Farmakoloji - Tıpacı

10. Eylül 20156. Eylül 2020

Levotiroksin

Sinonim: Levothyroxine, L-thyroxine

Levotiroksin, tabletler ve kapsüller (Eltroxin®, Euthyrox®, Tirosint®) formunda mevcuttur. Ayrıca tiroid hormonu liotironin (T3) (Novothyral®) ile birleştirilir. 2018 yılında, monodozlarda bir çözüm de tescil edildi (Tirosint® Solution).
- Farklı preparatlar arasındaki biyoeşdeğerlik her zaman verilmez. Bu nedenle, değişiklik yalnızca tıbbi gözetim altında yapılmalıdır.
Tiroit bezinden doğal olarak salgılanan tiroksin(T4)’e kimyasal olarak benzer olan sentetik hormondur.
Esas olarak az çalışan bir tiroidin yerine kullanılır. Başka uygulama alanları da vardır.
Tabletler veya kapsüller sabahları aç karnına, kahvaltıdan en az yarım saat önce su ile alınır. Çünkü aynı anda uygulanan birçok ilaç veya gıda, organizma tarafından emilimini azaltabilir.
Levotiroksin genellikle iyi tolere edilir. Doz çok yüksek ise sinirlilik, uykusuzluk, ishal ve çarpıntı gibi yan etkiler ortaya çıkabilir.

Yapı

Levotiroksin (C15H11I4NO4, Mr = 776.9 g / mol) vücudun kendi tiroid hormonu tiroksinine (T4) karşılık gelir. Sentetik olarak yapılmıştır. Levotiroksin, amino asit tirozinin tetraiodine bir türevidir. Tıbbi ürünlerde, soluk kahverengimsi-sarı renkli, ince, kristal yapıda bir toz olan levotiroksin sodyum olarak bulunur ve suda çok az çözünür.

Etkiler

Levotiroksin, yetersiz tiroid durumunda tiroid bezi tarafından üretilen tiroksin hormonunun yerini alır. Enerji harcamasında artışa neden olur, ısı oluşumunu teşvik eder ve protein, karbonhidrat, lipid, nükleik asit ve vitamin metabolizmasına etki eder. Tam etki üç hafta içinde oluşur. Levotiroksinin bir haftaya kadar uzun bir yarılanma ömrü vardır.
Levotiroksin bir ön ilaç ve prohormondur, çünkü etkilere öncelikle gerektiği gibi oluşan metaboliti T3 (triiyodotironin, liotironin) aracılık eder. Tiroid hormonlarının fizyolojik salınımı, organizmada hipotalamus ve hipofiz bezi tarafından düzenlenir ve geri bildirime tabidir. Bu nedenle yüksek dozların uygulanması (örneğin 200 ug) vücudun kendi TSH salgılanmasını baskılar.
Tıbbi ürün bilgilerine göre. Levothyroxine, sabahları kahvaltıdan en az 30 dakika önce aç karnına su ile alınır. Aynı zamanda hiçbir ilaç, gıda takviyesi, kahve veya süt tüketmeyin! Tedaviye kademeli olarak başlanır ve doz kişiye özel belirlenir. Hamilelik sırasında gerekli doz artırılabilir.

Kontrendikasyon

Aşırı duyarlılık
Taze kalp krizi
Kalp kası iltihabı
Kalp katmanlarının iltihaplanması
Şiddetli anjina
Kalp atış hızının artmasıyla kalp yetmezliği
Tedavi edilmeyen adrenal disfonksiyon
Tedavi edilmeyen hipofiz yetmezliği
Az aktif olmayan kişilerde aşırı kilo ve obezite tedavisi

İhtiyati tedbirlerin tamamı ürün bilgi sayfasında bulunabilir.

İlaç etkileşimleri

Levotiroksin yüksek bir etkileşim potansiyeline sahiptir. Bazı aktif bileşenler tiroid hormonunun emilimini azaltabilir. Bunlar arasında iyon değişim reçineleri, sevelamer, antasitler, kalsiyum ve demir takviyeleri bulunur. Yiyeceklerin alımı üzerinde de etkisi olabilir, örneğin soya ürünleri. Bu nedenle aç karnına tavsiye edilir.
Enzim indükleyicileri, levotiroksinin etkilerini azaltabilir.
Levotiroksin, proteine güçlü bir şekilde bağlıdır ve diğer aktif maddeler tarafından proteine bağlanmadan değiştirilebilir (ve bunun tersi de geçerlidir).
Diğer ilaç etkileşimleri de mümkündür.

Yan etkileri

Levotiroksin, optimal olarak ayarlandığında genellikle iyi tolere edilir. Doz çok yüksekse veya doz çok hızlı artırılırsa, aşırı aktif bir tiroid için tipik olan istenmeyen etkiler meydana gelebilir. Bunlar, örneğin, sinirlilik, uykusuzluk, ishal, titreme, terleme, baş ağrısı, kilo kaybı, çarpıntı ve kardiyak aritmileri içerir.

8. Eylül 201530. Kasım 2021

Asiklovir

Asiklovirli dudak kremleri 1997’den beri onaylanmıştır (Zovirax® Lip Creme, jenerikler). Asiklovir ayrıca sabit hidrokortizon (Zovirax® Lip Duo Creme) ile birleştirilir.
Acycloguanosine molekülünün kimyasal ismidir.
Aşağıdaki gibi ticari isimler altında pazarlanan bir guanozin analoğu antiviral ilaçtır;
1. Zovirax^®,
  1. Zovirax® göz merhemi (30 mg / g), 2019’dan beri İsviçre’de satılmamaktadır.
    2020’de Xorox® göz merhemi (ayrıca 30 mg / g) onaylandı.
2. Hernovir^®,
3. Aklovir^®,
4. Asiviral^®,
5. Virosil^®
6. Acyl^®0
En yaygın olarak kullanılan antiviral ilaçlarlardan birisidir, öncelikle Herpes simpleks virüs enfeksiyonları tedavisinde kullanılır, bunlar arasında varisella (suçiçeği) ve herpes zoster (zona) tedavisi de yer alır.

Yapı

Asiklovir (C8H11N5O3, Mr = 225,2 g / mol) suda az çözünür olan beyaz, kristal bir tozdur. Aktif asiklovir trifosfatın ön ilacıdır. Asiklovir, nükleosit deoksiguanozinin asiklik bir analoğudur – dolayısıyla aktif bileşenin adıdır. -Vir soneki virüs ile etkileşimi ifade eder.

Etki

Asiklovir, tip 1 ve 2 herpes simpleks virüslerine (HSV-1, HSV-2) ve suçiçeği-zoster virüslerine (VZV) karşı antiviral özelliklere sahiptir. Virüsle enfekte olmuş hücrelerde viral timidin kinaz ve ardından hücresel kinazlar tarafından asiklovir trifosfata dönüştürülen bir ön ilaçtır.
Asiklovir trifosfat, viral polimeraz tarafından DNA sentezinde yanlış bir substrat olarak kullanılır. Bu, nükleik asit oluşumu sırasında zincir sonlandırmasına ve virüs replikasyonunun inhibisyonuna yol açar.

Endikasyon

Gözdeki herpes enfeksiyonlarının, özellikle herpes simpleks keratitinin tedavisi için.
- Uzman bilgilerine göre, göz merhemi, yaklaşık 4 saat arayla günde beş kez alt konjunktival keseye konur. İyileştikten sonra tedavi üç güne kadar devam etmelidir.

Kontrendikasyon

Aşırı duyarlılık
İhtiyati tedbirlerin tamamı ürün bilgi sayfasında bulunabilir.

Etkileşim

Yerel uygulamayla hiçbir etkileşim bilinmemektedir.

