Gün: 27 Nisan 2015

Yayım tarihi

Prader–Willi syndrome

Nadir ve karmaşık bir genetik bozukluk olan Prader-Willi Sendromu (PWS), öncelikle vücuttaki birden fazla sistemi etkiler ve çeşitli fiziksel, bilişsel ve davranışsal anormalliklerle kendini gösterir. Bu bozukluk 15. kromozomdaki, özellikle de 15q11-q13 bölgesindeki değişikliklerden kaynaklanmaktadır. İlk olarak 1956 yılında İsviçreli çocuk doktorları Andrea Prader, Alexis Labhard ve Heinrich Willi tarafından kapsamlı bir şekilde tanımlanan PWS, tıp tarihinde 1864 gibi erken bir tarihte Down sendromu üzerine yaptığı çalışmalarla tanınan John Langdon Down tarafından kaydedilmiştir.

Prader-Willi Sendromunun Genetik Mekanizmaları

PWS, beyin gelişimi ve metabolik düzenleme için kritik olan çok sayıda baskılanmış gen içeren 15q11-q13 bölgesinde babadan gelen genlerin ifade edilmemesinden kaynaklanır. PWS’den sorumlu üç temel genetik mekanizma şunlardır:

  1. Paternal Delesyon (%75): PWS’nin en yaygın nedeni baba kromozomu 15 üzerindeki bir delesyondur. Bu delesyon, gen ifadesi düzenlemesi için çok önemli olan SNRPN genini içeren bölgede meydana gelir. Normal vakalarda, bu genlerin maternal kopyası genomik baskı adı verilen bir süreçle susturulur ve yalnızca paternal kopya aktiftir. Baba kopyası silindiğinde, gerekli genler hiç ifade edilmez ve PWS semptomlarına yol açar.
  2. Maternal Uniparental Disomi (UPD) (%20-25): Vakaların yaklaşık %20-25’inde, PWS maternal uniparental disomi nedeniyle ortaya çıkar, yani birey kromozom 15’in iki kopyasını anneden miras alır ve babadan hiçbirini almaz. 15q11-q13 bölgesindeki maternal genler normalde baskılanmış (susturulmuş) olduğundan, birey paternal genlerin aktif kopyalarından yoksundur ve bu da sendromuna neden olur.
  3. Baskı Kusurları (%2): Vakaların küçük bir yüzdesinde, PWS, baba kromozomunun kalıtsal olduğu, ancak uygunsuz baskı nedeniyle işlevini yerine getiremediği baskı merkezi kusurlarından kaynaklanır. Bu, bu bölgedeki genlerin aktivasyonunu düzenleyen imprinting kontrol merkezindeki mutasyonlar veya delesyonlardan kaynaklanabilir.

Prader-Willi Sendromunda Rol Oynayan Anahtar Genler

PWS’de yer alan kromozom 15’in kritik bölgesi SNRPN (küçük nükleer ribonükleoprotein polipeptit N), MKRN3, MAGEL2 ve NDN (necdin) gibi birkaç anahtar gen içerir. Bu genler nöral gelişim, metabolizma ve diğer fizyolojik süreçlerde rol oynar. Bu genlerin düzensizliği, hipotoni, bilişsel bozukluk ve doyumsuz iştah (hiperfaji) dahil olmak üzere PWS’nin karakteristik özelliklerine yol açar.

PWS’deki kilit unsurlardan biri, normal nörolojik işlevler için kritik olan beyindeki mRNA ekleme işleminde rol oynayan SNRPN işlev bozukluğudur. Ek olarak, 15q11-q13 bölgesinde bulunan SNORD116 kümesinden birkaç küçük nükleolar RNA’nın (snoRNA) beslenme davranışını ve metabolizmayı etkileyen genlerin düzenlenmesinde rol oynadığı düşünülmektedir.

Klinik Özellikler ve Tanı

Prader-Willi Sendromunun klinik sunumu karmaşıktır ve bireyin yaşam süresi boyunca değişen bir dizi semptom içerir. Temel klinik özellikler şunlardır:

  • Bebeklik dönemi**: PWS’li bebekler tipik olarak *hipotoni* (kas tonusunun azalması), beslenme güçlükleri ve gelişememe ile kendini gösterir. Hipotoni, bozukluğun en erken göstergelerinden biridir ve genellikle bebeklik döneminde beslenme tüplerinin kullanılmasını gerektirir.
  • Çocukluk ve Yetişkinlik: Erken çocukluk döneminde, PWS’li bireyler hiperfaji geliştirir, bu da gıda alımı sıkı bir şekilde kontrol edilmediği sürece obeziteye yol açan doyumsuz bir iştahtır. Diğer yaygın özellikler arasında kısa boy, küçük eller ve ayaklar, zihinsel engeller ve obsesif-kompulsif eğilimler ve deri toplama gibi davranış sorunları yer alır. Büyüme hormonu eksikliği** ve hipogonadizm gibi hormonal dengesizlikler de yaygındır ve genellikle gecikmiş veya tamamlanmamış ergenlik ve kısırlıkla sonuçlanır .
  • Davranışsal ve Bilişsel Özellikler**: PWS’deki bilişsel bozukluklar tipik olarak hafif ila orta derecede zihinsel engellilik arasında değişir. Öfke nöbetleri, inatçılık ve kompulsif davranışlar dahil olmak üzere davranış sorunları yaygındır. Bunlar genellikle anksiyete, obsesif-kompulsif bozukluk ve bazı durumlarda yetişkinlikte psikoz gibi psikiyatrik sorunlarla birleşir .
Teşhis Teknikleri

