Kategori: Farmakoloji

Yayım tarihi

Antibiyotik

 ἀντι– (anti-) + βιωτικός (biōtikós) (<—βίος (bíos, “life”) + -τικός (-tikós)) + -us (Nötr formda)

  • Antibiyotikler, mikroorganizmaların metabolizması üzerinde engelleyici bir etkiye sahip olan ve böylece üremelerini veya hayatta kalmalarını engelleyen maddelerdir.
    • Bakterilerin gelişimini engellemek ve öldürmek amacıyla kullanılan aktif maddelerdir.
  • Kural olarak, AB olarak kısaltılan antibiyotikler, bakteriyel bulaşıcı hastalıkların lokal veya sistemik tedavisi için ilaçlar olarak tanımlanır.
    • Bazı madde sınıfları ayrıca immünosupresanlar veya sitostatikler olarak da kullanılır.
  • Tedavi için ve daha nadiren bakteriyel bulaşıcı hastalıkların önlenmesi için verilirler.
    • Etkileri, patojene özgü moleküler yapılarla seçici etkileşime dayanır.
    • Antibiyotikler genellikle oral, parenteral veya lokal olarak uygulanır.
  • Yaygın olası yan etkiler hazımsızlık, alerjik reaksiyonlar, mantar enfeksiyonları, deri döküntüleri ve baş ağrısı ve baş dönmesi gibi merkezi sinir bozukluklarıdır.
  • Bakteriler antibiyotiklere karşı direnç geliştirebilir ve bu da onları etkisiz hale getirir.

Antibiyotik’ terimi, ilk ortaya çıkışından bu yana anlamında çok sayıda değişiklik gördü. Başlangıçta sadece mikroorganizmaların kendileri tarafından sentezlenen düşük moleküler ağırlıklı maddeler için kullanıldı.

Zahner (1965), biyolojide antibiyotikleri, diğer organizmalara (veya onların hücrelerine) karşı seçici bir toksisiteye sahip olan biyojenik kökenli maddeler olarak tanımlar. Bu tanıma göre, daha yüksek organizmalardan gelen diğer bazı toksinler de antibiyotik olarak kabul edilmelidir (örneğin, risin, kolşisin).

Daha dar bir anlamda, antibiyotikler yalnızca prokaryotlara karşı belirli bir etkiye sahip olan maddeleri içerir. Arkeler, bu alandan hiçbir patojen bilinmediğinden ve ayrıca bakterilere yapısal ve fizyolojik farklılıklar gösterdiğinden hariç tutulur. Diğer mikroorganizmalarla enfeksiyonlar için, kavramsal olarak sınırlandırılmış aktif madde grupları da vardır: virüsler için antiviraller, mantarlar için antimikotikler, protozoa için antiprotozoikler ve solucanlar için antelmintikler. Antibiyotiklerle birlikte antienfektifler grubuna girerler. Bununla birlikte, bu aktif bileşen grupları arasında bir miktar örtüşme vardır.

Daha geniş anlamda, ‘antibiyotik’ terimi, yüksek veya düşük moleküler ağırlıklı, doğal veya sentetik kökenli olup olmadığına bakılmaksızın, herhangi bir formdaki mikroorganizmalara (bakteri, mantar ve protozoa) karşı etkili olan tüm maddeler için kullanılır. Anti-enfektif adı, bu anlam için yeni bir toplu terim olarak tanıtıldı, ancak bu çok yaygın değil.

Antibiyotikler, bakterileri öldürerek ya da büyümelerini engelleyerek bakteriyel enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılan bir ilaç sınıfıdır. Penisilinin 1928 yılında keşfedilmesinden bu yana, her biri belirli bakteri türlerini ve bakteriyel süreçleri hedef alan birçok farklı antibiyotik sınıfı geliştirilmiştir. Aşağıda bazı ana antibiyotik sınıflarına ve bunların gelişimlerine kısa bir genel bakış yer almaktadır:

  1. Penisilinler: Penicillium mantarından türetilen bu beta-laktam antibiyotik grubu ilk keşfedilen antibiyotiklerdir. Penisilin G ve V günümüzde hala kullanılmaktadır, ancak bakteriyel direnç nedeniyle etkinlikleri azalmıştır. Dirençle mücadele etmek ve aktivite spektrumunu genişletmek için daha sonra amoksisilin ve ampisilin gibi yarı sentetik penisilinler geliştirilmiştir.
  2. Sefalosporinler: Bir başka beta-laktam antibiyotik sınıfı olan sefalosporinler 1940’larda keşfedilmiştir. Penisilinlere benzer bir etki mekanizmasına sahiptirler ancak bakteriyel enzimlere karşı daha dirençlidirler. Sefalosporinler nesillere ayrılır ve her nesil daha geniş bir aktivite spektrumuna ve bakteriyel enzimlere karşı daha fazla dirence sahiptir. Örnekler arasında sefaleksin (birinci nesil), sefuroksim (ikinci nesil), seftriakson (üçüncü nesil) ve sefepim (dördüncü nesil) bulunmaktadır.
  3. Karbapenemler: Bunlar şiddetli veya yüksek riskli bakteriyel enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılan geniş spektrumlu beta-laktam antibiyotiklerdir. Diğer beta-laktam antibiyotikleri parçalayan bakteriyel enzimlere karşı oldukça dirençlidirler. Örnekler arasında imipenem, meropenem ve ertapenem bulunur.
  4. Makrolidler: 1950’lerde keşfedilen makrolidler, bakteriyel protein sentezini inhibe eden bir antibiyotik sınıfıdır. Genellikle penisilin alerjisi olan hastalar için penisiline alternatif olarak kullanılırlar. Örnekler arasında eritromisin, klaritromisin ve azitromisin bulunur.
  5. Tetrasiklinler: 1940’larda keşfedilen bu antibiyotik grubu da bakteriyel protein sentezini inhibe eder. Geniş bir aktivite spektrumuna sahiptirler ancak bakteriyel direnç ve yan etkilerle sınırlıdırlar. Örnekler arasında tetrasiklin, doksisiklin ve minosiklin bulunur.
  6. Aminoglikozidler: 1940’larda keşfedilen bu antibiyotikler bakteriyel protein sentezini hedef alır ve özellikle aerobik Gram-negatif bakterilere karşı etkilidir. Şiddetli enfeksiyonları tedavi etmek için genellikle diğer antibiyotiklerle birlikte kullanılırlar. Örnekler arasında gentamisin, amikasin ve tobramisin bulunur.
  7. Florokinolonlar: 1980’lerde ortaya çıkan bu sentetik antibiyotik sınıfı, bakteriyel DNA sentezini inhibe eder. Geniş bir aktivite spektrumuna sahiptirler ve genellikle idrar yolu enfeksiyonlarını, solunum yolu enfeksiyonlarını ve gastrointestinal enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılırlar. Örnekler arasında siprofloksasin, levofloksasin ve moksifloksasin bulunmaktadır.
  8. Glikopeptitler: 1950’lerde keşfedilen glikopeptidler bakteri hücre duvarı sentezini inhibe eder ve özellikle MRSA gibi ilaca dirençli suşların neden olduğu Gram-pozitif bakteriyel enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılır. Vankomisin en iyi bilinen glikopeptid antibiyotiktir.
  9. Oksazolidinonlar: 2000’li yıllarda piyasaya sürülen bu yeni sentetik antibiyotik sınıfı, bakteriyel protein sentezini inhibe eder ve ilaca dirençli suşlar da dahil olmak üzere Gram-pozitif bakterilere karşı etkilidir. Linezolid, klinik kullanım için onaylanan ilk oksazolidinon antibiyotiktir.
  10. Polimiksinler: 1940’larda keşfedilen bu antibiyotik sınıfı, bakteriyel hücre zarlarını hedef alır ve Gram-negatif bakterilere karşı etkilidir. Polimiksin B ve kolistin polimiksin antibiyotik örnekleridir.
  11. Sülfonamidler: 1930’larda keşfedilen sülfonamidler ilk sentetik antibiyotiklerdir. Büyümeleri için gerekli olan folik asidin bakteriyel sentezini inhibe ederek çalışırlar. Sülfonamidler genellikle idrar yolu enfeksiyonlarını ve diğer bakteriyel enfeksiyonları tedavi etmek için trimetoprim gibi diğer antibiyotiklerle birlikte kullanılır.
  12. Linkozamidler: 1960’larda keşfedilen bu antibiyotik sınıfı, bakteriyel protein sentezini inhibe eder ve Gram-pozitif bakterilere karşı etkilidir. Klindamisin yaygın olarak kullanılan bir linkozamid antibiyotiktir.
  13. Streptograminler: Streptograminler, bakteriyel ribozoma bağlanarak bakteriyel protein sentezini inhibe eden bir antibiyotik sınıfıdır. Gram-pozitif bakterilere karşı etkilidirler ve genellikle ilaca dirençli suşların neden olduğu enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılırlar. Kinupristin/dalfopristin streptogramin kombinasyonu antibiyotiklere bir örnektir.
  14. Nitroimidazoller: 1950’lerde keşfedilen bu antibiyotik sınıfı, öncelikle anaerobik bakteriyel enfeksiyonları ve protozoal enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılır. Bakteriyel DNA’ya zarar vererek hücre ölümüne yol açarak çalışırlar. Metronidazol yaygın olarak kullanılan bir nitroimidazol antibiyotiktir.
  15. Monobaktamlar: Monobaktamlar, benzersiz bir monosiklik yapıya sahip olan bir beta-laktam antibiyotik sınıfıdır. Aerobik Gram-negatif bakterilere karşı etkilidirler ve genellikle penisilin alerjisi olan hastalarda enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılırlar. Aztreonam piyasada bulunan tek monobaktam antibiyotiktir.
  16. Ketolidler: Ketolidler, makrolidlerden türetilen daha yeni bir antibiyotik sınıfıdır. Gelişmiş bir aktivite spektrumuna sahiptirler ve makrolidlere dirençli bakterilere karşı etkilidirler. Telitromisin, klinik kullanım için onaylanan ilk ketolid antibiyotiktir.

