çerçeve, katekolamin biyokimyasında egemen olan hiyerarşiydi: asıl aktörler adrenalin ve noradrenalindi; dopamin ise, en iyi ihtimalle, biyokimyasal zincirin küçük bir basamağıydı. Bilim tarihinin birçok örneğinde olduğu gibi, küçük bir “yan ürün”, paradigmanın merkezine girmek için zamana, teknik gelişmelere ve ısrarcı zihinlere ihtiyaç duydu.
“Beyinde dopamin var mı?” sorusunun doğuşu: İlk kanıtlar ve sessiz devrim
İkinci Dünya Savaşı sonrasında monoaminlerin sinir sistemindeki rolüne ilgi hızla arttı. 1950’lerin başında histokimyasal ve biyokimyasal teknikler keskinleşirken, 1957’de Katharine Montagu memeli beyninde dopaminin bağımsız bir bileşen olarak varlığını gösterdi. Bu bulgu, dopaminin “sadece bir öncü” olduğu düşüncesine ilk gediklerden birini açtı. Aynı yıllarda Julius Axelrod ve meslektaşlarının katekol-O-metiltransferazı (COMT) tanımlaması ile monoaminlerin sentez-yıkım döngüsü netleşiyor, Udenfriend okulunun katkılarıyla dopamin-β-hidroksilaz üzerinden “dopaminden noradrenaline” geçişin biyokimyasal adımları somutlaşıyordu. Ama asıl kırılma, dopaminin yalnızca bir metabolit değil, bizzat bir nörotransmiter olduğunun gösterilmesiydi.
İsveç’te bir paradigma değişimi: Carlsson, Hillarp ve dopaminin nörotransmiter olarak sahneye çıkışı
1950’lerin sonuna gelindiğinde Arvid Carlsson, İsveç’te yürüttüğü bir dizi deneyle dopaminin işlevsel önemini görünür kıldı. Çalışmalarında, monoamin depolarını boşaltan rezerpin ile hareketsizleşen hayvanların, L-DOPA verildiğinde yeniden hareket etmeye başladığını gösterdi. Buradaki incelik şuydu: L-DOPA kan-beyin engelini aşabiliyor ve beyinde dopaminin tekrar sentezini mümkün kılıyordu. Bu basit gibi görünen gözlem, motor davranışın altında yatan dopaminerjik katkıyı deneysel olarak açığa çıkardı. Carlsson’un yakın bilimsel çevresinde yer alan Nils-Åke Hillarp’ın, Bengt Falck ile geliştirdiği formaldehit floresans tekniği, monoaminlerin beyin boyunca haritalanmasını sağladı; dopaminerjik nöronların çekirdekleri ve projeksiyon alanları ilk kez “ışıldayarak” görünür oldu. Artık dopaminin beyindeki dağılımı ve özgül yolları ölçülebilir, tartışılabilir ve yeni hipotezlere kapı aralayacak kadar somuttu.
Viyana hattı: Hornykiewicz’in cesur ölçümleri ve Parkinson bilmecesinin çözülmesi
1960’ların başında Viyana’da Oleh Hornykiewicz ve Herbert Ehringer, post-mortem insan beyni üzerinde yaptıkları ölçümlerde, Parkinson hastalarının striatumunda dopaminin dramatik biçimde azaldığını gösterdiler. Bu bulgu, Carlsson’un hayvan deneyleriyle birleşince tablo tamamlandı: nigrostriatal sistemdeki dopamin kaybı, Parkinson’un motor semptomlarının biyokimyasal karşılığı olmalıydı. Hornykiewicz, nörokimyasal farkı gördükten sonra klinik sahaya döndü. Walther Birkmayer ile birlikte 1961’de L-DOPA’yı intravenöz olarak Parkinson hastalarına uyguladılar; dakikalar içinde akineziye mahkûm bedenlerin kıpırdanmaya başladığı, konuşmaların akıcılaştığı gözlemlendi. Bu “akut dramatik etki”, nörolojinin belki de en ikna edici çeviri-bilim (translational) anlarından biriydi.
Bir süre sonra New York’ta George Cotzias, L-DOPA’nın ağızdan, kademeli doz artışıyla uzun süreli ve tolere edilebilir şekilde verilebileceğini gösterdi. 1967–1969 arasında yayımlanan çalışmalar Parkinson tedavisinde yeni bir çağ başlattı. Böylece dopamin, laboratuvarda bir “molekül” olmaktan çıkıp, klinikte milyonlarca insanın yaşamını dönüştüren bir terapötik stratejinin kurucu taşına dönüştü.