PWS tanısını doğrulamak için çeşitli genetik testler kullanılabilir:

  1. Metilasyon Testi: Bu, kromozom 15 üzerindeki anormal baskıyı tanımladığı için PWS için birincil tanı testidir. Metilasyon testi, paternal delesyon, maternal uniparental disomi veya imprinting defektlerinden kaynaklananlar da dahil olmak üzere PWS vakalarının çoğunu tespit edebilir.
  2. Floresan İn Situ Hibridizasyon (FISH): Bu test kromozom 15 üzerindeki spesifik delesyonları, özellikle de babadan kaynaklanan delesyon vakalarında tespit edebilir.
  3. Kromozom Analizi ve Moleküler Genetik Test: Bu testler, 15q11-q13 bölgesindeki delesyonları, duplikasyonları veya mutasyonları tespit etmek gibi PWS’ye neden olan genetik anormalliklerin daha fazla sınıflandırılmasına yardımcı olabilir.
Tedavi ve Yönetim

Prader-Willi Sendromunun tedavisi yoktur, ancak erken tanı ve multidisipliner yönetim yaşam kalitesini önemli ölçüde artırabilir. Tedavi, semptomları kontrol etmeye ve komplikasyonları önlemeye odaklanır:

  • Diyet Yönetimi**: PWS’li bireylerde morbidite ve mortalitenin en yaygın nedeni olan obeziteyi önlemek için gıda alımının sıkı kontrolü çok önemlidir.
  • Büyüme Hormonu Tedavisi**: Büyüme hormonu uygulamasının büyümeyi, kas tonusunu ve vücut kompozisyonunu iyileştirdiği ve enerji harcamasını artırarak obeziteyi önlemeye yardımcı olabileceği gösterilmiştir.
  • Davranışsal ve Psikolojik Destek**: Davranış terapisi, PWS’de yaygın olan kompulsif davranışların ve öfke nöbetlerinin yönetilmesine yardımcı olabilir. Şiddetli davranışsal veya psikiyatrik bozukluk durumlarında psikiyatrik ilaçlar gerekli olabilir.
  • Endokrin Tedavisi**: Testosteron veya östrojen replasmanı gibi hormonal tedaviler, hipogonadizmi yönetmeye ve ikincil cinsel özelliklerin gelişimine yardımcı olabilir.

Keşfi
  1. 1864: John Langdon Down ilk olarak muhtemelen PWS’li bir hastayı içeren bir vakayı belgelemiştir. Bu erken gözlem, sendrom resmi olarak tanınmadan ve ayrı bir durum olarak tanımlanmadan önce gerçekleşmiştir.
  2. 1956: İsviçreli pediatristler Andrea Prader, Alexis Labhart ve Heinrich Willi, Prader-Willi Sendromunun ilk kapsamlı tanımını yaptılar. Sendromun hipotoni, boy kısalığı, obezite ve hipogonadizm gibi temel özelliklerini belgelediler.
  3. 1981: PWS’nin genetik nedeninin keşfi, sendromun kromozom 15’teki anormalliklerle bağlantılı olduğunun tespit edilmesiyle başladı. Bu, bozukluğun genetik olduğunun ve genomik baskılamayı içerdiğinin ilk kez anlaşılmasına işaret etti .
  4. 1989-1990: Daha ileri araştırmalar, PWS’nin baba kromozomu üzerindeki 15q11-q13 bölgesindeki bir delesyondan kaynaklandığını ortaya koymuştur. Bu, vakaların yaklaşık %75’inde sendromun birincil nedenidir.
  5. 1991: Maternal uniparental disomi (UPD) PWS’nin başka bir nedeni olarak keşfedildi. PWS vakalarının yaklaşık %20-25’inin, bireylerin her ebeveynden bir tane yerine kromozom 15’in iki maternal kopyasını miras almasından kaynaklandığı tespit edildi.
  6. 1990’ların sonu: PWS’yi doğru bir şekilde teşhis etmek için metilasyon analizi ve FISH (Floresan İn Situ Hibridizasyon) dahil olmak üzere genetik test teknikleri geliştirilmiş ve yaygın olarak uygulanmıştır. Bu testler, sendromla bağlantılı genetik anormallikleri doğrulamak için kritik hale gelmiştir.
  7. 2000s: 15q11-q13 bölgesindeki SNRPN ve SNORD116 kümesi gibi spesifik genler üzerine yapılan araştırmalar, bunların PWS’nin fiziksel, bilişsel ve davranışsal semptomlarının gelişimindeki rolünü tanımlamıştır.
  8. Günümüz: Büyüme hormonu tedavisi** ve davranışsal müdahaleler gibi tedavideki gelişmeler, PWS semptomlarının yönetimini iyileştirmiştir. Mevcut araştırmalar, sendromun nörolojik ve metabolik yönlerini ele almak için spesifik moleküler mekanizmaları ve potansiyel tedavileri keşfetmeye devam etmektedir.
İleri Okuma
  1. Crino, A., Schiaffini, R., et al. (2003). Hypogonadism and pubertal development in Prader-Willi syndrome. European Journal of Pediatrics, 162(5), 327-333. DOI: 10.1007/s00431-003-1180-z
  2. Veltman, M. W., Craig, E. E., Bolton, P. F. (2005). Autism spectrum disorders in Prader-Willi and Angelman syndromes: a systematic review. Psychiatric Genetics, 15(4), 243-254. DOI: 10.1097/00041444-200512000-00002
  3. Cassidy, S. B., Schwartz, S. (2009). Prader-Willi syndrome. NCBI Bookshelf. Retrieved from NCBI
  4. McCandless, S. E., Committee on Genetics. (2011). Clinical report: health supervision for children with Prader-Willi syndrome. Pediatrics, 127, 195-204. DOI: 10.1542/peds.2010-2820
Yayım tarihi