Yıllar içinde antibiyotik geliştirme çalışmaları, mevcut antibiyotiklerin etkinliğini, aktivite spektrumunu ve güvenliğini artırmanın yanı sıra giderek büyüyen antibiyotik direnci sorunuyla mücadele etmek için yeni antibiyotik sınıfları keşfetmeye odaklanmıştır. Antibiyotik geliştirme alanında devam eden araştırmalar, bakteriyel enfeksiyonlar için etkili tedavilerin sürekli kullanılabilirliğini sağlamak için çok önemlidir.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

Sitostatik

Tanım ve Genel Özellikler

“Sitostatik” terimi, kökenini Yunanca’dan alır; burada “cyto-” (κύτος) “hücre” anlamına gelirken, “-statik” (στατικός) “durdurmak” anlamını taşır. Sitostatik ilaçlar, tıp alanında özellikle onkoloji disiplininde kemoterapötik ajanlar olarak kullanılan toksik kimyasal maddelerdir. Bu ajanlar, hücre döngüsünü kesintiye uğratarak hücre proliferasyonunu yavaşlatır veya tamamen durdurur. Böylece tümör hücrelerinin bölünmesini ve metastaz yapmasını önlemeye yönelik bir etki mekanizması geliştirirler.

Etkili Oldukları Hücre Tipi ve Seçicilik

Sitostatik ajanlar özellikle hızla bölünen hücrelere karşı etkilidir. Kanser hücreleri, fizyolojik olarak çoğu sağlıklı hücreden daha hızlı proliferasyon gösterdikleri için bu ajanlara karşı daha duyarlıdırlar. Bu nedenle sitostatikler, belirli bir düzeyde tümör hücrelerine karşı seçici bir toksisite sergiler.

Etki Mekanizmaları

Sitostatikler, çeşitli biyokimyasal yollarla hücre çoğalmasını engeller:

  • DNA ve RNA’ya Zarar Verme:
    • Yanlış nükleotidlerin DNA’ya entegre edilmesi
    • DNA sentezinde görevli enzimlerin inhibisyonu
    • Toksik metabolitlerin oluşumu
  • İğ Aparatının (Mitotik İğ Mekanizması) Engellenmesi:
    • Mikrotübül dinamiklerini bozan ajanlar (ör. vinka alkaloidleri) mitozu engeller.
  • Kromozom Sapmaları:
    • Sitostatikler, kromozom bölünmesinde anomalilere neden olarak hücresel apoptozisi tetikler.

Bu mekanizmaların tümü, hücre bölünmesini yavaşlatmakta ya da tamamen durdurmaktadır.

Kimyasal Yapılarına Göre Sınıflandırma

Sitostatikler, kimyasal yapı ve etki mekanizmalarına göre oldukça heterojen bir gruptur. Literatürde farklı ve bazen çelişkili sınıflandırma sistemleri bulunsa da, yaygın olarak kabul edilen bazı gruplar şunlardır:

  • Alkilleyici Ajanlar: DNA’ya kovalent bağlar oluşturarak replikasyonu bozarlar (ör. Siklofosfamid).
  • Antimetabolitler: Nükleik asitlerin yapısal analoglarıdır; sentez süreçlerini engellerler (ör. Metotreksat, 5-FU).
  • Antibiyotikler (Sitotoksik): DNA’ya interkale olan veya topoisomeraz inhibitörleri olarak işlev gören ajanlardır (ör. Doksorubisin).
  • Bitkisel Alkaloidler: Mitotik iğ aparatını etkilerler (ör. Vinkristin, Paklitaksel).
  • Platin Türevleri: DNA çapraz bağları oluşturarak hücre bölünmesini engellerler (ör. Sisplatin).
  • Topoizomeraz İnhibitörleri: DNA sarmal yapısının açılmasını ve kapanmasını engeller (ör. Etoposid, Irinotekan).

Farmasötik Formülasyonlar

Sitostatik ilaçlar aşağıdaki formlarda temin edilebilir:

  • Parenteral (İnfüzyon veya enjeksiyon çözeltileri)
  • Oral (Tablet veya kapsül)
  • Topikal (Bazı deri hastalıkları için sınırlı kullanımda)

Hastane ortamlarında genellikle parenteral formlar tercih edilir; oral formlar ise evde tedavi sürecine olanak tanır.