Yan etkileri

Sistemik asiklovir tedavisi (oral veya IV) ile ilgili ortak ilaç yan etkileri şunlardır:

Sık olanlar (hastaların ≥% 1): bulantı, kusma, ishal ve / veya baş ağrısı. Yüksek dozlarda halüsinasyon bildirilmiştir.
Seyrek yan etkiler (hastaların% 0.1−1); ajitasyon, baş dönmesi, konfüzyon, ödem, eklem ağrısı, boğaz ağrısı, kabızlık, karın ağrısı, saç dökülmesi, kızarıklık ve / veya güçsüzlük
Nadir yan etkiler (hastaların<% 0.1); koma, nöbetler, nötropeni, lökopeni, kristalüri, iştahsızlık, yorgunluk, hepatit, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve / veya anafilaksi

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube

7. Eylül 201520. Eylül 2015

Nöraminidaz inhibitörü

Sinonim: Neuraminidase inhibitors, Neuraminidase-Hemmer

Nöraminidazı engelleyen ilaç sınıfıdır.
Hastalık başladıktan sonra 48 içinde hastaya verilmesi gerekir. Hastalığın şiddeti ve süresini etkiler.
İlaç verildikten sonra nöraminidazın aktif merkezini etkiler. Bu sayede yeni oluşmuş virüsler enfekte olmuş hücrelerden serbest kalması engellenir.
Oseltamivir (Tamiflu®)
Zanamivir (Relenza®)

6. Eylül 20151. Eylül 2025

Metronidazol

1. Farmakolojik Sınıflandırma ve Genel Özellikler

Metronidazol, nitroimidazol türevleri içerisinde yer alan bir antibakteriyel ve antiprotozoal ajandır. Bu ilaç sınıfı, özellikle anaerobik bakteriler ve belirli protozoonlar üzerinde seçici etki göstermektedir. Molekülün farmakolojik etkisi, yalnızca anaerobik koşullar altında aktifleşen kimyasal yapısından kaynaklanır.

2. Etki Mekanizması

Metronidazol, yapısında bulunan nitro grubu (-NO₂) sayesinde, anaerob mikroorganizmaların hücrelerinde bulunan nitroredüktaz enzimleri aracılığıyla indirgenir. Bu indirgenme sonucunda ortaya çıkan reaktif nitro-radikaller ve toksik ara metabolitler:

DNA zincirlerine bağlanır,
DNA ipliklerinde kırılmalara, baz eşleşme bozukluklarına ve mutasyonlara yol açar,
Sonuç olarak, mikroorganizmanın nükleik asit sentezi inhibe edilir ve hücre ölümü gerçekleşir.

Bu mekanizma, oksijenli ortamda (aeroblarda) etkisizdir, çünkü oksijen varlığında reaktif ara ürünler inaktive olur. Bu nedenle metronidazol, yalnızca anaerobik bakteriler ve protozoonlar üzerinde seçici toksisite gösterir.

3. Farmakokinetik Özellikler

Emilim: Oral yolla hızlı ve tam olarak emilir (biyoyararlanımı ≈ %100).
Dağılım: Plazma proteinlerine düşük oranda bağlanır, santral sinir sistemi, akciğer, karaciğer, kemik, plevral sıvı, safra, tükürük ve vajinal sekresyonlara etkin düzeylerde dağılır.
Metabolizma: Karaciğerde oksidatif ve glukuronid konjugasyonu ile metabolize olur.
Atılım: Büyük oranda böbreklerden, daha az oranda feçesle elimine edilir. Yarı ömrü 6–8 saattir.

4. Uygulama Yolları

Metronidazol, farklı klinik gereksinimlere göre çeşitli yollarla kullanılabilir:

Oral (tablet, süspansiyon)
İntravenöz (IV infüzyon)
Rektal (supozituvar)
İntravajinal (vajinal tablet, jel)
Topikal (dermal jel, krem, losyon)

5. Endikasyonlar

Metronidazol, anaerob bakteriler ve protozoonların neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde kullanılır. Başlıca endikasyonları:

Anaerobik bakteriyel enfeksiyonlar:
- Bacteroides fragilis ve diğer Bacteroides türleri,
- Clostridium türleri,
- Anaerobik streptokoklar,
- Fusobacterium türleri.
Klinik kullanım alanları:
- Abdominal abseler, peritonit, divertikülit,
- Akut ve kronik gingivitis, periodontitis, dental apseler,
- Postoperatif yara enfeksiyonları (özellikle laparotomi sonrası),
- Pelvik enfeksiyonlar, endometrit, vajinit,
- Anaerobik beyin apseleri, menenjit,
- Sepsis (anaerobik etkenli),
- Akut dental enfeksiyonlar,
- Yara ve yumuşak doku enfeksiyonları.
Protozoal enfeksiyonlar:
- Trichomonas vaginalis (trikomoniyazis),
- Entamoeba histolytica (amibiyazis),
- Giardia lamblia (giardiyazis).

6. Klinik Önemi ve Özel Noktalar

Metronidazol, özellikle karışık enfeksiyonlarda sıklıkla beta-laktam antibiyotikler veya aminoglikozidler ile kombine edilir. Örneğin; abdominal cerrahi sonrası gelişen polimikrobiyal enfeksiyonlarda metronidazol, anaeroblara karşı etki sağlarken, diğer antibiyotikler aerobik florayı hedefler.

7. Yan Etkiler ve Kontrendikasyonlar

Sık görülen yan etkiler: Bulantı, kusma, karın ağrısı, metalik tat, stomatit.
Nörolojik: Baş ağrısı, baş dönmesi, periferik nöropati (uzun süreli kullanımda).
Dermatolojik: Kaşıntı, kızarıklık, nadiren Stevens-Johnson sendromu.
Alkol ile etkileşim: Disülfiram benzeri reaksiyon (şiddetli bulantı, kusma, taşikardi, flushing).
Kontrendikasyon: İlk trimester gebelik, emzirme, santral sinir sistemi hastalıkları olan bazı hastalar.

8. Klinik Özet

Metronidazol, anaerobik bakteriler ve protozoonlara karşı seçici etki gösteren, çok yönlü uygulama formları sayesinde hem sistemik hem de lokal enfeksiyonlarda kullanılabilen bir nitroimidazol antibiyotiğidir. Kimyasal yapısındaki nitro grubunun redüksiyonu sonucunda DNA hasarı oluşturarak antimikrobiyal etki gösterir.

Keşif

Erken arka plan: imidazol halkası ve “nitro” fikrinin filizlenmesi (19. yy sonu – 1950’ler başı)

İmidazol halkasının sentezi ve reaktivitesi üzerine 19. yüzyılın sonlarında başlayan organik kimya literatürü, 20. yüzyılın ilk yarısında biyolojik etkinliği olan pek çok türevin önünü açtı. Bu dönemde “nitro” fonksiyonel grubunun indirgenme-oksidasyon davranışı ve canlı sistemlerde potansiyel toksik radikal ara ürünler oluşturabileceği bilgisi yerleşirken, klinik farmakolojide asıl ivme savaş sonrası yıllarda geldi. Antiprotozoal tedaviler hâlâ emetin, arsenik veya nitrojen hardalı gibi toksisite sınırı dar ajanlara dayanıyordu; güvenli ve seçici yeni moleküllere ihtiyaç belirgindi.

Nitroimidazol kavramının doğuşu: azomisin ve türev arayışları (1950’ler ortası)

1950’lerin ortasında izole edilen 2-nitroimidazol türevi “azomisin”in, oksijensiz koşullarda belirgin biyolojik etkinlik gösterdiği fark edildi. Bu bulgu, nitroimidazol çekirdeğinin; hücresel redoks enzimlerinin oksijen basıncı düşük ortamlarda (anaerobik nişlerde) nitro grubunu indirgemesiyle reaktif ara ürünler üretebildiğini düşündürdü. Bu kavrayış, “anaeroblara seçicilik” fikrini kimyasal sentez programlarının merkezine yerleştirdi ve kısa sürede daha stabil, daha iyi tolere edilen, ağızdan kullanılabilir türevlerin sistematik taranmasına yol açtı.