Fragile X syndrome

  • Martin–Bell syndrome(MBS), veya Escalante’s syndrome olarak da bilinir.
  • Sebebi ise X kromozomundaki Xq27.3’daki  FMR1 (fragile X mental retardation 1) genin değişmesinden kaynaklanır.(Bkz; Fragil) (Bkz; X ) (Bkz; syndrome)
  • Hafif okuma zorluklarından, extrem şekilde hayati fonksiyonların kısıtlanmasına kadar etki alanı değişebilir.
  • Hastalığa yakalanan insanların hücrelerinin gözlemlenmesi sonucu, hastalığın X kromozomun kırık kısmını olan fragil alanından kaynaklandığı tespit edilmiştir.Hastalığın ismi de burdan gelmektedir.
  • Erkeklerde 1:4000 hastalığa yakalanma oranı vardır.
  • Mutasyon, kültürde folik asit eksikliğinde, metefazda %25 etkili oluyor.
  • FMR1-Proteini:
  1. Gonat ve beyinde expressyonu
  2. Nöron ve nöral sinapslarda transkriptionel bölgesi
  3. methylleşme sayesinde FMR protein kaybı
  4. gelişmemiş dendtrik sinapsların artışı,
  5. Sinaptik canlandırmanın azalması

 

Belirtiler:
  • 12 yaşından 25 yaşa kadar,
  • zeka geriliği,
  • hyperaktivite,
  • çocuk yaşta dil gelişim bozuklukları,
  • geniş alınlı uzun surat,
  • makrogenie ve büyük kulaklar,
  • Neşe ve davranış bozuklukları,
  • yüksek ses,
  • ergenlik sonrası büyük testis,
  • 40 % erken Menopause,
  • 50 yaşından sonra ataktik sorunları olanların hastalığa yakalanma oranı %70-90’dır.
Sherman-Paradox:
  • Erkeklerin yakalanma oranı kızlara göre yüksektir.
  1. Stabil olmayan mutasyon
  2. Oogenese esnasında, Dna kısmında 200 CGG tekrarı oluşur.
  3. Oogenese esnasında, premutasyon tam mutasyon olabilir.
  4. Premutasyonlu bir taşıyıcının, tam mutasyonlu çocukları olabilir.
  • Tam mutasyonlu veya premutasyonlu bir erkek ise, kalıtsal olarak sadece premutasyon verebilir.
Yayım tarihi

chroea

  • Yunancada; dans anlamına gelir.
  • Beynin basalganglien kısmı ile ilgili birçok hastalıkta görülür.(chorea huntington)
  • Genellikle uyanık haldeyken, uzuvların, yüzün, boynun ve gövdenin istemsiz, ani, hızlı ve düzensiz hareketlerdir.Hareketsizken de, hareket etmek isterken de karşılaşılabilir.
Yayım tarihi

X kromozomu

1. Tanım ve Genel Özellikler

X kromozomu, insan genomunda cinsiyeti belirleyen iki eşey kromozomundan biridir ve genetik materyalin taşınmasında önemli bir rol oynar. Dişi bireylerde iki adet, erkek bireylerde ise bir adet bulunur. Yapı itibariyle yaklaşık 155 milyon baz çifti uzunluğunda olup, insan hücresindeki DNA’nın yaklaşık %5’ini içerir. X kromozomu, özellikle nörolojik, kas-iskelet ve immün sistemle ilişkili olmak üzere yüzlerce hayati gen içerir.

2. Kadınlarda (XX) Homozigotluk

Dişi bireylerin genotipi genellikle 46,XX şeklindedir. Bu durum, her somatik hücrede iki X kromozomunun bulunduğunu ifade eder. Dolayısıyla kadın bireyler, X kromozomu bakımından homozigot yapıdadır.

Ancak her iki X kromozomunun da aktif olması, gen dozu açısından dengesizlik oluşturabileceği için embriyonal gelişimin erken evrelerinde bu denge X kromozomu inaktivasyonu (XCI) yoluyla sağlanır. Lyon hipotezi olarak bilinen bu mekanizmada, rastgele seçilen bir X kromozomu epigenetik yollarla susturularak Barr cisimciği adı verilen heterokromatik yapıya dönüşür. Bu olay hücreden hücreye değişiklik gösterdiği için kadınlar mozaik gen ekspresyonuna sahiptir.