Antipsikotik devrimi ve birleştirici bir çerçeve: Dopaminerjik hipotez
Bu sırada, Paris’te Delay ve Deniker’in 1952’de klorpromazin ile başlattığı antipsikotik devrim, ardından haloperidol gibi butirofenonların gelişi, psikoz tedavisinde yeni bir farmakolojik dönemi açmıştı. Klinik etkiyle eş zamanlı olarak, bu ilaçların ekstrapiramidal yan etkiler ve Parkinson benzeri belirtiler doğurması, ortak bir biyolojik eksene işaret ediyordu. 1960’ların ortasında Jacques van Rossum, antipsikotik etkinin dopamin reseptörlerinin—özellikle D2 ailesinin—blokajıyla ilişkili olabileceğini öne sürdü; 1970’lerin ortasında Philip Seeman ve çalışma arkadaşları, antipsikotiklerin klinik gücü ile D2 bağlanma afinitesi arasındaki korelasyonu göstererek bu bağı güçlendirdi. Böylece şizofrenide dopaminerjik hipotez, hem klinik ilaç etkilerini açıklayan hem de yeni ajanların rasyonel tasarımına yön veren bir omurga haline geldi. Zaman içinde bu hipotez rafine edilerek, mezolimbik aşırı iletimin “pozitif belirtiler”le, prefrontal hipodopaminerginin ise “negatif/bilişsel belirtiler”le ilişkisi biçiminde bölgesel-işlevsel bir nüansa kavuşturuldu.
Reseptörlerin keşfi ve sinyallemenin derinleşmesi: D1’den D5’e ve ötesi
1970’lerin sonu, “dopamin” adının ardında birden çok reseptör ailesi olduğunu gösteren dönüm noktasıydı. Kebabian ve Calne, farmakolojik profiller üzerinden D1-benzeri ve D2-benzeri reseptör ayrımını önerdiler; 1980’ler ve 1990’larda gen klonlama teknikleriyle D2’nin, ardından D3 ve D4’ün dizilenmesi, reseptör ailesinin moleküler kimliğini kesinleştirdi. D4 reseptörünün kimi antipsikotiklere (örneğin klozapin) yüksek afinitesi, “atipik” antipsikotik profilin farmakolojik temelini tartışmaya açtı. Paralelde Paul Greengard’ın DARPP-32 eksenli çalışmaları, dopamin reseptör uyarısının hücre içindeki fosforilasyon kaskatlarına nasıl çevrildiğini gösterdi; dopamin sinyallemesinin yalnız “aç-kapa” değil, plastisiteyi ve ağ dinamiklerini uzun süreli biçimde yeniden ayarlayan bir aygıt olduğu anlaşıldı. Bu çizgi, 2000 Nobel Ödülü’nün Carlsson, Greengard ve Kandel’e birlikte verilmesinin bilimsel arkaplanını oluşturdu.
Beynin görünürleşmesi: Haritalama teknikleri, PET/SPECT ve canlı insan dopamini
Falck-Hillarp floresansından başlayıp immünohistokimya ve in situ hibridizasyona uzanan yöntemler, dopaminerjik yolları anatomik düzeyde ayrıntılandırdı: substantia nigra pars compacta’dan striatuma uzanan nigrostriatal, ventral tegmental alandan nükleus akumbense ve limbik yapılara giden mezolimbik, prefrontal kortekse uzanan mezokortikal ve hipotalamus-hipofiz portal sistemini düzenleyen tuberoinfundibular yolların bütüncül haritası ortaya çıktı. 1980’lerin sonundan itibaren PET ve SPECT ile in vivo dopamin taşıyıcısı (DAT), D2/D3 reseptör bağlanması ve uyarana bağlı dopamin salınımı ölçülebilir hale geldi. Schizofrenide D2 reseptör işgal düzeylerinin antipsikotik etkinlikle ilişkisi, Parkinson’da nigrostriatal dejenerasyonun erken göstergeleri, bağımlılıkta ödül devrelerinin duyarlılığı gibi sorular ilk kez yaşayan insanda kantitatif olarak sınanabildi.