Laboratuvardan klinik prototipe: RP 8823 → metronidazol (1957–1959)

Fransa’da yürütülen bir dizi sentez–tarama çalışmasında 1-(2-hidroksietil)-2-metil-5-nitroimidazol, kod adıyla RP 8823, güçlü antitrikomonas aktivite ve iyi ağızdan emilim profili ile öne çıktı. Kısa zaman içinde “metronidazol” adıyla klinik geliştirmeye alındı ve ilk hedef endikasyon, o dönemin sık ve tedavisi güç cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlarından Trichomonas vaginalis oldu. 1959’a gelindiğinde, metronidazolün trichomoniasis tedavisinde yüksek kür oranları sağladığı ve hasta tolere edilebilirliğinin belirgin şekilde daha iyi olduğu gösterildi; ilacın Flagyl ticari adıyla pazara çıkışı da bu döneme denk gelir. Bu aşamada metronidazol, “modern, güvenilir antiprotozoal” olarak tanındı; antibakteriyel potansiyeli ise henüz genel kabul görmemişti.

Paradigma kırılması: antibakteriyel, ama seçici—yalnızca anaeroblarda (1960’ların başı)

Klinik sahadan gelen beklenmedik iyileşme gözlemleri ve laboratuvar duyarlılık testleri, metronidazolün anaerobik bakterilere karşı olağanüstü güçlü olduğunu açığa çıkardı. Bu sürpriz, ilacın yalnızca protozoonlara değil, Bacteroides fragilis başta olmak üzere oksijensiz ortamı seven bakterilere de öldürücü etki gösterebildiğini ortaya koydu. Kısa sürede, dental infeksiyonlar (akut gingivitis/periodontitis), pelvik enfeksiyonlar, postoperatif intraabdominal enfeksiyonlar ve beyin apseleri gibi anaerob baskın tabloların tedavisinde metronidazolün klinik etkinliği arka arkaya bildirilmeye başladı. Temel biyokimyasal açıklama da netleşti: anaerobik hücrelerdeki nitroredüktazlar, metronidazolün nitro grubunu bir elektron “tuzak” mekanizması ile indirger; ortaya çıkan reaktif nitro radikaller DNA’da tek/çift iplik kırıkları ve baz hasarı oluşturur, nükleik asit sentezi durur ve hücre ölür. Oksijenli ortamlarda bu ara ürünler hızla söndürüldüğü için aerob bakteriler genellikle etkilenmez; seçicilik buradan doğar.

Klinik konsolidasyon: kombine tedavilerin omurgası (1960’lar sonu – 1970’ler)

Metronidazol, karma (polimikrobiyal) intraabdominal enfeksiyonlar için yeni ortaya konan tedavi stratejilerinin temel taşı oldu: anaerobları metronidazol ile baskılarken, eşlik eden aerob Gram-negatif enterik çomaklara aminoglikozid veya geniş spektrumlu beta-laktam verilmesi standarda dönüştü. Aynı dönemde duyarlılık testleri ve anaerobik kültür teknikleri rafine edildi; Bacteroides fragilis grubu ve Clostridium türlerinde metronidazole duyarlılık kalıpları tutarlı biçimde doğrulandı. Klinik mikrobiyoloji laboratuvarlarının anaerobları daha güvenle saptayabilir hale gelmesi, ilacın kullanımını daha hedefe yönelik ve sistematik kıldı.

Yeni endikasyonların açılması: C. difficile ve ötesi (1970’ler sonu – 1990’lar)

1970’lerin sonlarında Clostridioides (Clostridium) difficile’in antibiyotiğe bağlı psödomembranöz kolit için ana etken olarak tanımlanması, metronidazolü bir başka önemli sahaya taşıdı. Oral metronidazol; klinik şiddete, nüks riskine ve eşlik eden durumlara göre yıllarca birinci basamak seçenekler arasında yer aldı. Aynı yıllarda topikal formülasyonların geliştirilmesi, rosacea ve belirli dermatolojik kullanım alanlarını doğurdu; jinekolojik preparatlar vajinal enfeksiyonlarda yaygınlaştı. Gastroenterolojide Helicobacter pylori eradikasyon protokollerine (mikroaerofilik ortam vurgusuyla) eklemlenmesi, nitroimidazolün endikasyon yelpazesini daha da genişletti.

Mekanizmanın derinleşmesi: enzimoloji, redoks biyolojisi ve direnç (1980’ler – 2000’ler)

Anaeroblarda metronidazolün “etkinleştirilmesi”nin, pirüvat:ferredoksin oksidoredüktaz gibi oksijensiz enerji metabolizmasının kilit bileşenlerine yaslandığı netleşti. Bu enzimatik ağ ve elektron taşıyıcıları (ferredoksin/flavodoksin), ilacı toksik radikallere dönüştürerek DNA hasarı oluşturur. Aynı dönemde, nim genleriyle ilişkili nitroimidazol direnci olguları (özellikle Bacteroides fragilis grubu içinde) tanımlandı; direnç yaygın olmasa da, metronidazolün “her zaman çalışan sihirli değnek” olmadığı bilgisi klinik kararlara temkin payı ekledi. Direnç biyolojisinin haritalanması, yeni nitroimidazol türevleri (örn. tinidazol, seknidazol) ve kombinasyon stratejileri için Ar-Ge gerekçesi oluşturdu.

Güvenlilik tartışmaları ve düzenleyici çerçeve (1970’ler – günümüz)

Deney hayvanlarında uzun süreli yüksek doz çalışmalarından çıkan karsinojenisite sinyalleri, düzenleyici uyarıların metinlerine girdi; insan verileri ise klinik kullanım dozlarında belirgin bir kanıt sunmadı. Bu nedenle metronidazol, farmakovijilansın yakın denetiminde, endikasyon–fayda–risk dengesi gözetilerek yaygın biçimde kullanılmaya devam etti. Erken dönemde tanımlanan alkol ile disülfiram-benzeri reaksiyon ve çok nadir görülen nörolojik advers olaylar (uzamış kullanımda periferik nöropati gibi) klinik uygulamanın standart uyarıları arasında yer edindi. Gebelik ve emzirmede, trimester ve endikasyona göre risk-yarar değerlendirmesi yaklaşımı benimsendi.

Klinik kültürün dönüşümü: “anaerob farkındalığı” ve metronidazolün rolü

Metronidazolün keşfi sadece bir molekülün hikâyesi değildir; anaerobik bakteriyolojinin klinik tıpta görünürlük kazanmasının da hikâyesidir. 1960’lardan itibaren cerrahi sahalarda, kadın-doğumda, diş hekimliğinde ve nörolojide anaerobların gerçek yükünün anlaşılması, uygun örnek alma–taşıma–kültür süreçlerinin yerleşmesi ve ampirik tedavi rehberlerinin buna göre düzenlenmesi, büyük ölçüde metronidazolün sağladığı tedavi edilebilirlik zemini üzerinde mümkün oldu. İlacın “seçici anaerob toksisitesi” kavramı, patojen ekolojisi ile ilaç mekanizması arasındaki eşleşmenin klinik başarıyı nasıl belirlediğine dair ders kitaplarına giren bir örnek haline geldi.

Bugünden geriye bakış: süreklilik ve yenilenme

Günümüzde metronidazol, bazı endikasyonlarda yerini daha yeni ajanlarla paylaşıyor; C. difficile tedavi algoritmaları, hastalık ciddiyeti ve nüks riski temelinde evrildi; intraabdominal enfeksiyonlarda geniş spektrumlu beta-laktamaz inhibitör kombinasyonları öne çıktı. Bununla birlikte, anaerob hedefli farmakoterapinin iskeletini kuran tarihsel rolü, maliyet-etkinliği, çoklu uygulama formları ve iyi bilinen güvenlilik profili ile metronidazol, klinik pratikte kalıcı bir yer tutmayı sürdürüyor. Kimyasal bir fikir (nitro grubunun anaerobik indirgenmeyle toksikleşmesi), laboratuvarda seçilmiş bir iskelet (nitroimidazol), klinikte fark edilen beklenmedik bir avantaj (anaeroblara seçicilik) ve nihayetinde disiplinlerarası bir dönüşüme (anaerobik enfeksiyon bilinci) dönüşerek, modern enfeksiyon hastalıkları tarihinde ayırt edici bir iz bıraktı.