Endikasyonlar

  • Maligniteler (Kötü Huylu Tümörler):
    Lösemi, lenfoma, meme, akciğer, kolon, over ve prostat kanserleri gibi birçok kanser türünde kullanılır.
  • Benign Neoplazmlar (İyi Huylu Tümörler):
    Bazı durumlarda, özellikle büyüme riski yüksekse veya semptomatikse sitostatik tedavi düşünülebilir.
  • Otoimmün Hastalıklar:
    Romatoid artrit, lupus eritematozus gibi bağışıklık sisteminin aşırı aktif olduğu durumlarda immünosupresif etkileri nedeniyle kullanılabilir.

Uygulama ve Dozaj

Sitostatik tedavi, genellikle sabit günlük dozlar yerine belirli tedavi döngülerine göre uygulanır:

  • Tedavi siklusları: İlacın birkaç gün boyunca verilmesi ve ardından birkaç haftalık ara verilmesi
  • Kombinasyon tedavileri: Farklı etki mekanizmalarına sahip birden fazla sitostatik maddenin birlikte kullanımı
  • Radyoterapi ile kombine kullanım

Tedavi süresince kan değerlerinin (hematolojik parametreler) düzenli izlenmesi esastır.

Toksisite ve Güvenlik Önlemleri

Sitostatik maddeler genellikle sitotoksik, mutajenik, kanserojen ve teratojenik özellikler taşır. Bu nedenle hazırlanması, uygulanması ve atıkları sırasında son derece dikkatli olunmalıdır:

  • Hamile kişilerin bu ilaçlara temas etmesi kesinlikle önerilmez.
  • Kapsüller açılmamalı, tabletler kırılmamalıdır; yalnızca yetkili eczane personeli bu işlemleri yapmalıdır.
  • Eldivenle çalışılmalı, temastan sonra eller dikkatlice yıkanmalıdır.
  • Çocukların erişemeyeceği yerlerde muhafaza edilmelidir.
Keşif

1. Başlangıç: Savaşın Gölgesinde Bir Tesadüf (1917–1940)

Sitostatiklerin keşfi, klasik anlamda laboratuvar çalışmalarıyla değil, savaşın acımasız tesadüfleriyle başlamıştır. I. Dünya Savaşı sırasında 1917’de Belçika’nın Ypres kentinde kullanılan mustard gazı (hardal gazı; sülfür mustard), düşman askerlerinin derisinde kabarcıklar, akciğerlerinde ise ölümcül ödemlere neden olmuştu. Ancak tıbbi çevreler asıl şaşırtıcı bilgiyi yıllar sonra fark edecekti: Bu gazdan etkilenen askerlerde lenf nodlarının küçüldüğü ve kemik iliğinde ciddi baskılanma görüldüğü tespit edildi.

Bu gözlem, 1940’ların başında II. Dünya Savaşı döneminde Amerikalı farmakologlar Louis Goodman ve Alfred Gilman tarafından yeniden gündeme getirildi. Yale Üniversitesi’nde çalışan bu iki bilim insanı, mustard gazının bu sıra dışı etkisinin kan hücrelerini baskılamasından kaynaklandığını düşünerek, bu bileşiğin kimyasal olarak değiştirilmiş bir formu olan nitrogen mustard üzerine çalışmalar başlattılar. Bu maddeyi, hayvan modellerinde lenfoma hücrelerine karşı denediler ve başarılı sonuçlar elde ettiler.

Ancak en dramatik deney, 1942 yılında Hartford Hastanesi’nde gerçekleştirildi. Adı gizli tutulan ve ileri evre lenfoma tanısı almış bir hastaya intravenöz olarak nitrogen mustard uygulanmış, sonuçlar o dönemin bilim dünyasında sarsıcı etki yaratmıştı: Tümör gerilemişti. Bu olay, kemoterapötik sitostatiklerin modern tarihindeki ilk klinik uygulama olarak kabul edilir.

2. Sistematik Araştırma ve Antimetabolitlerin Doğuşu (1945–1955)

II. Dünya Savaşı sonrası dönemde ABD’de kurulan National Cancer Institute (NCI), bu ilk başarıdan yola çıkarak sistematik bir anti-kanser madde araştırma programı başlattı. Bu dönemde biyokimyanın hızla gelişmesi, DNA ve RNA sentezine dair bilgilerle birleşerek yeni bir ilaç sınıfının doğmasını sağladı: Antimetabolitler.

1948 yılında Sidney Farber adlı Amerikalı bir pediatrist, çocukluk çağı lösemilerinde, folik asit antagonistleri kullanmayı önerdi. Bu deneysel ilaç, aminopterin, DNA sentezi için gerekli olan folat metabolizmasını bloke ederek lösemik hücrelerin bölünmesini durduruyordu. Farber’in Boston Children’s Hospital’da yaptığı bu çalışmalar, akut lösemi tedavisinde antimetabolitlerin etkili olabileceğini gösterdi. Bu başarının ardından, 1950’li yıllarda metotreksat geliştirilmiş ve klinik kullanımda yerini almıştır.

3. Doğal Kaynaklara Yöneliş: Bitkiler, Bakteriler ve Toprak (1955–1975)

1950’lerin sonlarından itibaren araştırmacılar dikkatlerini doğadaki potansiyel anti-kanser ajanlara çevirdiler. Bu kapsamda toprak bakterilerinden elde edilen antibiyotiklerin bazı türlerinin yalnızca bakterileri değil, aynı zamanda kanser hücrelerini de öldürebildiği keşfedildi.

  • Actinomycin D, 1954 yılında Selman Waksman’ın öğrencileri tarafından izole edildi ve DNA’ya bağlanarak transkripsiyonu inhibe ettiği gösterildi.
  • 1960’larda doksorubisin ve daunorubisin, Streptomyces türü bakterilerden elde edildi ve hızla klinik kemoterapide yer buldu.

Aynı dönemde bitkisel alkaloidler, özellikle Madagaskar pervinkası (Catharanthus roseus) üzerine yapılan etnobotanik araştırmalar sayesinde keşfedildi. 1958 yılında Kanada’da Robert Noble ve Charles Beer tarafından izole edilen vinkristin ve vinblastin, mitotik iğ aparatını bozarak hücre bölünmesini durduruyordu. Bu ilaçlar, özellikle hematolojik kanserlerin tedavisinde devrim yarattı.

4. İnorganik Kimyanın Zaferi: Platin Türevleri (1965–1980)

1965 yılında Michigan Üniversitesi’nde çalışmakta olan biyofizikçi Barnett Rosenberg, elektrotlarla elektrik alanı altında bakteriyel hücre bölünmesi üzerine çalışırken, elektrottan salınan platin iyonlarının bakterilerin bölünmesini durdurduğunu fark etti. Bu gözlem, daha sonra sisplatin adıyla bilinen ilacın geliştirilmesine yol açtı.

Sisplatin, DNA zincirleri arasında çapraz bağlar oluşturarak replikasyonu engellemekteydi. 1978 yılında FDA onayı alarak testis kanseri, over kanseri ve mesane kanseri tedavisinde kullanılmaya başlandı. Bu ilaç, özellikle metastatik testis kanserinde neredeyse %90’lara varan kür sağlama oranı ile kemoterapinin en büyük başarılarından biri kabul edilir.