Not: Her hücrede rastgele bir X kromozomunun inaktive edilmesi, X’e bağlı bazı hastalıklarda fenotipik çeşitliliğin temel nedenlerinden biridir.

3. Erkeklerde (XY) Hemizigotluk

Erkek bireyler, genetik olarak 46,XY karyotipe sahiptir. Bu durum, erkeklerin bir adet X ve bir adet Y kromozomu taşıdığı anlamına gelir. Erkeklerde yalnızca bir X kromozomu bulunduğu için bu kromozom üzerinde yer alan genlerin çoğu için hemizigot bir durum söz konusudur.

Bu, şu anlama gelir: Erkekte X kromozomu üzerindeki genin yalnızca bir kopyası bulunduğundan, o gende bir mutasyon mevcutsa telafi edecek ikinci bir kopya bulunmamaktadır. Bu da X’e bağlı kalıtılan hastalıkların erkeklerde fenotipik olarak çok daha belirgin olmasına neden olur. Örnek olarak hemofili A, Duchenne musküler distrofi ve renk körlüğü gibi hastalıklar gösterilebilir.

4. X’e Bağlı Kalıtım ve Klinik Yansımalar

X kromozomunun homozigot ya da hemizigot şekilde taşınması, bazı hastalıkların kalıtım şeklini doğrudan etkiler:

  • X’e bağlı çekinik hastalıklar:
    • Kadınlar taşıyıcı olabilir (heterozigot durumda hastalık semptom göstermeyebilir).
    • Erkeklerde genin yalnızca bir kopyası bulunduğundan hastalık doğrudan ortaya çıkar.
  • X’e bağlı dominant hastalıklar:
    • Kadınlarda hem heterozigot hem homozigot durumda etkili olabilir.
    • Erkeklerde genellikle daha ağır seyreder ve bazı hastalıklarda yaşamla bağdaşmayabilir.
  • X kromozomu inaktivasyonunun etkileri:
    • Kadınlarda taşıyıcılık durumunda hastalık hafif veya segmental mozaik şekilde ortaya çıkabilir.
    • Bu durum Lyonizasyon’un hücrelerdeki dağılımına bağlı olarak değişkenlik gösterir.

5. Y Kromozomuyla Karşılaştırmalı Genetik Bakış

Y kromozomu, genetik açıdan oldukça sınırlı bir içeriğe sahiptir (yaklaşık 60 gen) ve büyük ölçüde erkek cinsiyetinin gelişiminden sorumludur. Buna karşılık X kromozomu, vücutta pek çok sistemle ilişkili genleri taşıdığından, onun bozuklukları yalnızca cinsiyet özelliklerini değil, sistemik hastalıkları da etkileyebilir.

Örnek: Turner Sendromu (45,X) — X kromozomunun eksikliğiyle ilişkili; büyüme geriliği, infertilite ve kardiyovasküler anomalilerle karakterizedir.

6. Epigenetik Düzenlemeler ve İfade Profilleri

X kromozomu inaktivasyonu yalnızca genetik değil, aynı zamanda epigenetik süreçler tarafından da kontrol edilir. İnaktive edilen X kromozomu üzerinde:

  • DNA metilasyonu artar,
  • Histon modifikasyonları (H3K27me3 vb.) meydana gelir,
  • XIST (X-inactive specific transcript) adlı uzun kodlamayan RNA ekspresyonu artar.

Bu epigenetik işaretler sayesinde kromatin yapısı kondense hale gelir ve transkripsiyona kapalı kalır.

7. Klinik ve Genetik Sonuçlar Açısından Önemi

  • X kromozomunun tek kopya olarak taşınması (hemizigotluk), genetik hastalıkların kalıtımında kritik rol oynar.
  • X kromozomu hastalıklarının tanısı, prenatal genetik testler, dizi analizi ve epigenetik profilleme yöntemleriyle mümkündür.
  • Tedavi ve izlem planları, X üzerindeki genin ekspresyon düzeyine ve bireyin cinsiyetine göre farklılık gösterir.
Keşif

1. İlk Gözlemler ve Tanımlamalar (1890’lar)

  • 1890 yılında Hermann Henking, erkek çekirge hücrelerinde mitoz sırasında diğer kromozomlardan farklı bir şekilde davranan “ekstra bir kromozom” fark etti. Bu yapıya “X elementi” adını verdi, çünkü fonksiyonunu henüz bilmiyordu ve “bilinmeyen” anlamında “X” harfini kullandı.

Bu, literatürde X kromozomunun ilk tanımı olarak kabul edilir.

  • Ancak Henking, bu “X elementi”nin kalıtsal bir kromozom olup olmadığından emin değildi. Bu nedenle keşfi, yalnızca morfolojik gözleme dayanıyordu.

2. X Kromozomunun Kalıtsal Rolünün Aydınlatılması (1900’ler)

  • 1902 yılında Clarence Erwin McClung, Henking’in “X elementi” olarak adlandırdığı yapının aslında bir eşey kromozomu olduğunu ileri sürdü. McClung, bu kromozomun cinsiyetin belirlenmesinde rol oynadığını ve dişi bireylerin iki X, erkek bireylerin ise bir X ve bir farklı kromozom taşıdığını öne sürdü.