İleri Okuma

Maeda, K.; Osato, T.; Umezawa, H. (1953). A new antibiotic, azomycin. Journal of Antibiotics, 6, 182.
Nakamura, S. (1955). Structure of azomycin, a new antibiotic. Pharmaceutical Bulletin, 3, 379–383.
Cosar, C.; Julou, L. (1959). Activité de l’(hydroxy-2-éthyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole (8.823 R.P.) vis-à-vis des infections expérimentales à Trichomonas vaginalis. Annales de l’Institut Pasteur (Paris), 96(2), 238–241.
Ganter, P.; Julou, L.; Cosar, C. (1960). [Étude expérimentale sur l’action du métronidazole (RP-8823) sur l’appareil génital du rat]. Gynécologie Obstétrique (Paris), 59, 609–620.
Gray, M. S.; Kane, P. O.; Squires, S. (1961). Further observations on metronidazole (Flagyl). British Journal of Venereal Diseases, 37, 278–279.
Shinn, D. L. S. (1962). Metronidazole in acute ulcerative gingivitis. The Lancet, 279(7240), 1191.
Davies, A. H.; McFadzean, J. A.; Squires, S. (1964). Treatment of Vincent’s stomatitis with metronidazole. British Medical Journal, 1(5391), 1149–1150.
Ings, R. M.; Law, G. L.; Parnell, E. W. (1966). The metabolism of metronidazole (1-2′-hydroxyethyl-2-methyl-5-nitroimidazole). Biochemical Pharmacology, 15(5), 515–519.
Duckworth, R.; Waterhouse, J. P.; Britton, D. E. R.; Nuki, K.; Sheiham, A.; Winter, R.; Blake, G. C. (1966). Acute ulcerative gingivitis: A double-blind controlled clinical trial of metronidazole. British Dental Journal, 120(12), 599–602.
Powell, S. J.; MacLeod, I.; Wilmot, A. J.; Elsdon-Dew, R. (1966). Metronidazole in amoebic dysentery and amoebic liver abscess. The Lancet, 2(7477), 1329–1331.
Freeman, W. A.; McFadzean, J. A.; Whelan, J. P. (1968). Activity of metronidazole against experimental tetanus and gas gangrene. Journal of Applied Bacteriology, 31(4), 443–447.
Prince, H. N.; Grunberg, E.; Titsworth, E.; DeLorenzo, W. F. (1969). Effects of 1-(2-nitro-1-imidazolyl)-3-methoxy-2-propanol and 2-methyl-5-nitroimidazole-1-ethanol against anaerobic and aerobic bacteria and protozoa. Applied Microbiology, 18(5), 728–730.
Edwards, D. I.; Mathison, G. E. (1970). The mode of action of metronidazole against Trichomonas vaginalis. Journal of General Microbiology, 63(3), 297–302.
Nastro, L. J.; Finegold, S. M. (1972). Bactericidal activity of five antimicrobial agents against Bacteroides fragilis. Journal of Infectious Diseases, 126(1), 104–107.
Tally, F. P.; Sutter, V. L.; Finegold, S. M. (1972). Metronidazole versus anaerobes—In vitro data and initial clinical observations. California Medicine, 117(6), 22–26.
Whelan, J. P. F.; Hale, J. H. (1973). Bactericidal activity of metronidazole against Bacteroides fragilis. Journal of Clinical Pathology, 26(6), 393–395.
Tally, F. P.; Sutter, V. L.; Finegold, S. M. (1975). Treatment of anaerobic infections with metronidazole. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 7(5), 672–675.
Study Group (1975). An evaluation of metronidazole in the prophylaxis and treatment of anaerobic infections in surgical patients. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1(4), 393–401.
Willis, A. T.; Ferguson, I. R.; Jones, P. H.; vd. (1976). Metronidazole in prevention and treatment of Bacteroides infections after appendicectomy. British Medical Journal, 1(6005), 318–321.
Edwards, D. I. (1977). The action of metronidazole on DNA. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 3(1), 43–48.
Samuelson, J. (1999). Why metronidazole is active against both bacteria and parasites. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 43(7), 1533–1541.
Löfmark, S.; Edlund, C.; Nord, C. E. (2010). Metronidazole is still the drug of choice for treatment of anaerobic infections. Clinical Infectious Diseases, 50(Suppl. 1), S16–S23.
Ang, C. W.; Aitken, S. L.; Tsuji, B. T.; vd. (2017). Nitroimidazoles: Molecular fireworks that combat a broad spectrum of infectious diseases. Journal of Medicinal Chemistry, 60, 7636–7657.
Dingsdag, S. A.; Hunter, N. (2018). Metronidazole: An update on metabolism, structure–cytotoxicity and resistance mechanisms. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 73(2), 265–279.
Leitsch, D. (2019). A review on metronidazole: An old warhorse in antimicrobial chemotherapy. Parasitology, 146(S9), 1167–1178.
Ceruelos, A. H.; Romero-Quezada, L. C.; Ledezma, J. R.; Ceballos, A. M. (2019). Therapeutic uses of metronidazole and its side effects. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 23(1), 397–401.

6. Eylül 2015

Antihelmintik

Sinonim: Anthelminthika, Anthelmintic

Bağırsak solucanlarını düşürücü, öldürücü ilaç.

6. Eylül 2015

ergotamin

Çavdar mahmuzundan elde edilen ana alkaloittir ve ilaç olarak migren ve baş ağrıları tedavisinde kullanılır.

6. Eylül 201523. Mayıs 2025

Levodopa

Levodopa, “levorotatory” (sola dönen) ve “dopa” kelimelerinin birleşiminden türetilmiştir:

Levo-: Latince laevus (“sol”) kökünden gelir; kimyada optikçe sola dönen izomerleri tanımlar.
DOPA: Dihydroxyphenylalanine kelimesinin kısaltmasıdır; tirozin amino asidinden türeyen bir bileşiktir.

Dolayısıyla levodopa, “optikçe sola dönen dihidroksifenilalanin” anlamına gelir ve bu izomer biyolojik olarak aktiftir.

Parkinson hastalığı ve huzursuz bacak sendromunun tedavisinde bir köşe taşı olan levodopa, her zaman karbidopa veya benserazid gibi periferik dekarboksilaz inhibitörleri ile birlikte uygulanır. Bu kombinasyon, periferik yan etkileri azaltırken merkezi sinir sistemi (MSS) dopamin seviyelerini artırır. Ayrıca, Stalevo® gibi formülasyonlar terapötik sonuçları daha da optimize etmek için katekol-O-metiltransferaz (COMT) inhibitörü entakapon içerir.

Levodopa’nın (L-Dopa) Kimyasal Özellikleri

Kimyasal olarak L-3,4-dihidroksifenilalanin olarak bilinen Levodopa, tirozin amino asidinin bir türevidir.

1. Moleküler Formül ve Yapı

Moleküler Formül: C₉H₁₁NO₄
Moleküler Ağırlık: 197,19 g/mol
Yapısal Özellikleri:
- Levodopa, bir benzen halkasına bağlı iki hidroksil grubu (-OH) olan bir katekol türevidir.
- Bir amin (-NH₂) grubu ve bir karboksil (-COOH) grubu içeren bir amino asit yapısına sahiptir, bu da onu amfifilik yapar.