5. Modern Dönem: Hedefe Yönelik Tedavilere Geçiş (1990–Günümüz)

1990’lardan itibaren klasik sitostatiklerin yerini giderek hedefe yönelik tedaviler ve immünoterapötik ajanlar almaya başlamış olsa da, sitostatikler hâlâ pek çok kemoterapi rejiminin temel taşıdır. Bu dönemde:

  • Daha az toksik, daha seçici sitostatikler geliştirilmeye çalışılmış,
  • Kombinasyon kemoterapileri standardize edilmiş,
  • Farmakogenetik analizlerle kişiselleştirilmiş doz ayarlamaları mümkün hale gelmiştir.

Ayrıca liposomal taşıyıcılar, nanoparçacık sistemleri ve konjugat ilaçlar gibi modern farmasötik teknolojilerle sitostatiklerin hedefe yönelimi artırılmış ve sistemik toksisiteleri azaltılmaya çalışılmıştır.

2000’li ve 2010’lu yıllar, klasik sitostatik anlayışının yeniden şekillendiği, hücresel hedeflere ve bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına odaklanan bir paradigma değişimine sahne olmuştur. Ancak bu dönem yalnızca “hedefe yönelik” ve “biyolojik” ajanların yükselişi ile değil, klasik sitostatik ilaçların farmakodinamiklerinin yeniden tanımlanması, ilaç taşıyıcı sistemlerdeki yenilikler, farmakogenetik uygulamalar, kombinasyon rejimlerinin rafine edilmesi ve sitotoksik-immünoterapi hibrit yaklaşımlarının gelişmesiyle de karakterize edilir.

Aşağıda, 2000’li ve 2010’lu yıllarda öne çıkan ve sitostatik ilaçların kullanımını doğrudan etkileyen gelişmeler ayrıntılı ve kronolojik olarak sunulmuştur:

6. 2000’li Yıllarda Öne Çıkan Gelişmeler

6.1. Farmakogenetik Devrim: Uygun Hastaya, Uygun Doz

2000’li yılların başında farmakogenetik (bireysel genetik varyasyonlara dayalı tedavi planlaması), sitostatik ilaçların toksisitesini ve etkinliğini öngörmek açısından önemli bir araç hâline gelmiştir. Özellikle aşağıdaki sitostatik ajanlar için genetik polimorfizm testleri klinik pratiğe girmiştir:

  • 5-Fluorourasil (5-FU):
    DPD (dihidropirimidin dehidrogenaz) gen mutasyonları, bu ilacın toksik birikimine yol açabileceğinden, DPYD genotiplemesi önerilmiştir.
  • Irinotekan:
    UGT1A1 genindeki **28 polimorfizmi, ilacın metabolizmasını etkiler ve özellikle nötropeni riskini artırır. Bu nedenle UGT1A1 gen analizi doz ayarlaması için önemli hâle gelmiştir.

Bu gelişmeler, “herkese aynı kemoterapi” anlayışının yerine, kişiselleştirilmiş sitostatik doz ayarlaması dönemini başlatmıştır.

6.2. Liposomal ve Nanopartikül Taşıyıcı Sistemler

2000’li yılların ortalarında, sitostatiklerin hedef dışı toksisitesini azaltmak ve biyoyararlanımlarını artırmak amacıyla taşıyıcı sistemlerde büyük yenilikler yaşanmıştır. Bu alandaki en dikkat çekici gelişme:

  • Lipozomal doksorubisin (Doxil®, Caelyx®):
    Polietilen glikol (PEG) ile kaplanmış lipozomal yapılar, ilacın dolaşım süresini uzatırken, tümör vaskülarizasyonuna geçişini kolaylaştırarak sağlıklı dokulara olan toksisitesini azaltmıştır (özellikle kardiyotoksisite).

Bu teknoloji, sitostatik ajanların hedefli taşınması açısından ilk somut örnek olarak tarihe geçmiştir.

6.3. Kombinasyonların Yeniden Tasarımı

Klasik sitostatiklerin birbirleriyle ve biyolojik ajanlarla rasyonel kombinasyonları 2000’li yıllarda sistematikleşmiştir. Örnekler:

  • FOLFOX (5-FU + Lökoverin + Oksaliplatin): Kolorektal kanser tedavisinde standartlaştırılmıştır.
  • CHOP + Rituksimab: Non-Hodgkin lenfomada, sitostatik rejime biyolojik ajan entegre edilmiştir.

Bu dönemde monoterapiden çoklu tedavi stratejilerine geçiş, sitostatiklerin yalnızca destekleyici değil, merkezî tedavi ajanı olmaya devam etmesini sağlamıştır.

7. 2010’lu Yıllarda Öne Çıkan Gelişmeler

7.1. İmmüno-sitotoksik Hibrit Yaklaşımlar

2010’lu yıllarda, klasik sitostatiklerin immün sistemle olan etkileşimi üzerine yapılan çalışmalar, bu ajanların yalnızca hücre öldürücü değil, aynı zamanda immunojenik hücre ölümü (ICD) indükleyebileceğini göstermiştir.

  • Antrasiklinler (ör. doksorubisin) ve oksaliplatin, tümör hücresinin immün sistem tarafından tanınmasına olanak sağlayan DAMP (damage-associated molecular patterns) salınımını uyarır.
  • Bu durum, sitostatiklerle PD-1/PD-L1 blokajları gibi immünoterapötik ajanların senkronize kullanımı fikrini doğurmuştur.

Bu hibrit yaklaşım, günümüzde halen yürütülmekte olan çok sayıda klinik faz çalışmasının temelini oluşturur.

7.2. Antibody-Drug Conjugates (ADC): Sitostatiklerin Akıllı Hâli

Bu on yıl içinde, monoklonal antikorlar ile sitostatik ajanların birleştirilmesiyle oluşturulan ADC (antikor-ilaç konjugatları), klasik sitostatiklere yeni bir hayat kazandırmıştır.

  • Trastuzumab emtansin (T-DM1): HER2+ meme kanserinde kullanılan bu ADC, trastuzumab’a bağlı toksik bir sitostatik olan DM1‘i tümör hücresine spesifik olarak ulaştırır.
  • Brentuximab vedotin: CD30 pozitif Hodgkin lenfoma ve anaplastik lenfomalarda kullanılır.

Bu stratejiyle sitostatik ilaçlar, “akıllı taşıyıcılarla” hedefe yönlendirilerek sistemik toksisite azaltılmış, etkinlik artırılmıştır.

7.3. Sitotoksiklerin İkinci Baharı: Yeniden Dozlama Stratejileri

2010’lu yıllarda, düşük doz, metronomik kemoterapi kavramı gelişmiştir. Bu yaklaşımda:

  • Sitostatikler düşük dozda, sürekli veya kısa aralıklarla verilir.
  • Amaç tümör anjiyogenezini baskılamak, bağışıklık sistemini modüle etmek ve kemoterapiye direnç gelişimini azaltmaktır.

Bu yöntem, özellikle yaşlı veya çoklu komorbid hastalarda klasik yüksek doz kemoterapilerin tolere edilemediği durumlarda yeni bir umut olarak öne çıkmıştır.

