Adderall®

1887–1920: Sentezin İlk Yılları ve Farmakolojik Uykululuk

1887 — Romanyalı kimyager Lazăr Edeleanu, Berlin Üniversitesi’nde doktora çalışmaları kapsamında α-metilfeniletilamin bileşiğini sentezler ve bunu fenilizopropilamin olarak adlandırır. Edeleanu’nun çalışması, fenilasetondan türetilmiş bir redüksiyon reaksiyonuyla elde edilen bu molekülün, ephedrin bitkisel alkaloidine yapısal benzerliğini ortaya koyar. Ancak Edeleanu’nun araştırma ilgisi petrol rafinasyonuna kaydığından, bu sentezin farmakolojik potansiyeli yaklaşık kırk yıl boyunca göz ardı edilir.

1893 — Japon organik kimyager Nagai Nagayoshi, ephedrin’den metamfetamin sentezini gerçekleştirir. Bu türev, amfetaminin daha potent bir analogu olarak daha sonraki on yıllarda ayrı bir farmakolojik ve sosyal trajektör izleyecektir.

1919 — Farmakolog Akira Ogata, kırmızı fosfor ve iyot kullanarak ephedrin redüksiyonu yöntemiyle metamfetamin hidroklorür‘ün kristalizasyonunu mümkün kılar. Bu gelişme, “kristal met” olarak bilinen formun ortaya çıkmasına zemin hazırlar.

1927–1935: Gordon Alles ve Psikofarmakolojinin Doğuşu

1927 — Los Angeleslı kimyager ve psikofarmakoloji öncüsü Gordon Alles, ephedrin için sentetik bir alternatif arayışı içinde amfetamini bağımsız olarak yeniden sentezler. Kendi üzerinde yaptığı oto-experimentasyonda 50 mg doz (günümüz standart dozlarının beş katı) alarak kalp çarpıntısı, öfori ve uykusuzluk gözlemler. Alles, bu etkilerin astma tedavisinde değersiz olduğunu ancak MSS stimülasyonunda eşsiz olduğunu fark eder.

1929–1932 — Alles, amfetamin sülfat ve hidroklorid için 1932’de ABD patenti alır. Patent, hem bileşiğin sentezini hem de “tıbbi değerinin keşfi”ni kapsar. Philadelphia merkezli Smith, Kline & French (SKF) şirketiyle ortaklık kurar. SKF, aynı dönemde amfetamin inhaler formunu geliştirir.

1932 — SKF, Benzedrine ticari adıyla, amfetamin bazının emdirildiği pamuk şeridi içeren bir nazal inhaleri piyasaya sürer. İlk endikasyon nazal konjesyon (tıkanıklık) olup, reçetesiz satılmaktadır. Kullanıcılar kısa sürede inhalerleri kırıp pamuğu yutarak veya enjekte ederek stimülan etkilerinden yararlanmaya başlar.

1933–1934 — SKF, Benzedrine’in dekonjestan etkisini doğrulayan otorinolaringolojik uzmanlarca yapılan klinik çalışmaları sponsor eder. 1934 sonlarında inhaler, soğuk algınlığı ilacı olarak yaygınlaşır.

1935 — Alles’in meslektaşı Myron Prinzmetal ve Bloomberg, Benzedrine’in narkolepsi tedavisindeki etkinliğini ilk kez bilimsel olarak rapor eder. Aynı yıl, Los Angeles hekimi M. Nathanson, 55 sağlık çalışanı üzerinde yaptığı çalışmada 20 mg Benzedrine’in “iyi hissetme”, “neşe” ve “işe karşı yorgunluğun azalması” etkilerini belgeler.

1936–1945: Tıbbi Genişleme ve II. Dünya Savaşı

1936 — SKF, Benzedrine Sülfat tabletlerini (10 mg) reçetesiz olarak piyasaya sunar. Endikasyonlar hızla genişler: narkolepsi, obezite, kronik ağrı, düşük kan basıncı, libido bozuklukları ve hatta akşamdan kalma (hangover) tedavisi. İlk üç yılda 50 milyondan fazla tablet satılır.

1937 — Rhode Island’daki Bradley Hospital’dan Charles Bradley, davranışsal sorunları olan 30 okul çocuğunda Benzedrine kullanarak, yarısında okul performansı, davranış ve genel hâlde belirgin düzelme gözlemler. Bu, günümüzde DEHB olarak tanımlanan durumun farmakoterapisindeki ilk klinik çalışmadır. Bradley, etkinin ilaca özgü olduğunu (ilk günden başlayıp ilaç kesildiğinde kaybolduğunu) kaydeder.

1938 — Almanya’da Temmler firması, Pervitin (3 mg oral metamfetamin) tabletlerini piyasaya sürer. Wehrmacht, “Blitzkrieg” operasyonlarının ilk üç ayında 35 milyon tablet dağıtır. Dalış bombardıman pilotları için “Stuka Tabletleri” olarak bilinir.