2. Fiziksel Görünüm

Hal: Katı
Renk: Beyaz ila hafif kirli beyaz kristal toz
Koku: Kokusuz
Çözünürlük:
- Suda az çözünür (20°C’de ~0,5 g/L).
- Seyreltik asitlerde az çözünür, çözünürlüğü artıran tuzlar oluşturur.
- Alkol ve eter gibi organik çözücülerde pratik olarak çözünmez.

3. Stereokimya

Levodopa biyolojik olarak aktif L-izomeridir (levorotatory).
Levodopanın D-izomeri farmakolojik aktivitesinin olmaması nedeniyle terapötik olarak kullanılmamaktadır.

4. Fonksiyonel Gruplar

Kateşol Grubu (3,4-dihidroksibenzen):
- Dopamin sentezi için bir öncü olarak hizmet etme yeteneğinden sorumludur.
- Oksidasyon-redüksiyon reaksiyonlarında yer alır.
Amino Asit İşlevleri:
- Bazlarla tuz oluşumuna izin veren bir karboksil (-COOH) grubu içerir.
- Amino (-NH₂) grubu, dopamin oluşturmak için enzimatik dekarboksilasyona katılır.

5. İstikrar

Oksidasyona Duyarlı:
- Levodopa oksijen, ışık veya nem varlığında kararsızdır.
- Koyu renkli ürünler oluşturmak üzere oksidatif bozunmaya uğrayarak etkinliğini azaltır.
Saklama Koşulları:
- Hava geçirmez kaplarda, ışık ve nemden korunarak saklanmalıdır.

6. pKa Değerleri

Karboksil Grubu: pKa ≈ 2.32
Amino Grubu: pKa ≈ 8.72
Bu değerler levodopanın farklı pH ortamlarındaki çözünürlüğünü ve iyonizasyonunu etkiler ve vücuttaki emilimi ve dağılımı için kritik öneme sahiptir.

7. Kimyasal Özelliklerin Farmakokinetik Etkileri

Kan-Beyin Bariyeri Penetrasyonu:
- Küçük moleküler boyutu ve polar grupları nedeniyle levodopa, aktif amino asit taşıyıcıları aracılığıyla kan-beyin bariyerinden taşınır.
İlaç Doğası:
- Katekol ve amin grupları levodopayı L-aromatik amino asit dekarboksilaz (DOPA dekarboksilaz) tarafından enzimatik olarak dopamine dönüştürülen bir öncü (ön ilaç) yapar.

8. Enzimlerle Reaksiyon

Levodopa geçer:
Öncelikle merkezi sinir sisteminde Dekarboksilasyon (dopamine).
O-metilasyon (katekol-O-metiltransferaz, COMT tarafından), azaltılmış aktiviteye sahip bir metabolit olan 3-O-metildopa (3-OMD) oluşturur.

Farmakodinamik ve Etki Mekanizması

Levodopa, kan-beyin bariyerini geçerek (dopaminin kendisi tarafından ulaşılamayan bir başarı) ve MSS içinde dopamine dekarboksilasyona uğrayarak bir ön ilaç görevi görür. Bu dönüşüm, özellikle substantia nigra içinde olmak üzere Parkinson hastalığının karakteristik dopaminerjik nöron dejenerasyonunu telafi eder. Bunun sonucunda dopaminde meydana gelen artış bradikinezi, rijidite ve titreme gibi motor semptomları hafifletir. Karbidopa ve benserazid gibi periferik dekarboksilaz inhibitörleri levodopanın MSS dışında dopamine dönüşümünü inhibe ederek periferik yan etkileri azaltır ve levodopanın santral dönüşüm için kullanılabilirliğini artırır.

Farmakokinetik

Levodopa ince bağırsaktan hızlı emilim gösterir, biyoyararlanımı gastrik boşalma hızlarından ve taşıma mekanizmaları için rekabet edebilen amino asitlerin varlığından etkilenir. İlacın plazma yarılanma ömrü yaklaşık 1,5 saattir ve terapötik seviyeleri korumak için günlük birden fazla doz gerektirir. Dekarboksilaz inhibitörleri ile birlikte uygulanması levodopanın yarılanma ömrünü uzatır ve MSS penetrasyonunu artırır. Uzatılmış salımlı formülasyonlar, daha stabil plazma konsantrasyonları sağlamak ve böylece motor dalgalanmaları azaltmak için geliştirilmiştir.

Dozaj ve Uygulama Şekli

Levodopa için dozaj rejimi hastalığın şiddeti, hasta yanıtı ve tolere edilebilirliğe göre bireyselleştirilir. Başlangıçta tipik olarak düşük dozlar uygulanır ve yan etkileri en aza indirmek için kademeli titrasyon yapılır. Kısa yarılanma ömrü nedeniyle, levodopa günde birden fazla kez, genellikle günde altı doza kadar uygulanır. Huzursuz bacak sendromu için genellikle yatmadan bir saat önce tek bir doz alınır. Emilimi optimize etmek için, levodopanın yemeklerden 30 dakika önce veya bir saat sonra alınması önerilir, çünkü diyet proteinleri alımını engelleyebilir.

Levodopa’nın Piyasadaki Formları

Levodopa, Parkinson hastalığının motor semptomlarını yönetmek amacıyla çeşitli farmasötik formlarda ve farklı kombinasyonlarla piyasada bulunmaktadır. Tek başına nadiren kullanılır; genellikle periferik dönüşümünü önlemek ve biyoyararlanımı artırmak amacıyla karbidopa veya benserazid gibi dopamin dekarboksilaz inhibitörleri ile kombine edilir.

1. Oral Tablet Formları

a) Levodopa + Karbidopa

Standart tablet veya film kaplı tablet formundadır.
Ticari örnekler: Sinemet®, Parcopa®
Yaygın dozlar: 100 mg levodopa + 25 mg karbidopa / 250 mg + 25 mg

b) Levodopa + Benserazid

Ticari örnek: Madopar®
Yaygın dozlar: 100 mg levodopa + 25 mg benserazid / 200 mg + 50 mg

2. Kontrollü Salım (CR / ER / XR) Formları

Gece boyunca semptom kontrolü sağlamak amacıyla geliştirilmiş uzun salımlı formlar.
Ticari örnekler: Sinemet CR®, Madopar HBS®, Rytary® (ABD)
Avantajı: Dalgalanmayı (on-off fenomeni) azaltma potansiyeli.

3. Dispersible / Efervesan Tabletler

Suya atılarak çözünen ve hızlı etki gösteren formlar.
Genellikle sabahları hızlı başlangıç için kullanılır.
Ticari örnek: Madopar® Dispersible

4. İnfuzyon Formları

a) Levodopa + Karbidopa Jejunal İnfuzyon (LCIG)

Ticari örnek: Duodopa® / Duopa®
Gastrointestinal yolla (perküten endoskopik gastrostomi ile) doğrudan jejunuma verilen jell form.
İleri Parkinson’da “motor dalgalanma”yı azaltmak için kullanılır.

5. Kombinasyon Ürünleri (Üçlü Kombinasyonlar)

a) Levodopa + Karbidopa + Entakapon

Entakapon bir COMT inhibitörüdür; levodopa’nın etkisini uzatır.
Ticari örnek: Stalevo®
Yaygın dozlar: 100/25/200 mg (levodopa/karbidopa/entakapon)

6. Orally Disintegrating Tablet (ODT) Formları

Ağızda çözünerek yutma zorluğu olan hastalarda kolaylık sağlar.
Ticari örnek: Parcopa®

Not: Ticari isimler ülkeye göre değişiklik gösterebilir; aynı kombinasyon farklı isimlerle pazarlanabilir.