Bu dönemde X kromozomu, “aksesuar kromozom” veya “ekstra kromozom” terimleriyle de anılıyordu.

3. Genetik Fonksiyonunun Tanımlanması (1910’lar)

  • 1910 yılında Thomas Hunt Morgan, Drosophila (sirke sineği) üzerinde yaptığı çalışmalarda ilk X’e bağlı genetik özelliği keşfetti: göz rengi mutasyonu.
  • Morgan, bu özelliğin sadece erkek bireylerde baskın şekilde ortaya çıktığını ve X kromozomu ile bağlantılı olduğunu gösterdi.

Bu, X’e bağlı kalıtımın deneysel olarak ilk gösterimidir ve aynı zamanda kromozom teorisinin genetik ile doğrudan bağlantısını ispatlayan dönüm noktasıdır.

  • Morgan, bu çalışmaları sayesinde 1933 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü‘ne layık görüldü.

4. Moleküler ve Sitogenetik Aşamalar (20. yüzyıl ortası ve sonrası)

  • 1949: Murray Barr ve Ewart Bertram, dişi kedilerin nöron çekirdeklerinde koyu renkli, yoğun kromatin yapısı gözlemlediler – bu yapıya sonradan “Barr cisimciği” adı verildi. Bu yapı, inaktive edilmiş X kromozomu olarak tanımlanacaktı.
  • 1961: Mary F. Lyon, “X kromozomu inaktivasyonu” hipotezini geliştirdi (Lyon Hipotezi). Bu teori, kadın hücrelerinde rastgele bir X kromozomunun epigenetik olarak susturulduğunu öne sürüyordu.
İleri Okuma
  1. Lyon, M.F. (1961). Gene action in the X-chromosome of the mouse. Nature, 190(4773), 372–373.
  2. Ohno, S. (1967). Sex Chromosomes and Sex-Linked Genes. Springer-Verlag.
  3. Brown, C.J., & Willard, H.F. (1994). The human X-inactivation center is composed of distinct domains that spread in a discontinuous fashion. Cell, 76(1), 51–61.
  4. Carrel, L., & Willard, H.F. (2005). X-inactivation profile reveals extensive variability in X-linked gene expression in females. Nature, 434(7031), 400–404.
  5. Balaton, B.P., Cotton, A.M., & Brown, C.J. (2015). Derivation of consensus inactivation status for X-linked genes from genome-wide studies. Biology of Sex Differences, 6(1), 1–14.
  6. Disteche, C.M. (2016). Dosage compensation of the sex chromosomes and autosomes. Seminars in Cell & Developmental Biology, 56, 9–18.
Yayım tarihi

fragil

Latincede; fragilis (kırılabilir, parçalanabilir) ile  frangere(kırmak, zayıflatmak, parçalamak) kelimelerinden gelen, 19. yüzyıldan beri kullanılan kolay hasar alabilen anlamındadır.

Yayım tarihi

Trizomi

Trizomi, gametlerin (yumurta veya sperm hücreleri) oluşumu sırasında kromozomların anormal bölünmesinden kaynaklanan genetik bir bozukluktur. Tipik olarak insan hücreleri diploiddir, yani biri anneden diğeri babadan gelen iki set kromozom içerirler. Bununla birlikte, bir trizomi meydana geldiğinde, bir hücre bir kromozomun fazladan bir kopyasına sahip olur, bu da normal iki kopya (disomi) yerine üç kopyaya (trizomi) yol açar. Bu kromozomal anomali embriyonik gelişimi önemli ölçüde etkileyebilir ve çeşitli sağlık sorunlarına yol açabilir.

Trizomi Oluşum Mekanizmaları

  1. Ayrılmama: Trizominin en yaygın nedeni, gametlerin oluştuğu süreç olan mayoz sırasında meydana gelen bir hata olan nondisjunction‘dır. Mayoz bölünme sırasında homolog kromozomlar (mayoz bölünme I’de) veya kardeş kromatidler (mayoz bölünme II’de) düzgün bir şekilde ayrılamaz ve anormal sayıda kromozom içeren gametlere yol açar. Böyle bir gamet (normal 23 yerine 24 kromozomlu) döllenme sırasında normal bir gametle (23 kromozomlu) birleşirse, ortaya çıkan zigot, bir kromozomun üç kopyası da dahil olmak üzere 47 kromozoma sahip olacaktır, bu da trizomidir.
  2. Mozaik Trizomi: Bu tip trizomi, döllenmeden sonra ve embriyonik gelişim sırasında gerçekleşen hücre bölünmesi süreci olan mitoz sırasında meydana gelir. Mozaik trizomide, embriyonun erken bölünmelerinden birinde ayrılma meydana gelir. Sonuç olarak, vücuttaki bazı hücreler normal sayıda kromozoma sahip olurken, diğerlerinde trizomi olacaktır. Bozukluğun ciddiyeti, trizomili hücrelerin oranına bağlı olabilir.