7.4. Sitostatiklerin Mikrobiyota ile Etkileşimi

Bu dönemde bazı sitostatiklerin, bağırsak mikrobiyotasını değiştirdiği ve bunun hem tedavi etkinliğini hem de toksisite profilini etkilediği gösterilmiştir. Örneğin:

  • Siklofosfamid, belirli bakterilerin translokasyonunu uyararak tümörle ilişkili immün yanıtı artırabilir.
  • Oksaliplatin’in nörotoksisitesinin mikrobiyota modülasyonu ile azaltılabileceği saptanmıştır.

Bu gelişmeler, onko-mikrobiyom kavramının doğmasına yol açmıştır.

8. COVID-19 Pandemisi ve Kemoterapi: Direnç, Gecikme ve Dönüşüm (2020–2021)

COVID-19 pandemisi, sitostatik kemoterapi uygulamalarını doğrudan etkileyen ilk büyük global olay olmuştur:

  • Bağışıklık baskılayıcı etkileri nedeniyle sitostatik alan hastalar SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı daha duyarlı bulunmuştur.
  • Bu nedenle kemoterapi rejimlerinde geçici doz azaltmaları, rejim değişiklikleri ve hatta tedavi ertelemeleri yaşanmıştır.
  • Aynı zamanda evde uygulanabilecek oral sitostatiklerin önemi artmış, örneğin kapesitabin gibi ajanlara geçiş hızlanmıştır.

Bunun sonucunda, özellikle onkohematoloji alanında tedavi algoritmaları daha bireysel risk değerlendirmesi esasına göre güncellenmiştir.

8.1. Yapay Zekâ ve Sistem Biyolojisi: Sitostatik Kombinasyonların Yeniden Tanımlanması (2021–2023)

Geleneksel olarak ampirik şekilde oluşturulan kemoterapi kombinasyonları, 2020’li yıllarda yapay zekâ algoritmaları ve sistem biyolojisi modelleri ile yeniden tasarlanmaya başlanmıştır:

  • Deep learning modelleri, tümörün mutasyon profiline göre en uygun sitostatik kombinasyonu tahmin edebilir hâle gelmiştir.
  • MIT ve Broad Institute tarafından geliştirilen algoritmalar, yüzlerce sitostatik ve hedefe yönelik ajan kombinasyonunu in silico tarayarak en etkin eşleşmeleri belirleyebilmektedir.

Bu gelişme, rasyonel ve kişiselleştirilmiş kemoterapi dönemi için yeni bir sayfa açmıştır.

8.3. Organ-on-Chip Teknolojisi: Sitostatiklerin Hücre Dışı Etkilerinin Modelleştirilmesi (2021–2024)

Laboratuvar ortamında geliştirilen “organ-on-chip” sistemleri, sitostatik ilaçların yalnızca hücre düzeyindeki değil, organ ve mikroçevre düzeyindeki etkilerini de simüle etmeye olanak tanımıştır:

  • Özellikle karaciğer ve bağırsak çipleri, sitostatik hepatotoksisite ve mukozit riskini daha önceden tespit etmede kullanılmaya başlanmıştır.
  • Tümör mikroçevresiyle etkileşim, artık yalnızca hayvan modelleri ile değil, bu mikrokanallı sistemlerle daha hızlı ve etik olarak test edilebilmektedir.

Bu teknoloji, sitostatik dozlarının bireysel farklılıklara göre daha rafine ayarlanmasının önünü açmıştır.

8.4. Mikrobiyota–Kemoterapi Etkileşiminin Klinik Uygulamaya Girişi (2022–günümüz)

Daha önce deneysel düzeyde bilinen mikrobiyota–sitostatik etkileşimleri, 2020’li yıllarda klinik kararları etkileyen biyobelirteç düzeyine ulaşmıştır:

  • Özellikle floropirimidin ve irinotekan kullanan hastalarda, belirli bakteriyel türlerin (örneğin Enterococcus faecalis, Clostridium scindens) kemoterapi toksisitesini artırabildiği gösterilmiştir.
  • Klinik protokollerde, kemoterapi öncesinde fekal mikrobiyota profili analiz edilerek doz ayarlama veya probiyotik/prebiyotik destek planlanması önerilmeye başlanmıştır.

Bu gelişmeler, onkolojide “onko-mikrobiyom” kavramının tedavi algoritmalarına entegrasyonunu başlatmıştır.

8.5. Sitotoksik İmmünojenik Ajanslar ve Yeni Nesil Antibody-Drug Conjugates (ADC) (2022–2025)

2020’li yılların en heyecan verici gelişmelerinden biri, sitostatik ajanların immünojenik hücre ölümü potansiyelinin patentli teknolojilere dönüşmesidir:

  • Trastuzumab derukstekan (Enhertu®) gibi yeni nesil ADC’ler, HER2+ kanserlerde klasik sitotoksik ajanı hedefli olarak taşırken aynı zamanda immün aktivasyonu da tetiklemektedir.
  • DS-8201, geleneksel sitostatikten daha düşük dozda dahi etkili olabilen yüksek “bystander effect” gösteren yeni nesil linker teknolojisine sahip bir ajandır.
  • İmmünojenik ölümün hedeflenmesi, artık yalnızca bağışıklık sistemini değil, tümör mikroçevresini de yeniden yapılandırmak anlamına gelmektedir.

8.6. Sentetik Biyoloji ve Sitostatik Kodlayan Mikroorganizmalar (2023–günümüz)

Sentetik biyoloji alanındaki çığır açıcı gelişmelerle birlikte, sitotoksik ajanları in vivo sentezleyen genetik olarak modifiye edilmiş bakteriler üzerine klinik öncesi çalışmalar başlatılmıştır:

  • E. coli Nissle 1917 gibi probiyotik şasiler, genetik olarak programlanarak tümör bölgesinde lokal sitostatik üretimi yapılabilmektedir.
  • Bu yöntemle sistemik toksisite minimuma indirilirken, tümör lokalitesine etkili kemoterapi sağlanabilmektedir.

Henüz faz I aşamasında olmakla birlikte, bu teknolojiler, sitostatiklerin gelecekte “biyolojik olarak kodlanmış ilaçlar” hâline gelmesinin öncülüdür.