1939–1945 — Müttefik ve Mihver güçleri, amfetamin ve metamfetamini “yorgunlukla savaş” ve “performans artırımı” amacıyla sistematik olarak askerlere verir. ABD’de “pep pills” (canlandırıcı haplar) olarak dağıtılır. Savaş sonrası, askerlerin bağımlılık geliştirdiği ve sivil hayatta yasa dışı kullanımın arttığı rapor edilir.

1945–1970: Altın Çağ, Kültürel Yayılma ve Düzenlemeye Geçiş

1949 — SKF’nin amfetamin patenti sona erer. Piyasaya çok sayıda jenerik ve kombinasyon preparat girer; satışlar patlar.

1950’ler — Amfetaminler, psikosomatik tıbbın temel taşı haline gelir. Psikiyatristler ve pratisyen hekimler tarafından depresyon, duygusal sıkıntı ve kilo yönetiminde yaygın olarak reçete edilir. Endüstri, ilacı “kahveden daha zararlı olmayan” bir yardımcı olarak pazarlar.

1950’ler–1960’lar — Beat Generation ve sonrası karşı kültür hareketleri, amfetamini yaratıcılık ve entelektüel üretkenlik için benimser. Jack Kerouac, On the Road‘u üç hafta içinde, Benzedrine ve kahve eşliğinde yazar. “Speed” sokak argosuna girer.

1960’lar — “Akıllı ilaç” kavramının öncülleri ortaya çıkar. Üniversite öğrencileri, uzun mesafe kamyon şoförleri ve ev hanımları arasında kullanım normalleşir. Ancak bağımlılık, psikoz ve kardiyovasküler olay raporları artar.

1965 — ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Benzedrine inhalerleri yasaklar ve amfetaminleri “reçeteye tabi” kılar. Yasa dışı kullanım ise daha da yaygınlaşır.

1970 — Controlled Substances Act (CSA) yürürlüğe girer; amfetamin Schedule III (daha sonra Schedule II) kontrollü madde olarak sınıflandırılır. Üretim kotaları, reçete zorunluluğu ve yasal cezalar sıkılaştırılır.

1972 — Romanyalı kimyager ve psikolog Corneliu E. Giurgea, kognitif güçlendirici etki gösteren ajanlar için “nootropik” terimini tanımlar. Bu, sonraki on yıllarda amfetaminlerin “beyin dopingi” olarak yeniden kavramsallaştırılmasının teorik temelini atar.

1973–1995: Obetrol’den Adderall®’a Doğru

1973 — Kefauver-Harris Amendment ve DESI (Drug Efficacy Study Implementation) programı kapsamında, etkinliği yetersiz bulunan kilo kaybı ilacı Obetrol piyasadan çekilir. Obetrol, iki metamfetamin ve iki amfetamin tuzunun karışımıdır. Rexar firması, metamfetamin bileşenlerini deksamfetamin ve amfetamin tuzlarıyla değiştirerek formülasyonu revize eder ancak FDA onayı olmadan satmaya devam eder.

1976 — Gross, racemik amfetaminin (Benzedrine) DEHB’de dekstroamfetamin (Dexedrine) kadar etkili olmadığını gösterir. Bu bulgu, enantiyomerik ayrımın terapötik önemini ortaya koyar ve karışık tuz formülasyonlarının geliştirilmesini tetikler.

1994 — Richwood Pharmaceuticals, Rexar firmasını satın alır. Obetrol’ü DEHB ve narkolepsi tedavisinde pazarlamak üzere yeniden konumlandırır.

1996 — FDA, Richwood Pharmaceuticals’in başvurusunu onaylar. Obetrol, Adderall adıyla (bir pazarlama kısaltması olarak “A.D.D. for All” veya “Attention Deficit Disorder” kısaltmasından türetilmiştir) resmi olarak DEHB ve narkolepsi endikasyonlarıyla piyasaya sürülür. İlk formülasyon anında salınımlı tablet (IR)‘dir.

1997 — Shire Pharmaceuticals, Richwood Pharmaceuticals’ı 186 milyon dolar karşılığında satın alır ve Adderall markasını portföyüne katar.

2000–Günümüz: Sürekli Salınım, Jenerikler ve Kognitif Güçlendirme Çağı

2001 — Adderall XR (sürekli salınımlı kapsül), tek günlük dozaj kolaylığı sunarak FDA onayı alır. Mikroboncuk teknolojisi, hızlı ve yavaş salınımlı iki komponent içerir.

2002 — İlk jenerik Adderall IR piyasaya girer.

2006 — Shire, Adderall IR isim hakkını Duramed Pharmaceuticals‘a satar.