Kliniklere yayılan yankılar: Nöroloji, psikiyatri ve endokrinolojide dopamin izleri
Dopaminin keşif hikâyesi, klinikte üç büyük hatta iz bıraktı. Nörolojide, L-DOPA ve dopamin agonistleri Parkinson semptom kontrolünün temelini oluştururken, dopaminin aşırı “pulsatil” uyarımının uzun dönemde diskinezilerle ilişkisi tedavi stratejilerinin incelmesini gerektirdi; derin beyin stimülasyonu gibi girişimler, dopaminerjik devrelerin elektriksel modülasyonuna dayanan tamamlayıcı araçlar sundu. Psikiyatride, D2 reseptör işgal eşiğinin yaklaşık bir aralıkta optimum olduğu (fazlasının yan etki, azının yetersiz etki doğurduğu) görüldü; “atipik” antipsikotiklerin geniş reseptör profilleri, negatif ve bilişsel belirtilere yönelik yeni dengeler aradı. Endokrinolojide ise hipotalamustan tonik olarak salınan dopaminin prolaktin baskılayıcı etkisi, hiperprolaktinemi tedavisinde D2 agonistlerinin (ör. bromokriptin, kabergolin) rasyonel kullanımını mümkün kıldı. Akut tıpta dopaminin doz-bağımlı hemodinamik etkileri, belirli seçilmiş senaryolarda dikkatle dozlanan damar içi tedavilere kapı araladı.
İnsan hikâyesi: İnat, merak ve yöntemin gücü
Bu anlatının arka planında, kimyagerlerin titiz türevleştirmeleri, farmakologların yıpratıcı doz-yanıt eğrileri, histologların floresan altında sabaha kadar süren sayımları, klinisyenlerin riskle cesaret arasında kurduğu köprü var. Barger ve Ewens’in “küçük” sentezi; Montagu’nun sabırlı ölçümleri; Carlsson’un rezerpinle “söndürdüğü” hareketi L-DOPA ile “yakıp” geri getirmesi; Hillarp ve Falck’ın beyindeki görünmezi görünür kılan tekniği; Hornykiewicz ve Birkmayer’in İstanbul kahvesi kadar koyu bir L-DOPA çözeltisini hastaya verip dakikalar içinde açılan pencerelere tanıklığı; Cotzias’ın doz titrasyonu ile ilacı günlük hayata yerleştirişi… Hepsi, yan ürün sanılan bir molekülün temel ilkeye dönüşmesinin farklı yüzleri. Bilimin ilerleyişi burada bir kez daha kendini ele veriyor: Varsayımı değiştiren, çoğu kez yeni bir olgu değil, onu görmemizi sağlayan yöntem ve onu sınayan ısrar oluyor.
İleri Okuma
Barger, G., & Ewens, J. (1910). The synthetic production of substituted phenylethylamines. Journal of the Chemical Society, Transactions, 97, 1313–1327.
Montagu, K. A. (1957). Catechol compounds in rat brain. Nature, 180, 244–245.
Carlsson, A., Lindqvist, M., & Magnusson, T. (1958–1959). On the role of monoamines in brain function. Acta Physiologica Scandinavica, 44(Suppl. 158), 1–28.
Axelrod, J., & Tomchick, R. (1958). Enzymatic O-methylation of epinephrine and other catechols. Journal of Biological Chemistry, 233(3), 702–705.
Udenfriend, S., Zaltzman-Nirenberg, P., & Nagatsu, T. (1960). Dopamine β-hydroxylase: a copper protein. Journal of Biological Chemistry, 235(10), 2910–2913.
Ehringer, H., & Hornykiewicz, O. (1960). Verteilung von Noradrenalin und Dopamin im Gehirn des Menschen und ihr Verhalten bei Erkrankungen des extrapyramidalen Systems. Klinische Wochenschrift, 38, 1236–1239.
Birkmayer, W., & Hornykiewicz, O. (1961). Der L-Dioxyphenylalanin (DOPA)-Effekt bei der Parkinson-Akinese. Wiener Klinische Wochenschrift, 73, 787–788.
Falck, B., & Hillarp, N.-Å. (1962). Fluorescence histochemical demonstration of monoamines. Journal of Histochemistry & Cytochemistry, 10(3), 348–354.
Van Rossum, J. M. (1966). The significance of dopamine-receptor blockade for the mechanism of action of neuroleptic drugs. Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie, 160, 492–494.
Cotzias, G. C., Van Woert, M. H., & Schiffer, L. M. (1967). Aromatic amino acids and modification of parkinsonism. New England Journal of Medicine, 276, 374–379.