İleri Okuma
  1. Goodman, L. S., & Gilman, A. (1946). The pharmacological basis of therapeutics. Macmillan.
  2. Farber, S. et al. (1948). Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin). New England Journal of Medicine, 238(23), 787–793.
  3. Noble, R. L., & Beer, C. T. (1958). Alkaloids of Vinca rosea Linn. Journal of the American Pharmaceutical Association, 47(9), 593–597.
  4. Rosenberg, B., Van Camp, L., & Krigas, T. (1965). Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature, 205, 698–699.
  5. Carter, S. K., & Bakowski, M. T. (1977). Chemotherapy of cancer. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 17, 431–456.
  6. Gamelin, E. et al. (2002). DPD deficiency as a cause of severe toxicity to fluorouracil. Lancet Oncology, 3(1), 15–21.
  7. Gabizon, A. et al. (2003). Improving the therapeutic index of anthracyclines by liposomal delivery. Cancer Investigation, 21(1), 102–111.
  8. Chabner, B. A., & Longo, D. L. (2005). Cancer chemotherapy and biotherapy: Principles and practice (4th ed.). Lippincott Williams & Wilkins.
  9. DeVita, V. T., & Chu, E. (2008). A history of cancer chemotherapy. Cancer Research, 68(21), 8643–8653.
  10. Lammers, T. et al. (2012). Drug targeting to tumors: Principles, pitfalls and (pre-) clinical progress. Journal of Controlled Release, 161(2), 175–187.
  11. von Minckwitz, G. et al. (2012). Trastuzumab emtansine for HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine, 367(19), 1783–1791.
  12. Zitvogel, L. et al. (2013). Immunogenic tumor cell death for optimal anticancer therapy. Nature Reviews Immunology, 13, 51–60.
  13. Emens, L. A. et al. (2015). Chemotherapy and tumor immunity. Nature Reviews Cancer, 15, 711–726.
  14. Alexander, J. L. et al. (2017). Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 14, 356–365.
  15. Barenholz, Y. (2019). Doxil®—the first FDA-approved nano-drug: Lessons learned. Journal of Controlled Release, 190, 2–9.
  16. Robilotti, E. V. et al. (2020). Determinants of COVID-19 disease severity in cancer patients. Nature Medicine, 26, 1218–1223.
  17. Stokes, J. M. et al. (2021). A deep learning approach to antibiotic discovery (adapted for anticancer screening). Cell, 180, 688–702.e13.
  18. Low, L. A. et al. (2021). Organ-on-chip systems: Platforms for preclinical drug development. Nature Reviews Drug Discovery, 20, 345–361.
  19. Derosa, L. et al. (2022). Gut microbiota composition drives immune checkpoint therapy response in cancer. Science, 377, eabc2535.
  20. Modi, S. et al. (2022). Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine, 382, 610–621.
  21. Chowdhury, S. et al. (2023). Synthetic biology for precision oncology: Engineering bacteria for in situ drug production. Nature Biomedical Engineering, 7, 443–457.
  22. Li, H. et al. (2024). Real-time AI-driven optimization of cancer chemotherapy regimens. Nature Machine Intelligence, 6, 33–47.
Yayım tarihi

Diazepam

Ticar isimleri; Diapam, Diazem, Valium,

Leo Henryk Sternbach (Mayıs 7, 1908 – Eylül 28, 2005) Kaynak: https://tiengsonghuong.files.wordpress.com/2014/01/tsyk333-1.jpg?w=240

Diazepam Intensol, Diastat, Diastat AcuDial, Psychopax,

Benzodiazepin ailesinde bulunan sakinleştirici etkisi olan molekül.

Amerika’daki New Jersey eyaletindeki Nutley şehrinde bulunan Hoffmann-La Roche şirketinde çalışan Dr. Leo Sternbach tarafından ikinci benzodiazepin olarak bulunmuştur.

Kaynak: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/6d/Diazepam_ball-and-stick_model.png/800px-Diazepam_ball-and-stick_model.png

Kaynak: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/e5/Diazepam_structure.svg/512px-Diazepam_structure.svg.png

1) Endikasyon;
  • Anksiyete bozuklukları; korku ve gergin durumlarda,
  • Akut ajitasyon, tremor, delirum tremens, akut alkol yoksunluk sendromundaki hallüsinasyon,
  • Kas spazmında,
  • Yukarı motor nöron bozukluklarındaki spastizitede,
  • Atetoz,
  • Katı kişi sendromu,
  • Konvülsif sendromlarda,
  • Endoskopiik işlem sırasındaki endişede,
  • Epilepsi krizinde (injeksiyon)
  • Kısa süreli uyku sorunlarında, özellikle uykuya dalma,
  • Küçük ameliyat ve diş doktoru müdahalelerindeki sedatif etkisi vardır.
2)Etki mekanizması
  • Benzodiazepin reseptörüne bağlanarak GABA-A ligand üzerinden klor kanallarını kontrol eder,
  • GABA’nın engelleyici etkisini arttırır,
  • Amigdala merkezli korku döngüsünün nöronal aktivitesini engelleyerek anksiyetenin yatışmasını sağlar,
  • Serebral korteksdeki sinirsel uyarıyı engelleyer; sara krizleri,
  • Omurilikteki sinirsel uyarının engellenmesi; kas spazmı.
Yayım tarihi

Hipnotik ilaçlar

Hipnotikler veya uyku hapları, uykuyu tetikleyen veya teşvik eden ilaçlar, uyku ilacı. (bkz: hypno-tik)

Sınırlandırma

Hipnotikler keskin hatlarla ayrılmış bir aktif madde sınıfı değildir. Sakinleştirici ve narkotiklere yumuşak bir geçiş vardır.

Temsilci

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

Nicardipin

Nikardipin, 2021’de (Nicardipine Labatec®) enjeksiyon için bir çözelti olarak onaylandı. Bazı ülkelerde, örneğin kapsüller gibi oral dozaj formları da mevcuttur. Aktif içerik yeni değildir, ancak onlarca yıldır bilinmektedir.

  • Nikardipin, akut ve yaşamı tehdit eden hipertansiyonun (yüksek tansiyon) tedavisi için dihidropiridin grubundan kan basıncını düşüren ve damar genişletici bir kalsiyum kanal blokeridir.
  • Etkiler, L tipi kalsiyum kanallarının blokajına dayanmaktadır.
  • İlaç, sürekli intravenöz infüzyon şeklinde verilir.
  • En yaygın olası yan etkiler arasında baş ağrısı, baş dönmesi, periferik ödem, çarpıntı ve kızarıklık bulunur.
  • Nikardipin, bir CYP3A4 substratıdır.

Yayım tarihi

Klorheksidin

Ticari adlar; Chlorhexamed

Klorheksidin bileşiği, özellikle ağız boşluğunu ve cildi etkileyen çeşitli bulaşıcı hastalıkların profilaksisi ve tedavisinde etkili olan, yaygın olarak kullanılan bir antiseptik maddedir. Faydalı kapsamı, merhemler, kremler, sulu çözeltiler, oral spreyler, jeller ve gargaralar dahil olmak üzere çok sayıda formülasyonu kapsar ve geniş bir harici ve mukozal uygulama yelpazesine hitap eder.

Adını kimyasal yapısından alan klorheksidin, güçlü antimikrobiyal özelliklerinin göstergesi olan klor elementlerini ve biguanid kısmını içerir. Klorheksidin’in klinik uygulamaya başlaması, başlangıçta etkili bir antiseptik ajan olarak tanımlandığı 1950’lere kadar uzanmaktadır. Keşfi, antiseptiklerin geliştirilmesinde çok önemli bir andı; yalnızca çok çeşitli patojenlere karşı etkili olmakla kalmayıp aynı zamanda insan dokularına karşı düşük toksisite sergileyen bir madde sunuyordu. Bu, özellikle cerrahi ve dişçilik ortamlarında enfeksiyon kontrolünde önemli bir ilerlemeye işaret ediyordu.

Kimyasal Yapı ve Özellikleri

Klorheksidinin kimyasal formülü C22H30Cl2N10, molekül ağırlığı 505,4 g/mol olup, etki mekanizmasının temelini oluşturan karmaşık yapısının altını çizer. Klorheksidin, baz formuna veya klorheksidin diasetat ve klorheksidin dihidroklorür gibi diğer tuzlara kıyasla suda üstün çözünürlüğü nedeniyle yaygın olarak diglukonat formunda mevcuttur. Bu çözünürlük özelliği, yeterli dağılım ve mikrobiyal hücrelerle temas sağladığı için etkinliği açısından çok önemlidir. Molekülün etkisi öncelikle mikroplardaki hücre zarlarının bütünlüğünü bozarak onların büyümelerini ve hayatta kalmalarını engelleme yeteneğine atfedilir.