Trizomi Türleri

  • Serbest Trizomi: Bu, fazladan kromozomun vücudun her hücresinde mevcut olduğu durumdur. Genellikle mayoz bölünme sırasında birleşmemenin sonucudur.
  • Mozaik Trizomi: Belirtildiği gibi, döllenmeden sonra mitotik bir hata nedeniyle bazı hücrelerde fazladan bir kromozom olduğunda ortaya çıkar.

Trizomi ve Anne Yaşı

Trizomi riski anne yaşı ile birlikte artar. Otuz beş yaşın üzerindeki kadınların trizomili bir çocuğa sahip olma şansı önemli ölçüde daha yüksektir. Bu artmış risk, öncelikle yaşlandıkça nondisjunction’a daha yatkın olan oositlerin (yumurta hücreleri) yaşlanmasından kaynaklanmaktadır. Baba yaşı incelenmiş olsa da, trizomi riski üzerindeki etkisi anne yaşına kıyasla çok daha az önemlidir.

Prenatal Teşhis

Özellikle 35 yaşın üzerindeki kadınlarda, trizomiyi gebeliğin erken dönemlerinde tespit etmek için doğum öncesi tanı testleri önerilmektedir. Bu testler şunları içerir:

  • Koryonik Villus Örneklemesi (CVS): Bu test, fetüsün kromozomlarını incelemek için plasental dokudan bir örnek almayı içerir.
  • Amniyosentez: Bu prosedürde, fetal kromozomları analiz etmek için fetal hücreler içeren az miktarda amniyotik sıvı örneği alınır.
  • Göbek Kordonu Delinmesi (Kordosentez): Bu prosedür, kromozomal anormallikleri kontrol etmek için göbek kordonu yoluyla fetüsten kan örneği alınmasını içerir.

Trizominin Etkisi

Trizomi tedavi edilemeyen genetik bir durumdur. Şiddeti ve bireyin sağlığı üzerindeki etkisi, belirli trizomi türüne ve ilgili kromozoma bağlıdır. Örneğin, Trizomi 21 (Down sendromu) en yaygın canlı trizomidir ve karakteristik fiziksel özellikler ve zihinsel engellerle sonuçlanırken, Trizomi 18 (Edwards sendromu) ve Trizomi 13 (Patau sendromu) gibi diğer trizomiler genellikle ciddi gelişimsel bozukluklarla sonuçlanır ve bebeklik döneminde yüksek ölüm oranlarına sahiptir.

İleri Okuma

  • Hassold, T., & Hunt, P. (2001). To err (meiotically) is human: The genesis of human aneuploidy. Nature Reviews Genetics, 2(4), 280-291.
  • Gardner, R. J., & Sutherland, G. R. (2004). Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling (3rd ed.). Oxford University Press.
  • Zwingerman, R., Geraghty, S., Barrowman, N., & Carroll, J. (2015). Prenatal non-invasive testing for aneuploidy: A systematic review of clinical and economic performance. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 122(11), 1501-1508.
  • Nagaoka, S. I., Hassold, T. J., & Hunt, P. A. (2012). Human aneuploidy: Mechanisms and new insights into an age-old problem. Nature Reviews Genetics, 13(7), 493-504.
  • Mai, C. T., Isenburg, J. L., Canfield, M. A., Meyer, R. E., Correa, A., Alverson, C. J., … & Kirby, R. S. (2019). National population-based estimates for major birth defects, 2010–2014. Birth Defects Research, 111(18), 1420-1435.
Yayım tarihi

Mosaic

1. Etimolojik Köken ve Kavramsal Genişlik

Latince musivum kelimesi, “Müzlere ait” anlamına gelirken; bu terim kökensel olarak Eski Yunanca moúseios (μουσεῖος) sözcüğünden türetilmiştir. Moúseios, “Müzler tarafından kutsanmış” yahut “sanatla ilgili olan” anlamlarını taşır ve Eski Yunanca Moûsa (Μοῦσα) yani “Müz” (ilham perisi) kelimesine dayanır. Mozaik kelimesinin çağrışımsal anlamı da, birçok küçük parçadan oluşmuş bütünsel bir yapıyı ifade eder. Bu yönüyle kelime, hem sanatsal hem de biyolojik olarak parçalı ama düzenli bir bütünlüğü temsil eder.

2. Genetikte Mozaik Kavramı

Genetik bağlamda “mozaik” (mosaicism), aynı zigottan türemiş hücre popülasyonları arasında genetik farklılıkların bulunması durumudur. Bu, bireyin vücut hücrelerinin (somatik hücrelerin) bir kısmının farklı karyotip ya da genotiplere sahip olması anlamına gelir. Mozaiklik, tek bir döllenmiş yumurtadan köken alan ancak erken embriyonal mitozlar sırasında meydana gelen hatalı bölünmeler sonucu farklı genetik dizilimlere sahip hücre klonlarının oluşmasıyla gelişir.

3. Mozaik Trizomi: Tanım ve Oluşum Süreci

Mozaik trizomi, bir kromozomun üç kopyasının (trizomi) sadece hücrelerin bir alt kümesinde bulunduğu özel bir mozaiklik durumudur. Bu durum, genellikle döllenmeden sonraki ilk birkaç hücre bölünmesi sırasında meydana gelen mitotik nondisjunction (ayrılmama) sonucu oluşur. Mozaik trizomi, klasik trizomilerden farklı olarak, bireyin tüm hücrelerinde değil, yalnızca belirli hücre gruplarında ekstra kromozomun bulunmasıyla karakterizedir.