2007 — Lisdexamfetamin dimesilat (Vyvanse), amfetaminin L-lizin amino asidiyle bağlı pro-ilaç formu olarak FDA onayı alır. Eritrositlerde enzimatik hidrolizle aktif deksamfetamine dönüşür; kötüye kullanım potansiyelini azaltma amacı taşır.

2008 — Teva Pharmaceuticals, Barr Pharmaceuticals’ı (ve Dolayısıyla Duramed bölümünü) satın alarak Adderall IR jenerik haklarını elde eder.

2009 — Barr ve Shire arasındaki anlaşma sonucunda, jenerik Adderall XR piyasaya sürülür.

2010’lar–2020’ler — Adderall ve benzeri stimülanlar, üniversite kampüslerinde, iş dünyasında ve profesyonel spor dışı alanlarda “akıllı ilaç” veya “beyin dopingi” olarak kötüye kullanımın merkezine yerleşir. DEHB tanısındaki artış, reçete hacmindeki patlama ve jenerik üretimdeki arz krizleri (2022-2023 ABD Adderall kıtlığı) toplumsal ve politik tartışmaları alevlendirir. Amfetamin ve türevleri, Birleşmiş Milletler 1971 Psikotrop Maddeler Sözleşmesi Schedule II ve ABD Schedule II kapsamında sıkı uluslararası kontrol altında kalır.

1. Bradley, C. (1937). The Behavior of Children Receiving Benzedrine. American Journal of Psychiatry, 94(3), 577–585. https://doi.org/10.1176/ajp.94.3.577
2. Bradley, C. (1941). The Use of Benzedrine in Children with Behavior Disorders. American Journal of Psychiatry, 98(3), 388–390.
3. Giurgea, C. E. (1973). The “Nootropic” Approach to the Pharmacology of the Integrative Activity of the Brain. In Proceedings of the First International Congress on Nootropics, Bucharest, Romania.
4. Gross, M. D. (1976). Differential Effects of Amphetamine Isomers in Hyperkinetic Children. Psychopharmacology Bulletin, 12(2), 50–56.
5. Spencer, T. J., Biederman, J., Wilens, T. E., Faraone, S. V., Prince, J., Gerard, K., Doyle, R., Parekh, A., Kagan, J., & Bearman, S. K. (2001). Efficacy of a Mixed Amphetamine Salts Compound in Adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Archives of General Psychiatry, 58(8), 775–782. https://doi.org/10.1001/archpsyc.58.8.775
6. Food and Drug Administration (FDA). (2001). Approval Package for Adderall XR (Mixed Amphetamine Salts Extended Release Capsules). Center for Drug Evaluation and Research, U.S. Food and Drug Administration.
7. Biederman, J., Spencer, T. J., Wilens, T. E., Prince, J. B., Faraone, S. V., Doyle, R., Mick, E., Aleardi, M., Herzig, K., & Noyes, E. (2002). Long-Term Cardiovascular Effects of Mixed Amphetamine Salts Extended Release in Adults with ADHD. CNS Spectrums, 7(S11), 35–43.
8. Rasmussen, N. (2008). On Speed: The Many Lives of Amphetamine. New York: New York University Press. ISBN 9780814776050.
9. Faraone, S. V., & Buitelaar, J. K. (2010). Comparing the Efficacy of Stimulants for ADHD in Children and Adolescents Using Meta-Analysis. European Child and Adolescent Psychiatry, 19(4), 353–364. https://doi.org/10.1007/s00787-009-0054-3
10. Strohl, M. P. (2011). Bradley’s Benzedrine Studies on Children with Behavioral Disorders. Yale Journal of Biology and Medicine, 84(1), 27–33. PMID: 21451781.
11. Heal, D. J., Smith, S. L., Gosden, J., & Nutt, D. J. (2013). Amphetamine, Past and Present – A Pharmacological and Clinical Perspective. Journal of Psychopharmacology, 27(6), 479–496. https://doi.org/10.1177/0269881113482532
12. Faraone, S. V., Rostain, A. L., Montano, C. B., Mason, O., Antshel, K. M., Newcorn, J. H., & Biederman, J. (2021). Systematic Review: Nonmedical Use of Prescription Stimulants and Implications for ADHD Treatment. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 128, 789–807. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2021.07.005
13. Heal, D. J., Buckley, N. W., Gosden, J., Slater, N., & France, C. P. (2023). ADHD Drugs and Their Effects on Cognition, Motivation, and Brain Function. Pharmacology & Therapeutics, 242, 108336. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2022.108336
14. Drug Enforcement Administration (DEA). (Güncel sürümler). Amphetamine and Mixed Amphetamine Salts: Controlled Substance Scheduling and Quota Reports. U.S. Department of Justice.
15. Food and Drug Administration (FDA). (Güncel sürümler). Adderall® Prescribing Information. U.S.