Cotzias, G. C., Papavasiliou, P. S., & Gellene, R. (1969). Modification of parkinsonism—Chronic treatment with L-DOPA. New England Journal of Medicine, 280, 337–345.
Seeman, P., et al. (1976). Antipsychotic drug doses and dopamine receptor occupancy. Nature, 261, 717–719.
Kebabian, J. W., & Calne, D. B. (1979). Multiple receptors for dopamine. Nature, 277, 93–96.
Bunzow, J. R., et al. (1988). Cloning and expression of a rat D2 dopamine receptor cDNA. Nature, 336, 783–787.
Van Tol, H. H. M., et al. (1991). Cloning of the human dopamine D4 receptor. Nature, 350, 610–614.
Farde, L., et al. (1992). D2 dopamine receptors in neuroleptic-naive schizophrenic patients. Archives of General Psychiatry, 49, 538–544.
Svenningsson, P., et al. (2004). DARPP-32: an integrator of neurotransmission. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 44, 269–296.
Carlsson, A. (2001). A paradigm shift in brain research. Science, 294(5544), 1021–1024.
Costa, K. M., & Schoenbaum, G. (2022). Dopamine. Current Biology, 32(15), R817–R824.
Neurotransmitter.net. Dopamine: Synthesis and Function.
Psychology Today. Dopamine Pathways.
Archives of General Psychiatry.The Role of Dopamine in the Pathophysiology of Depression.
Journal of Neurochemistry.Dopamine Receptors and their Function.
American Journal of Physiology.Dopamine’s Role in the Renal System.
Neuroscience & Biobehavioral Reviews.Neurohormonal Regulation by Dopamine.
Cleveland Clinic. Dopamine: What It Is, Function & Symptoms.
Wikipedia (İngilizce). Dopamine – Medical significance.
Wikipedia (Türkçe). Dopamin.
Begün, C. (2022). Başlıca ana dopamin yolakları (Şekil). Wikimedia Commons.
Brudzinski’nin işareti adını Polonyalı çocuk doktoru Józef Brudziński’den (1874-1917) almıştır ve gerçekten de menenjitin klinik bir göstergesi olarak kullanılmaktadır. Brudziński menenjitle ilgili birkaç işaret tanımlamıştır, ancak en yaygın olarak “Brudzinski’nin işareti” olarak anılan işaret meningeal irritasyon için yapılan nörolojik muayenenin bir parçasıdır.
Menenjitle ilgili dört farklı belirti
Brudzinski’nin işareti özellikle hastanın boynu pasif olarak büküldüğünde ortaya çıkan bir refleks hareketini ifade eder. Bu manevra sırasında, sırtüstü yatan bir hasta, menenjit vakalarında olduğu gibi meningeal irritasyona sahipse, boyun fleksiyonuna yanıt olarak dizlerini ve kalçalarını istemsiz olarak bükecektir.
Brudzinski menenjitle ilgili dört farklı belirti tanımlamıştır:
Boyun İşareti (Brudzinski’nin boyun işareti): En yaygın olarak bilinen ve kullanılandır. Boyun pasif olarak büküldüğünde kalça ve dizlerin istemsiz olarak bükülmesi.
Simfizeal İşaret (Brudzinski’nin simfizeal işareti): Pubik simfize uygulanan basınç kalça ve dizde istemsiz fleksiyona yol açar.
Yanak İşareti: Zigomatik kemiğin hemen altındaki yanaklara basınç uygulandığında, ön kol ve kolda refleks fleksiyon olur.
Alt Uzuvların Refleks Fleksiyonu: Bir bacağın fleksiyonu diğer bacakta refleks fleksiyona yol açar.
Brudzinski’nin boyun işareti genellikle meningeal irritasyon için bir başka test olan ve dizin pasif ekstansiyonuna direncin test edildiği Kernig işareti ile birlikte değerlendirilir.
Klinik Belirtiler
Hem Brudzinski hem de Kernig belirtileri, meninkslerin (beyin ve omuriliği çevreleyen zarlar) iltihaplanması olan menenjitin teşhisinde kullanılır. Menenjit, diğer nedenlerin yanı sıra bakteriyel, viral veya mantar enfeksiyonlarından kaynaklanabilir ve tıbbi bir acil durum olarak kabul edilir. Ancak bu belirtiler menenjit için tamamen spesifik veya hassas değildir ve diğer klinik bulgular ve tanısal testlerle (örn. lomber ponksiyon) birlikte kullanılmalıdır.