Örneğin, mozaik Down sendromu (mozaik Trizomi 21) vakalarında bireyin bazı hücreleri normal (46 kromozomlu), bazıları ise trizomik (47 kromozomlu, yani fazladan bir 21. kromozom taşıyan) olabilir. Bu durum şu şekilde gösterilebilir:

mos47,XX,+21[34]/46,XX[26]

  • 47,XX,+21[34]: 47 kromozomlu, 21. kromozomu üçlemli 34 hücre klonunu temsil eder.
  • 46,XX[26]: Normal karyotipe sahip 26 hücre klonunu temsil eder.

Bu örnek, bireyin hücrelerinin yaklaşık %57’sinin trizomik, geri kalanının ise normal olduğunu gösterir.

4. Klinik ve Fenotipik Sonuçlar

Mozaik trizomiye sahip bireylerin fenotipi (gözlemlenebilir özellikleri), trizomik hücrelerin vücutta ne oranda ve hangi dokularda bulunduğuna bağlı olarak büyük değişkenlik gösterir. Örneğin, mozaik Down sendromlu bireylerde bilişsel işlevlerdeki bozulma klasik vakalara kıyasla daha hafif olabilir. Ortalama IQ seviyesi klasik Down sendromunda 50 civarında iken, mozaik formlarda daha yüksek olabilir. Ancak bu durum genelleştirilemez; çünkü trizomik hücrelerin dağılımı (örneğin beyin, kalp, karaciğer gibi hayati organlarda bulunup bulunmadığı) fenotipi doğrudan etkiler.

5. Mozaikliğin Genetik Kaynakları

Mozaik trizomi, tüm trizomik vakaların yaklaşık %1–2’sini oluşturur. Trizomi 21 gibi durumların kaynaklarına bakıldığında:

  • %90 oranında anne kökenli nondisjunction: Yumurtanın mayoz I bölünmesindeki ayrılmama hatası sonucu.
  • %5 oranında baba kökenli nondisjunction: Spermatogenez esnasında kromozom ayrılmaması.
  • %2 oranında Robertsonyen translokasyon: Genellikle 21. kromozom ile bir akrosentrik kromozom (13, 14, 15, 21 veya 22) arasında füzyon olur.
  • %2 oranında mozaik vakalar: Mitotik nondisjunction sonucu erken embriyogenez sırasında ortaya çıkar.

6. Mozaiklik Türleri

Mozaiklik, mutasyonun zamanına ve kökenine göre şu şekilde sınıflandırılabilir:

6.1. Somatik Mozaiklik
  • Mutasyon döllenmeden sonra mitotik hücre bölünmeleri sırasında ortaya çıkar.
  • Bu mutasyon yalnızca belirli somatik dokuları etkiler.
  • Kan örneği ile yapılan testlerde bu mutasyonlar tespit edilemeyebilir.
  • Fenotipik etkiler genellikle organlara özgüdür.
6.2. Gonadal (Eşey Hücre) Mozaiklik
  • Mutasyon eşey hücrelerinin (oosit veya spermatosit) gelişimi sırasında ortaya çıkar.
  • Kişi kendisi fenotipik olarak sağlıklı olabilir, ancak mutasyonlu gametler taşıdığı için hastalıklı çocuklara sahip olabilir.
  • Mutasyon ne kadar erken meydana gelirse, o kadar çok gamet etkilenir.
  • Bu mutasyonlar genetik testlerle (özellikle sperm ya da oosit analizleri ile) ya da dolaylı olarak nesiller arası geçişlerle tespit edilebilir.

Keşif

1. 1950’ler: Kromozomların Sayılabilir Hale Gelmesi

1956 yılına kadar insan kromozomlarının gerçek sayısı dahi bilinmiyordu. Uzun süre boyunca insanlarda 48 kromozom bulunduğu varsayılmıştı. Ancak İsveçli genetikçi Joe Hin Tjio ve Albert Levan, gelişmiş hücre kültürü ve mikroskop teknikleri kullanarak insan hücrelerinde 46 kromozom olduğunu gösterdiler (Tjio & Levan, 1956). Bu teknik atılım, kromozomal hastalıkların incelenmesinde çığır açtı.

2. 1959: Down Sendromu’nun Kromozomal Temelinin Keşfi

O güne dek klinik olarak tanımlanan Down sendromu (mongolizm olarak da adlandırılmıştı), ilk kez 1959 yılında Fransız hekim Jérôme Lejeune ve ekibi tarafından kromozomal düzeyde açıklanabildi. Lejeune, bu bireylerde 21. kromozomun üç kopya halinde (trizomi) bulunduğunu gösterdi (Lejeune et al., 1959). Bu, insan tarihinde bir hastalığın doğrudan kromozom düzeyinde tanımlandığı ilk andı.