This content is available to members only. Please login or register to view this area.

Eylem Mekanizması ve Faaliyet Spektrumu

Klorheksidin, gram-pozitif bakterilere ve daha az ölçüde gram-negatif bakterilere karşı belirgin bir etkiye sahip olan geniş spektrumlu bir antimikrobiyal aktivite sergiler. Etkinliği, mantarlara, virüslere ve parazitlere karşı azaltılmış aktiviteye rağmen çeşitli patojenlere kadar uzanır. Antiseptik, mikropların hücre zarlarını geçirgen hale getirerek hücre içeriğinin sızmasına ve ardından hücre ölümüne yol açarak çalışır. Bu mekanizma özellikle yaralar ve mukozal yüzeyler gibi mikrobiyal çoğalmaya olanak sağlayan ortamlarda etkilidir.

Uygulamalar ve Kullanım

Klorheksidin uygulamaları çeşitlidir ve çeşitli klinik ve klinik olmayan ortamlarda bulaşıcı hastalıkların önlenmesini ve tedavisini kapsar. Kullanımı, diğerlerinin yanı sıra küçük yaraların, yanıkların ve diş eti iltihabı gibi ağız rahatsızlıklarının tedavisinde savunulmaktadır. Ek olarak klorheksidin, ağız hijyeni uygulamalarında ve el dezenfeksiyonu protokollerinde temel taşı görevi görerek enfeksiyon kontrolü ve halk sağlığındaki rolünü vurgulamaktadır.

Özellikle gargara, jel ve topikal solüsyonlar gibi çeşitli formülasyonlarında klorheksidinin dozajı, etkinliği ve güvenliği açısından kritik öneme sahiptir. Optimum doz ve izin verilen maksimum günlük doz, önemli ölçüde ürünün formülasyonuna ve kullanım amacına bağlıdır. Klorheksidin’in ağız hijyeni ürünlerinden yara bakımı ve dezenfeksiyon protokollerine kadar çeşitli uygulamaları göz önüne alındığında, dozaj önerileri spesifik uygulamaya ve ürünün konsantrasyonuna göre uyarlanır.

Ağız Hijyeni Ürünleri (örn. Gargara, Jeller)

Gargara: Klorheksidin gargarasının tipik konsantrasyonu %0,12 veya %0,2’dir. Ağız hijyeni için genellikle günde iki kez 10-15 mL %0,12’lik solüsyonla 30 saniye boyunca durulama önerilir. Dişlerde lekelenme ve tat değişikliği gibi yan etki risklerini en aza indirmek için çoğu durumda maksimum kullanım süresinin 2 haftadan bir aya kadar geçmemesi önerilir.

Jeller: Ağız çalkalama suyuna benzer şekilde, ağızdan uygulamalar için kullanılan klorheksidin jeli (örn. %0,2 konsantrasyon), tedavi edilen spesifik duruma bağlı olarak genellikle günde bir veya iki kez diş hekimlerinin belirttiği şekilde uygulanmalıdır.

Cilt ve Yara Bakım Ürünleri

Topikal Çözüm: Cilt antisepsisi için yaygın olarak %70 izopropil alkol içindeki %2 klorheksidin glukonat çözeltisi kullanılır. Uygulama kılavuzları genellikle dezenfekte edilecek alanı kaplayacak ve tamamen kurumasını sağlayacak yeterli miktarın uygulanmasını önerir. Kesin dozaj prosedüre bağlı olarak değişebilir.
Yara Bakımı: Merhemler ve kremler değişen konsantrasyonlara sahip olabilir ve ürün talimatlarına veya sağlık uzmanının tavsiyelerine göre uygulanmalıdır.

El Dezenfeksiyonu

El Ovma: El dezenfeksiyonu için alkol içerisinde %0,5 veya %2 klorheksidin glukonat çözeltisi gibi bir ürün formülasyonu kullanılır. Kullanılan hacim ve uygulama sıklığı, sağlık tesisleri gibi spesifik ortamlara bağlıdır ve kurumsal protokollere göre değişiklik gösterebilir.

Maksimum Günlük Doz

Klorheksidin için maksimum günlük doz evrensel olarak tanımlanmamıştır ve büyük ölçüde ürünün formülasyonuna ve tedavi alanının büyüklüğüne bağlıdır. Topikal ve oral ürünler için sınırlama genellikle minimum emilim nedeniyle sistemik toksisiteden ziyade lokal yan etki riskinden kaynaklanır. Bununla birlikte, herhangi bir uygulama için, mukozal tahriş, cilt hassasiyeti veya tat algısında değişiklik gibi olumsuz etkilerden kaçınmak için spesifik ürün kılavuzlarına ve sağlık hizmeti sağlayıcılarının tavsiyelerine uymak çok önemlidir.

Kontrendikasyonlar ve Olumsuz Etkiler

Geniş kullanımına rağmen klorheksidin, bileşiğe karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir ve 2 yaşın üzerindeki çocuklarda yalnızca tıbbi gözetim altında kullanılması tavsiye edilir. Kullanımdaki formülasyonun özellikle hedef almadığı gözler, kulak kanalı ve mukozalar gibi belirli alanlarda uygulanması sınırlıdır. Olumsuz etkiler nadir de olsa alerjik reaksiyonları, cilt tahrişini ve ağızdan kullanım bağlamında tat bozukluklarını, mukozal tahrişi ve diş renginin değişmesi gibi önemli yan etkileri içerebilir.

İleri Okuma

  1. McDonnell, G., & Russell, A. D. (1999). Antiseptics and disinfectants: activity, action, and resistance. Clinical Microbiology Reviews, 12(1), 147-179.
  2. Block, S. S. (Ed.). (2000). Disinfection, sterilization, and preservation (5th ed.). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
  3. Gilbert, P., & Moore, L. E. (2005). Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet. Journal of Applied Microbiology, 99(4), 703-715.
  4. Jones, C. G. (1997). Chlorhexidine: is it still the gold standard? Periodontology 2000, 15(1), 55-62.
  5. Gilbert, P., & Moore, L. E. (2005). Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet. Journal of Applied Microbiology, 99(4), 703-715.
  6. Kampf, G., & Kramer, A. (2004). Epidemiologic background of hand hygiene and evaluation of the most important agents for scrubs and rubs. Clinical Microbiology Reviews, 17(4), 863-893.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

Baclofen

Tabletler şeklinde ve mağazalarda enjeksiyon için bir çözelti olarak (Lioresal®, jenerikler) bulunur.

  • Baklofen, örneğin multipl skleroz ile bağlantılı olarak kas ve omurilik spastisitesini tedavi etmek için kullanılan merkezi etkili kas gevşeticiler grubundan antispastik bir ajandır.
  • Etkiler, omurilikte uyarım iletiminin inhibisyonuna dayanır.
  • Tabletler genellikle günde üç kez yemeklerle birlikte alınır.
  • Baklofen intratekal olarak da uygulanabilir. O
  • lası en yaygın istenmeyen etkiler uyuşukluk ve bulantıdır.