Yan Etkiler

Uzun süreli levodopa tedavisi çeşitli yan etkilerle ilişkilidir:

Motor Komplikasyonlar: Kronik kullanım, istemsiz hareketlerle karakterize motor dalgalanmalara ve diskinezilere yol açabilir.
Nöropsikiyatrik Semptomlar: Hastalarda konfüzyon, halüsinasyonlar, depresyon, anksiyete ve kompulsif kumar oynama ve hiperseksüalite dahil olmak üzere dürtü kontrol bozuklukları görülebilir.
Gastrointestinal Sorunlar: Bulantı, kusma ve anoreksi, özellikle tedavi başlangıcında yaygındır.
Kardiyovasküler Etkiler: Ortostatik hipotansiyon ve daha seyrek olarak aritmiler ortaya çıkabilir.
Uyku Bozuklukları:** Gündüz aşırı uykululuk hali ve ani uyku başlangıcı atakları bildirilmiştir.

İlaç Etkileşimleri

Levodopa’nın etkililik ve güvenlilik profili çeşitli ilaç etkileşimlerinden etkilenebilir:

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOI’ler):** Seçici olmayan MAOI’lerle eş zamanlı kullanımı hipertansif kriz riski nedeniyle kontrendikedir.
Antipsikotikler:** Dopamin antagonistleri levodopanın terapötik etkilerini azaltabilir.
Demir Takviyeleri:** Demir tuzları levodopa emilimini azaltabilir; bu nedenle uygulama zamanları kademelendirilmelidir.
Yüksek Proteinli Diyetler:** Diyet proteinleri emilim için levodopa ile rekabet edebilir ve potansiyel olarak etkinliğini azaltabilir.

Kontrendikasyonlar ve Önlemler

Levodopa, ilaca karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda, dar açılı glokomda ve seçici olmayan MAOI kullananlarda kontrendikedir. Kardiyovasküler hastalığı olanlarda, psikotik özellikleri olan psikiyatrik bozukluklarda ve 25 yaşın altındaki kişilerde dikkatli olunması tavsiye edilir. Potansiyel faydaları risklerinden daha ağır basmadığı sürece hamilelik sırasında kullanımı genellikle kontrendikedir.

Keşif

Levodopa’nın (L-Dopa)** tarihi, nörofarmakoloji ve nörodejeneratif hastalıkların tedavisindeki daha geniş ilerlemeleri yansıtan olağanüstü bir bilimsel keşif, azim ve yenilik hikayesidir. Doğal bir bileşik olarak tanımlanmasından Parkinson hastalığı tedavisinde altın standart haline gelmesine kadar levodopanın yolculuğu biyokimya, nöroloji ve klinik tıptaki dönüm noktalarını bir araya getiriyor.

1. L-Dopa’nın Erken Keşfi

Hikaye 1910 yılında, biyokimya alanında öncü olarak kabul edilen Polonyalı kimyager Casimir Funk ‘ın amino asitleri yaşamın temel yapı taşları olarak tanımlamasıyla başlar. L-Dopa’nın spesifik izolasyonu ilk olarak 1913 yılında Japon araştırmacı Dr. Nagai Akira tarafından Vicia faba (bakla) tohumlarından elde edilmiştir. O zamanlar biyolojik önemi bilinmese de, bu dönüm noktası gelecekteki keşifler için kimyasal bir temel oluşturdu.

1930’larda araştırmacılar tirozin içeren biyokimyasal yolları araştırdılar ve L-Dopa dopaminin öncüsü olarak tanımlandı. Bu bulgu önemliydi ancak dopamin henüz beyin fonksiyonlarıyla ilişkilendirilmediği için akademik bir merak olarak kaldı.

2. Dopamin ve Beyin

1950’ler beyin kimyasının anlaşılmasında sismik bir değişim getirdi. İsveçli biyokimyacı Arvid Carlsson dopaminin sadece norepinefrinin öncüsü olmadığını, kendi başına önemli bir nörotransmitter olduğunu gösterdi. 1957 yılında Carlsson, Parkinson semptomları gösteren hayvanların beyinlerinde dopamin seviyelerinin önemli ölçüde azaldığını gösterdi.

Carlsson’un ekibi ayrıca L-Dopa uygulamasının bu hayvanlarda motor fonksiyonu geri kazandırdığını keşfetti. 1959’da yayınlanan bu buluş, dopamin eksikliğini Parkinson hastalığına bağlayan ilk doğrudan kanıtı sağladı. Carlsson’un çalışması kendisine 2000 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü kazandırarak sinirbilim üzerindeki derin etkisinin tanınmasını sağlamıştır.

3. İlk İnsan Denemeleri

Hayvan çalışmalarından insan deneylerine sıçrama 1960’ların başında gerçekleşti. Avusturyalı nörolog Walter Birkmayer ve farmakolog Ole Hornykiewicz ilerlemiş Parkinson hastalığı olan hastalara L-Dopa uyguladı. 1961’de yayınlanan sonuçları olağanüstüydü: hareketsiz kalan hastalar hareket etme, konuşma ve hatta yürüme becerilerini yeniden kazandılar. Bu, dopamin replasman tedavisinin şafağını işaret ediyordu.

Ancak, L-Dopa’nın ilk formülasyonları sorunluydu. Klinik faydalar elde etmek için yüksek dozlar gerekmiş, bu da bulantı, kusma ve periferik dopamin dönüşümüne bağlı kardiyovasküler komplikasyonlar gibi ciddi yan etkilere yol açmıştır.

4. Oyunu Değiştiren Karbidopa İlavesi

1970’lerde karbidopa ve benserazid gibi periferik dekarboksilaz inhibitörlerinin geliştirilmesiyle önemli bir dönüm noktası yaşanmıştır. Bu bileşikler levodopanın beyin dışında dopamine erken dönüşümünü önleyerek yan etkileri önemli ölçüde azalttı ve terapötik etkinliği artırdı.

Levodopa ile karbidopa kombinasyonu (Sinemet® olarak pazarlanmaktadır) Parkinson tedavisinde devrim yaratmıştır ve günümüzde de tedavinin temel taşı olmaya devam etmektedir. Bu yenilik, levodopanın daha düşük dozlarda kullanılmasını sağlayarak yan etkileri en aza indirirken merkezi sinir sistemindeki kullanılabilirliğini en üst düzeye çıkarmıştır.

5. Uzatılmış Salımlı Formülasyonlar ve Yardımcı Tedaviler

1980’ler ve 1990’larda levodopa tedavisinde, motor dalgalanmalar (açma-kapama fenomeni) ve diskineziler (istemsiz hareketler) gibi sınırlamalarını ele alan iyileştirmeler görüldü. Daha stabil plazma seviyeleri ve daha düzgün semptom kontrolü sağlayan uzatılmış salımlı formülasyonlar piyasaya sürülmüştür.

Aynı dönemde, levodopanın etkisini uzatmak için katekol-O-metiltransferaz (COMT) inhibitörleri (örn. entakapon) ve monoamin oksidaz-B (MAO-B) inhibitörleri gibi yardımcı tedaviler geliştirilmiştir. Bu gelişmeler levodopanın Parkinson hastalığı yönetiminde altın standart olma konumunu daha da sağlamlaştırmıştır.

6. Modern Yenilikler ve Zorluklar

Son yıllarda, araştırmacılar levodopanın uzun vadeli komplikasyonlarını ele almaya çalışmışlardır. Bir pompa aracılığıyla doğrudan ince bağırsağa verilen levodopa-karbidopa bağırsak jelinin (LCIG) geliştirilmesi, ilerlemiş Parkinson hastalığı olan hastalar için sonuçları iyileştirmiştir.

Ayrıca, gen terapisi, dopamin agonistleri ve kök hücre tedavilerine yönelik çalışmalar levodopanın rolünü tamamlamaya devam etmekte ve nörodejeneratif bozukluklara daha kapsamlı bir yaklaşım için umut vermektedir.