Tarihsel Bağlam
Józef Brudziński önde gelen bir Polonyalı doktor, eğitimci ve eğitimli bir çocuk doktoruydu. Pediatri alanına önemli katkılarda bulunmuştur, ancak meningeal belirtiler üzerine yaptığı çalışmalar ona kalıcı bir miras kazandırmıştır. Brudzinski belirtisi terimi ilk kez 20. yüzyılın başlarında kendisi tarafından tanımlanmış ve bulguları 1917’deki zamansız ölümünden hemen önce tıp literatüründe yayınlanmıştır.
1. Meningeal İrritasyon Belirtilerinin İlk Gözlemleri (19. Yüzyılın Sonları)
Brudzinski’nin spesifik bulguları tanımlanmadan önce, diğer klinisyenler meningeal irritasyonun klinik belirtilerini araştırmaya başlamışlardı. Bu, 20. yüzyılın başlarında daha spesifik tanı tekniklerine zemin hazırladı.
2. Józef Brudziński’nin İlk Keşfi (1909)
1909: Józef Brudziński, çocuklarda kontralateral refleksler üzerine bulgularını Medizinische Klinik dergisinde yayınlayarak menenjitle ilgili işaretinin ilk resmi tanımını yaptı.
“Ueber die kontralateralen Reflexe an den unteren Extremitäten bei Kindern” başlıklı makalesi, günümüzde yaygın olarak Brudzinski’nin boyun işareti olarak anılan şeyi tanımlıyordu.
3. Brudzinski’nin İleri Çalışmaları ve İyileştirmeleri (1910-1912)
1910’ların başında Brudzinski çalışmalarını genişletti ve meningeal irritasyonla ilgili farklı refleksleri daha da kategorize etti:
Brudzinski’nin boyun işareti**: Pasif boyun fleksiyonu üzerine dizlerin ve kalçaların istemsiz fleksiyonu.
Yanak işareti** ve alt ekstremite refleksi gibi diğer refleksler.
Çalışmaları, Brudzinski’nin işaretini 19. yüzyılın sonlarında Vladimir Mikhailovich Kernig tarafından keşfedilen Kernig’in işaretinden ayırt etmeye yardımcı oldu.
4. Yayın ve Daha Geniş Çapta Tanınma (1913)
1913: Brudziński, Polonya tıp literatüründe meningeal reflekslerle ilgili bulgularının kapsamlı bir özetini yayınladı ve Avrupa çapında ilgi gördü. Makalesi, bu reflekslerin çocuklarda akut menenjit teşhisinde ne kadar önemli olduğunu vurguluyordu.
5. Birinci Dünya Savaşı ve Brudzinski’nin Mirası (1917)
Józef Brudziński 1917 yılında 43 yaşındayken I. Dünya Savaşı sırasında hayata veda etti. Nispeten kısa kariyerine rağmen çalışmalarının kalıcı bir etkisi oldu. Onun işaretleri menenjit için standart nörolojik muayene araçları haline geldi.
6. Tıbbi Uygulamaya Entegrasyon (20. Yüzyıl)
20. yüzyıl boyunca, Brudzinski’nin işareti özellikle menenjit şüphesi olan vakalarda klinik nörolojik muayenenin standart bir parçası haline geldi. Kernig işaretinin** yanı sıra, Brudzinski’nin yöntemleri dünya çapında tıp fakültelerinde yaygın olarak öğretildi.
7. Modern Doğrulama ve Eleştiri (20. Yüzyıl Sonu – 21. Yüzyıl Başı)
Lomber ponksiyon** ve nörogörüntüleme gibi tanı teknolojilerindeki ilerlemelerle birlikte, Brudzinski’ninki gibi fiziksel işaretlerin rolü yeniden değerlendirilmiştir.
Thomas ve arkadaşları (2002) tarafından yapılan çalışmalar da dahil olmak üzere, bu işaretlerin tanısal doğruluğu değerlendirilmiştir. Klinik olarak hala değerli olsalar da, sınırlı duyarlılık ve özgüllüğe sahip oldukları ve diğer tanı araçlarıyla birlikte kullanıldıklarında en etkili oldukları kabul edilmektedir.