3. 1961: “Tüm Hücreler Aynı Değil” Diyen İlk Karyotip

İlk trizomi vakalarında hücrelerin hepsi 47 kromozom taşıyordu. Ancak İngiltere’de çalışan pediatrist ve genetikçi C. E. Ford, 1961 yılında farklı bir vaka raporladı:
Bu çocuğun bazı hücrelerinde 47, bazı hücrelerinde ise normal 46 kromozom vardı. Bu çarpıcı bulgu, klasik trizomi kavramının ötesine geçilmesi gerektiğini gösterdi. Ford, bu durumu tanımlarken ilk kez “mozaik trizomi” ifadesini kullandı. Bu, aynı zigottan gelişen ancak mitotik bölünmeler sırasında farklılaşan hücre soylarının varlığını işaret ediyordu.

4. 1970’ler–1980’ler: Mozaikliğin Klinik Fenotipe Etkilerinin Fark Edilişi

1970’li ve 1980’li yıllarda, klasik Down sendromu vakalarına göre daha hafif seyirli vakalar görülmeye başlandı. Bu bireylerde kas tonusu, yüz hatları ve zihinsel gelişim daha normalken, genetik analizlerde 21. kromozomun mozaik olarak fazladan bulunduğu fark edildi.
Araştırmacılar, mozaik oranı ile fenotip arasında doğrudan bir korelasyon olmadığını ama dolaylı etkilerin bulunduğunu gözlemlemeye başladı. “Ne kadar trizomik hücre, o kadar belirgin klinik tablo” şeklindeki düşünce sorgulanmaya başlandı.

5. 1990’lar: Moleküler Sitogenetik Çağı

Klasik Giemsa bantlama tekniklerinin yerini FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) aldı. Artık aynı bireyde yüzlerce hücre kısa sürede sayısal ve yapısal olarak analiz edilebiliyordu. Bu teknoloji sayesinde, daha önce tespit edilemeyen düşük düzeyde mozaik vakalar görünür hale geldi.
Özellikle prenatal tanı alanında, amniyosentezden elde edilen hücrelerde mozaik tespiti birçok etik ve klinik tartışmayı beraberinde getirdi: Mozaik bir bulgu ne anlama geliyordu? Her zaman hastalıkla mı sonuçlanacaktı?

6. 2000’ler ve Sonrası: Genom Düzeyinde Mozaikliğe Yolculuk

2000’li yıllardan itibaren array-CGH ve daha sonra Next Generation Sequencing (NGS) gibi yüksek çözünürlüklü tekniklerin devreye girmesiyle birlikte, artık mozaiklik sadece kromozomal düzeyde değil, genomik varyasyonlar ve hatta tek nükleotid düzeyinde (SNV) bile saptanabilir hale geldi.
Böylece mozaiklik, yalnızca Down sendromu gibi sendromlarla sınırlı kalmayıp; kanser, nörogelişimsel bozukluklar, nörodejeneratif hastalıklar, hatta otizm spektrum bozuklukları gibi çok geniş bir yelpazede incelenmeye başlandı.

7. Bugün: Tanıdan Etik Sorgulamaya

Bugün mozaik trizomi tanısı koymak yalnızca bir genetik test sonucu vermekten ibaret değildir. Hücrelerin hangi dokuda mozaik olduğu, mozaik oranı, mozaik sınırı, hangi kromozomun etkilendiği ve hatta hücresel düzeyde klonal evrim gibi kavramlar tanının yorumlanmasında hayati öneme sahiptir.

Mozaik trizomi, artık yalnızca bir tanı kategorisi değil; aynı zamanda organizmanın genetik bütünlüğüne, gelişimsel kaderine ve hastalığa yatkınlığına dair biyolojik ve felsefi sorulara açılan bir kapıdır.

İleri Okuma
  1. Tjio, J. H., & Levan, A. (1956). The chromosome number of man. Hereditas, 42(1-2), 1–6.
  2. Lejeune, J., Gautier, M., & Turpin, R. (1959). Études des chromosomes somatiques de neuf enfants mongoliens. C.R. Hebd. Séances Acad. Sci., 248, 1721–1722.
  3. Ford, C. E., et al. (1961). The chromosomes in a patient showing both mongolism and the normal phenotype. Lancet, 1(7174), 709–710.
  4. Warburton, D. (1983). Mosaicism in human fetal tissues. Human Genetics, 64(1), 1–6.
  5. Biesecker, L.G., (2002). The implications of somatic mosaicism in humans. Nature Reviews Genetics, 3(10), 748–758.
  6. Hall, J.G., (2003). Somatic mosaicism: observations related to clinical genetics. American Journal of Medical Genetics Part A, 116A(4), 331–339.
  7. Youssoufian, H., & Pyeritz, R.E., (2002). Mechanisms and consequences of somatic mosaicism in humans. Nature Reviews Genetics, 3(10), 748–758.
  8. Conlin, L.K., et al. (2010). Mechanisms of mosaicism, chimerism and uniparental disomy identified by single nucleotide polymorphism array analysis. Human Molecular Genetics, 19(R2), R126–R136.
  9. Grati, F.R., et al. (2015). Chromosomal mosaicism in human preimplantation embryos: a systematic review and meta-analysis. Human Reproduction Update, 21(4), 370–379.
WordPress gururla sunar