İleri Okuma

Cotzias, G.C., Van Woert, M.H., Schiffer, L.M. (1967). Aromatic amino acids and modification of parkinsonism. New England Journal of Medicine, 276(7), 374–379.
Koller, W.C., Hutton, J.T., Tolosa, E., Capildeo, R. (1999). Immediate- and controlled-release carbidopa/levodopa in Parkinson’s disease: a 5-year study. Archives of Neurology, 56(4), 482–488.
Hauser, R. A., & Holford, N. H. (2002). Quantitative Description of Loss of Clinical Benefit Following Withdrawal of Levodopa-Carbidopa and Bromocriptine in Early Parkinson’s Disease. Movement Disorders, 17(5), 961-968. doi:10.1002/mds.10224
Katzenschlager, R., & Lees, A. J. (2002). Treatment of Parkinson’s Disease: Levodopa as the First Choice. Journal of Neurology, 249(Suppl 2), II19-II24. doi:10.1007/s00415-002-1204-6
Nyholm, D., Nilsson Remahl, A.I., Dizdar, N., Constantinescu, R., Holmberg, B., Jansson, R., … & Widner, H. (2005). Duodenal levodopa infusion monotherapy vs oral polypharmacy in advanced Parkinson disease. Neurology, 64(12), 2168–2173.
Poewe, W., Antonini, A., Zijlmans, J.C., Burkhard, P.R., Vingerhoets, F. (2010). Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: current status and new developments. Journal of Neurology, 257(Suppl 2), S253–S264.
Pahwa, R., & Lyons, K. E. (2010). Levodopa-Related Wearing-Off in Parkinson’s Disease: Identification and Management. Current Medical Research and Opinion, 26(4), 841-849. doi:10.1185/03007991003687001
Olanow, C. W., & Schapira, A. H. V. (2013). Levodopa: Efficacy and Side Effects. Movement Disorders, 28(7), 980-984. doi:10.1002/mds.25554
Connolly, B. S., & Lang, A. E. (2014). Pharmacological Treatment of Parkinson Disease: A Review. JAMA, 311(16), 1670-1683. doi:10.1001/jama.2014.3654
Antonini, A., Fung, V.S., Boyd, J.T., Slevin, J.T., Hall, C., Chatamra, K. (2015). Effect of levodopa–carbidopa intestinal gel on dyskinesia in advanced Parkinson’s disease patients. Movement Disorders, 30(4), 500–509.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube

29. Ağustos 20154. Mayıs 2025

ALLERSET®

1. Giriş ve Kimyasal-Farmasötik Özellikler

Setirizin dihidroklorür (SDH), hidroksizin molekülünün oksidatif metaboliti olup piperazin iskeletli, ikinci‐kuşak, selektif histamin-1 (H1) reseptör antagonistidir. ALLERSET® formülasyonunda 10 mg SDH’ye ek olarak mısır nişastası, laktoz monohidrat, povidon (K-30), magnezyum stearat, Eudragit E-100 esaslı film kaplama, polietilen glikol 6000, titanyum dioksit ve talk bulunur. pH-duyarlı polimerik film tabakası, gastrik mukozal iritasyonu azaltırken etkin maddenin ince barsakta çözünmesini optimize eder. Molekül düşük lipofilisiteye ve P-glikoprotein substrat özelliğine sahip olduğundan santral sinir sistemi penetrasyonu sınırlıdır; bu da sedatif profilini minimal hâle getirir.

2. Farmakodinamik Özellikler

SDH periferal H1-reseptörlerini kompetitif olarak bloke ederek histamin kaynaklı vazodilatasyon, kapiller permeabilite artışı, mukus sekresyonu ve pruritusu inhibe eder. Ayrıca eozinofil kemotaksisini, sitokin salınımını ve hücresel adezyon moleküllerini baskılayarak antihistaminik etkiye tamamlayıcı anti-inflamatuvar katkı sağlar. İn-vivo modellerde mast hücre kaynaklı geç faz reaksiyonunu da anlamlı düzeyde sınırlar; böylece kronik ürtiker ve pereniyal rinitte semptom süresini kısaltır.

3. Farmakokinetik Profil

Emilim: Oral biyoyararlanım ≥ 70 %; besin yalnızca Tmax’ı (~1,7 saat) uzatır, AUC’de değişim yoktur.
Dağılım: Plazma proteinine bağlanma ≈ % 93; dağılım hacmi 0,5 L/kg civarındadır.
Metabolizma: Karaciğerde major CYP izoenzimlerine bağımlı olmayan oksidatif O-dealkilasyon (inaktif metabolit), ilaca klinikte anlamlı CYP-temelli etkileşim üstünlüğü kazandırır.
Eliminasyon: Dozun ≈ % 70’i glomerüler filtrasyonla değişmeden, ≈ % 10’u dışkı ile atılır. Erişkinlerde ortalama terminal yarı-ömür 8–10 saattir; bu değer kreatinin klerensi azaldıkça doğrusal olarak uzar.
Özel Durumlar: Kreatinin klerensi < 30 mL/dk olan erişkinlerde bakım dozu 5 mg/24 saat; hemodiyaliz ile anlamlı klirens gözlenmez. Izole hepatik yetmezlikte doz değişikliği gerekmez; kombine böbrek-karaciğer yetmezliğinde bireysel ayarlama zorunludur.

4. Endikasyonlar ve Etkinlik Kanıtı

Alerjik rinit (mevsimsel-pereniyal): Randomize kontrollü çalışmalar SDH’nin nazal skorları ve konjonktival semptomları 24 saat boyunca belirgin azalttığını göstermiştir; intranazal kortikosteroidlerle additif fayda bildirilmektedir.
Kronik spontan (idiopatik) ürtiker: Faz-III ve gerçek yaşam kohortlarında kaşıntı skoru ile wheal sayısı üzerinde plaseboya üstün etkinlik; refrakter olgularda dozun 4 katına dek artışı (40 mg/gün) klinik rehberlerle uyumludur.
Akut ürtiker (i.v. form): 10 mg intravenöz SDH, acil serviste difenhidramin eşdeğeri semptom kontrolünü daha düşük sedasyonla sağlamıştır; 6 ay–11 yaş pediatrik hasta verileri güvenlilik sinyali göstermemiştir.

5. Doz ve Uygulama Esasları

Hasta grubu	Önerilen doz	Açıklama
Erişkin ve ≥ 6 yaş	5–10 mg, günde tek doz	Semptom şiddetine göre titre edilir.
≥ 65 yaş, böbrek fonksiyonu normal	Değişiklik yok	Potansiyel antikolinerjik yük göz önünde bulundurulmalı.
Kreatinin klerensi 30–50 mL/dk	5 mg/24 s	Yarısına indir.
Kreatinin klerensi < 30 mL/dk	5 mg, 48 s’de bir	Hemodiyalizde replasman gereksiz.
2–6 yaş	Şurup 2,5–5 mg/24 s	Film tablet doz titrasyonu uygun değildir.

Gebelik kategorisi eski FDA “B” iken, mevcut farmakovijilans verileri malformasyon riskinde artış göstermemiş; bununla birlikte gerekmedikçe kullanımı önerilmez. Setirizin anne sütüne düşük konsantrasyonda geçer; emziren annelerde klinik kar-zarar değerlendirmesi şarttır.

6. İlaç–İlaç Etkileşimleri

Alkol / santral depresanlar: Minimal sedatif potansiyele karşın additif psikomotor yavaşlama mümkündür; hassas mesleklerde doz sonrası 4–6 saatlik gözlem tavsiye edilir.
P-glikoprotein inhibitörleri (verapamil, ketokonazol): SDH plazma düzeyini artırabilir, ancak klinik önemi sınırlıdır.
Histamin-3 reseptör modülatörleri (pitolisant): Farmakodinamik antagonizm potansiyeli mevcuttur; eş zamanlı kullanım verisi kısıtlıdır.
CYP450 izoenzimleriyle anlamlı etkileşim bildirilmemesi, polifarmasili yaşlı hastada güvenlik avantajı sunar.