8. Klinik Uygulamada Güncel Kullanım (21. Yüzyıl)
Günümüzde Brudzinski işareti, menenjit şüphesi için klinik muayenenin kesin olmasa da önemli bir parçası olmaya devam etmektedir. Tıp eğitiminde tarihsel ve faydalı bir hasta başı aracı olarak öğretilmeye devam etmektedir.
Brudzinski’nin çalışması artık özellikle merkezi sinir sistemini etkileyen bulaşıcı hastalıklar bağlamında nörolojik muayene için temel bilginin bir parçası olarak kabul edilmektedir.
İleri Okuma
Brudzinski, J. (1909). “Ueber die kontralateralen Reflexe an den unteren Extremitäten bei Kindern”. Medizinische Klinik, 5(30), 1410-1413.
Chatzikonstantinou, M., Wolf, M., & Schmutzhard, E. (2019). “Historical Aspects of Clinical Diagnosis and Differential Diagnosis of Bacterial Meningitis”. European Journal of Neurology, 26(5), 721-728. https://doi.org/10.1111/ene.13932
Thomas, K. E., Hasbun, R., Jekel, J., & Quagliarello, V. J. (2002). “The Diagnostic Accuracy of Kernig’s Sign, Brudzinski’s Sign, and Nuchal Rigidity in Adults with Suspected Meningitis”. Clinical Infectious Diseases, 35(1), 46-52. https://doi.org/10.1086/340979
Schut, E. S., Brouwer, M. C., & van de Beek, D. (2012). “Clinical Features and Diagnosis of Acute Bacterial Meningitis”. Current Infectious Disease Reports, 14(3), 306-311. https://doi.org/10.1007/s11908-012-0257-6
Van den Beek, D., Drake, J. M., & Tunkel, A. R. (2010). “Nosocomial Bacterial Meningitis”. New England Journal of Medicine, 362(2), 146-154. https://doi.org/10.1056/NEJMra0804573
Bazal çekirdekler manasına gelir. (bkz: nuclei ) (bkz: basales )
Subkortikal olan bir uç beyin ve diensefalon çekirdeği (gri madde alanları) grubudur,
Telensefalonun beyaz maddesinde bulunur.
Hareket dizilerinin tasarımındaki işlevlerinden dolayı, öncelikle ekstrapiramidal motor sistemine (EPMS) aittirler. Ancak motor işlevlere ek olarak bilişsel ve limbik işlevleri de yerine getirirler.
This content is available to members only. Please login or register to view this area.
Evrimsel bir bakış açısından, klostrum ve korpus amygdaloideum da bazal gangliyonlara aittir. Bununla birlikte, diğer bazal gangliyonlarla işlevsel bir ilişkileri yoktur ve bu nedenle artık daha yeni görüşlere göre sayılmamaktadır.
This content is available to members only. Please login or register to view this area.
Nucleus caudatus ve Putamen, Striatum olarak ifade edilir.
Putamen ve Globus pallidus birlikte Nucleus lentiformis şeklinde ifade edilir.
Corpus striatum ve Globus pallidus birlikte kabaca Bazal gangliyonları (Nuclei basales) ifade ederler.
Globus pallidus medialis ve Substantia nigra’nın Pars reticularis‘ı birlikte Pallidum-mediale kompleksi oluşturur. Bu ise bazal gangliyonlar sisteminin en önemli çıkış noktasıdır.
This content is available to members only. Please login or register to view this area.
Globus pallidus, Nucleus subthalamicus ve Substantia nigra’nın Zona reticularis’ı evrimsel gelişime göre ara beyine aittir.
İşlevsel olarka bakıldığın da ise Substantia nigra’nın Bazal gangliyonlara ait olduğu düşünülür.
Substantia nigra’nın Zona compacta’sı ise evrimsel gelişime göre orta beyine aittir.
Klinik
Bazal gangliyonların hasar görmesi distoni ve hiperkineziye yol açar. Bazal gangliyonun disfonksiyonuyla ilişkili nörolojik anormallikler şunları içerir:
Bazal gangliyonun tam işlevi şu anda (temel olara açıklanabilmiştir.
Bazal gangliyonların motor ve karmaşık-bütünleştirici eylem modellerini filtreleme ve işlemede yer aldığı varsayılmaktadır.
Bazal gangliya, korteksten başlayıp bazal gangliya ve talamus yoluyla kortekse (frontal lob) geri dönen eylemin yürütülmesi için bir kontrol döngüsüne entegre edilmiştir.
This content is available to members only. Please login or register to view this area.
Yorum yazabilmek için oturum açmalısınız.