7. Yan Etki Profili

Yaygın (≥ %1): Somnolans, yorgunluk, ağız kuruluğu, baş ağrısı, dispepsi.
Seyrek (< %0,1): Transaminaz artışı, paradoksal ajitasyon, kilo artışı, taşikardi.
Çok seyrek & ciddi: Anafilaktik şok, anjiyoödem, trombositopeni, konvülsiyon, ağır hepatotoksisite. Pediatrik olgularda distoni ve tik bildirimi literatürde tek tük olgu serileri ile sınırlıdır.

8. Özel Hasta Grupları

Geriatrik: Renal fonksiyon korunmuşsa doz değişikliği gerekmese de antikolinerjik yük ve düşme riski açısından klinik Vigilans önerilir.
Pediatrik: 6 ay–6 yaş arası ürtiker olgularında şurup formu kontrollü çalışmalarda güvenli bulunmuştur; film tablet formu çocuklarda yanlış dozlama riskini artırır.
Hepatik Yetmezlik: İzole karaciğer hastalığında farmakokinetik parametreler belirgin değişmediğinden doz değişmez; kombine böbrek-karaciğer disfonksiyonunda bireyselleştirme zorunludur.

9. Klinik Uygulamadaki Yeri

SDH; hızlı başlangıç (20–60 dk), 24 saatlik semptom baskısı, düşük sedasyon ve minimal etkileşim profili nedeniyle allerjik rinit ve kronik ürtikerde birinci basamak antihistaminik olarak konumlanır. Refrakter kronik ürtiker algoritmasına göre 2–4 kat doz artışı, ardından omalizumab veya siklosporin A geçişi önerilir. Allerjik rinitte intranazal kortikosteroid kombinasyonu çalışma ve okul performansını, uyku kalitesini ve sağlık‐ekonomi yükünü anlamlı düzeyde iyileştirir.

10. Geleceğe Yönelik Perspektifler

İntravenöz SDH (Quzyttir®): Sedatif birinci-kuşak antihistaminiklere alternatif olarak acil anafilaktoid reaksiyon yönetiminde artan kullanım alanı.
Topikal SDH (%1 losyon): Androjenik alopesi tedavisinde foliküler inflamasyonu azaltma potansiyeli; faz-II sonuçları beklemededir.
Gecelik yüksek doz şemaları: Sirkadiyen mast hücre aktivitesiyle senkronize dozlama, kronik spontan ürtiker relaps kontrolünde araştırılmaktadır.

Keşif

1. İlk Kıvılcım (1950’ler)
Setirizin’e giden yol, piperazin sınıfının ilk temsilcisi olan hidroksizin’in 1956’da Union Chimique Belge (UCB) laboratuvarlarında sentezlenip Atarax® adıyla pazara çıkmasıyla başladı; güçlü antihistaminik etkisine rağmen sedasyon ve antikolinerjik yan etkiler, daha seçici bileşik arayışını tetikledi.

2. Metabolit Gözlemi ve “İkinci Kuşak” Stratejisi (1970’ler sonu)
UCB araştırmacıları, hidroksizin’in karboksilik asitli metaboliti olan 2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]asetik asidin (daha sonra setirizin) potent, fakat santral sinir sistemine sınırlı geçen bir H1-blokör olduğunu fark etti. Bu keşif, düşük lipofilisite-yüksek periferik selektivite paradigmasını doğurdu. (İç kaynaklı veri; ayrıntı patentte).

3. Patent Başvuruları (1981-1985)

Öncelik tarihi: 6 Şubat 1981 – EP 058146 ve ardıl başvurular ile Avrupa’da. (PMC)
ABD başvurusu: 17 Mayıs 1983; 25 Haziran 1985’te US 4,525,358 olarak tescil edildi; başvuru sahipleri Baltes, De Lannoy, Rodriguez (UCB). Patent dokümanı, piperazin türevlerinin sentez ayrıntılarını ve hayvan PCA/bronkokonstriksiyon modellerinde antihistaminik gücü içerir. (Google Patente)

4. Klinik Geliştirme ve İlk Pazarlama (1985-1989)
Faz I-II çalışmalarında sedasyonun minimal, antihistaminik etkinliğin ise hidroksizin’e denk olduğu gösterildi. İzin süreçleri hızlı ilerledi ve 10 mg film tablet formu 1987’de Belçika’da (Reactine®) ilk kez ticarileşti; kısa süre içinde diğer Avrupa pazarlarına (ör. 1989 İtalya) yayıldı. (Medsafe, PMC)

5. ABD ve Küresel Düzenleyici Dönemeçler

8 Aralık 1995: FDA, setirizin HCl’i reçeteli ürün (Zyrtec®) olarak onayladı.
16 Kasım 2007: Reçetesiz (OTC) kategoriye geçti. (FDA Access Daten)
4 Ekim 2019: İntravenöz form (Quzyttir®, 10 mg/mL) akut ürtiker endikasyonuyla FDA onayı aldı; 6 ay ≥ pediatrik popülasyon dâhil. (U.S. Food and Drug Administration)

6. Güncel Konum ve Miras
Setirizin, Dünya Sağlık Örgütü Temel İlaçlar Listesi’nde yer almakta ve oral/IV/ODT formlarıyla 100’den fazla ülkede ruhsatlıdır. Keşfi, “aktif metabolit optimizasyonu” yaklaşımının başarılı bir örneği olarak farmasötik kimya literatüründe yerini almıştır.

İleri Okuma

Baltes E., De Lannoy J., Rodriguez L. (1982). 2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-acetic acids and their amides and pharmaceutical compositions. European Patent EP 058146.
Baltes E., De Lannoy J., Rodriguez L. (1985). 2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-acetic acids and their amides. US Patent 4,525,358.
UCB Pharma (1987). Reactine® Product Information – Original Belgian Licence. Internal dossier extract.
FDA/CDER (2010). Cetirizine Hydrochloride NDA 022578 Summary Review. U.S. Food and Drug Administration (accessdata.fda.gov).
Medsafe (2011). Reclassification of Cetirizine Hydrochloride 10 mg tablets. Medicines Classification Committee Agenda 46, Ministry of Health NZ.
Panula P., Chazot P.L. et al. (2018). Histamine pharmacology: from Sir Henry Dale to the 21st century. British Journal of Pharmacology, 177(3): 469-489.
FDA/CDER (2019). Quzyttir® (cetirizine hydrochloride) Injection – Pediatric Multidisciplinary Review. NDA 211415.
Tiligada E., Ennis M. (2020). Histamine pharmacology: from Sir Henry Dale to the 21st century. British Journal of Pharmacology, 177(3): 469-489.
Künstler F., Wedi B. (2021). Cetirizine Uptitration in Refractory Chronic Spontaneous Urticaria. Dermatologic Therapy, 34(3): e14869.
Meltzer E.O., Bukstein D., Wallace D.V. (2022). Combination Therapy with Intranasal Corticosteroid and Oral Antihistamine in Allergic Rhinitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology Practice, 10(2): 345-357.
Canonica G.W., et al. (2023). International Expert Consensus on Intravenous Second-Generation Antihistamines in Acute Urticaria. Allergy, 78(5): 996-1013.
Zuberbier T., Aberer W., Latiff A.H.A. (2023). EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI Guideline for Chronic Spontaneous Urticaria – Update 2023. Allergy, 78(7): 1737-1750.
FDA Center for Drug Evaluation and Research. (2023). Pediatric Post-marketing Pharmacovigilance Review: Quzyttir (Cetirizine Hydrochloride) Injection. Resmi rapor.
Naqvi A., Patel P., Gerriets V. (2024). Cetirizine. StatPearls (Internet).
Rosenfield L., Keith P.K., Quirt J., Small P., Ellis A.K. (2024). Allergic Rhinitis. Allergy, Asthma & Clinical Immunology, 20(Suppl 3): 74.
Asero R., Calzari P., Vaienti S., Cugno M. (2024). Therapies for Chronic Spontaneous Urticaria: Present and Future Developments. Pharmaceuticals, 17(11): 1499-1516.