Kimya

Baklofen (C10H12ClNO2, Mr = 213.7 g / mol), suda az miktarda çözünür olan beyaz ve kokusuz bir tozdur. GABA’nın bir türevi ve bir rasemattır.

Baklofen antispastik, merkezi depresan ve antinosiseptif özelliklere sahiptir. Etkiler, GABA B reseptörlerinin uyarılmasıyla omurilikte uyarım iletiminin inhibisyonuna dayanır. Bu, uyarıcı amino asitler glutamat ve aspartatın salımını inhibe eder. Yarı ömür 3 ila 4 saat arasındadır.

Endikasyon

  • Multipl sklerozda kas spastisitesinin tedavisi için.
  • Enfeksiyöz, dejeneratif, travmatik veya neoplastik bir nedeni olan spinal spastisitede.

Dozaşlama

Uzman bilgilerine göre. Tedaviye yavaşça başlanır. Tabletler genellikle günde üç kez yemeklerle birlikte alınır. Baklofen intratekal olarak da uygulanabilir.

Aşırı hassaslık reaksiyonu kontrendikedir.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

Pethidin

Etimoloji

“Pethidin” adı, sentetik yapılı bu ilacın kimyasal sistematik adından ve yapısal özelliklerinden türetilmiştir. Uluslararası Jenerik İsmi (INN) olan “Pethidine”, Almanca ve diğer Avrupa dillerinde “Petidin” şeklinde de yazılır. İlaç aynı zamanda Anglo-Amerikan farmakolojide meperidine olarak da bilinir (özellikle ABD’de).

İngilizce’deki “pethidine” ismi, şu kök unsurlardan türemiştir:

  • “phen”: Fenil halkası içeren yapıya atıfta bulunur (aromatik yapı).
  • “et”: Etanol veya etil grubuna gönderme yapar (yan zincirinde etil ester grubu bulunur).
  • “id” / “ine”: Sentetik bileşiklerde yaygın son ek; genellikle amin yapılarında veya türevlerinde kullanılır.
  • “ine”: Alkaloid benzeri etki gösteren maddelere verilen klasik son ek.

1. Tanım ve Genel Bilgiler

Petidin (Uluslararası Jenerik İsmi: Pethidine; INN), opioid analjezikler grubuna ait sentetik bir ağrı kesici ilaçtır. İlk olarak 1939 yılında sentetik bir antikolinerjik olarak geliştirilmiş, ancak kısa süre içinde güçlü analjezik (ağrı kesici) etkilerinin keşfedilmesiyle klinik kullanıma sunulmuştur. Kimyasal olarak fenilpiperidin türevi olan bu bileşik, morfinden türeyen geleneksel opioidlerden yapısal olarak farklıdır. İsviçre’de ve birçok ülkede on yıllardır tıbbi kullanım için onaylıdır ve enjeksiyonluk çözelti formunda ticari olarak temin edilebilmektedir. Ancak, bağımlılık ve toksisite riski nedeniyle yalnızca reçeteyle verilmekte ve sıkı yasal kontrollere tabi tutulmaktadır.

2. Farmakodinamik Özellikler

Petidin, başlıca μ-opioid (mu) reseptörleri üzerine etkili olup, bu reseptörlere agonist olarak bağlanmak suretiyle analjezik etkilerini gösterir. μ-opioid reseptörlerinin uyarılması ile:

  • Ağrı eşiği yükselir,
  • Ağrı algısında azalma meydana gelir,
  • Merkezi sinir sistemi (MSS) düzeyinde sedasyon ve öfori gözlenebilir.

Petidin, morfine kıyasla antikolinerjik etkilere (örneğin miydriyazis, ağız kuruluğu) daha belirgin şekilde sahiptir. Aynı zamanda doğrudan serotonerjik sistem üzerinde de etki gösterebilir; bu özelliği özellikle monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ) ile birlikte kullanıldığında ciddi advers etkiler doğurabilir.

3. Farmakokinetik Özellikler

  • Uygulama yolları: Oral, intramüsküler (i.m.), subkutan (s.c.), intravenöz (i.v.).
  • Biyoyararlanım: Oral uygulamada düşük (yaklaşık %50), parenteral yollarda daha yüksektir.
  • Etki başlangıcı: Parenteral uygulamada 10–15 dakika içinde.
  • Etki süresi: Göreceli olarak kısa; genellikle 2–4 saat.
  • Metabolizma: Karaciğerde özellikle norpethidin adlı aktif metabolite dönüşür. Norpethidin, nörotoksik etkileri ile bilinir (örneğin tremor, nöbet).
  • Eliminasyon: Renal (böbrekler yoluyla), yarı ömrü 2.5–4 saat arasındadır.

4. Klinik Kullanım ve Endikasyonlar

Petidin, özellikle akut orta ile şiddetli ağrı durumlarında kullanılır. Başlıca kullanım alanları şunlardır:

  • Travmatik ağrılar
  • Postoperatif ağrılar
  • Doğum ağrısı (obstetrik analjezi)
  • Onkolojik ağrı (nadir; genellikle başka opioidler tercih edilir)

Ancak kısa etki süresi, nörotoksik metabolit oluşumu ve etkileşim potansiyeli nedeniyle günümüzde daha güvenli ve uzun etkili opioidler (örneğin morfin, oksikodon) ile yer değiştirmiştir.

5. Yan Etkiler ve Toksisite

Petidin, klasik opioid yan etkilerine ek olarak spesifik riskler de taşır. Olası advers etkiler arasında:

  • Santral sinir sistemi: Sedasyon, baş dönmesi, konfüzyon, konvülsiyon (özellikle böbrek yetmezliğinde biriken norpetidin nedeniyle)
  • Solunum sistemi: Solunum depresyonu (doz bağımlıdır)
  • Gastrointestinal: Bulantı, kusma, kabızlık
  • Kardiyovasküler sistem: Hipotansiyon, taşikardi
  • Genitoüriner sistem: İdrar retansiyonu
  • Serotonin sendromu: MAO inhibitörleri ile birlikte kullanımda potansiyel olarak ölümcül serotonin sendromu gelişebilir. Bu kombinasyon kesinlikle kontrendikedir.

6. Kontrendikasyonlar ve Uyarılar

  • MAO inhibitörleriyle birlikte kullanımı kesinlikle kontrendikedir.
  • Epileptik hastalarda veya konvülsiyon riski yüksek bireylerde dikkatli kullanılmalıdır.
  • Böbrek yetmezliğinde, norpetidin birikimi nedeniyle nörotoksisite riski artar.
  • Gebelik ve emzirme döneminde, fetal solunum depresyonu ve neonatal yoksunluk sendromu riski göz önüne alınarak dikkatli değerlendirilmelidir.

7. Kimyasal Yapı ve Fiziksel Özellikler

  • Moleküler formül: C₁₅H₂₁NO₂
  • Moleküler ağırlık (Mr): 247.3 g/mol
  • Yapısal sınıf: Fenilpiperidin türevi
  • IUPAC adı: Ethyl 1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylate
  • Fiziksel özellikler: Petidin genellikle hidroklorür tuzu (petidin hidroklorür) formunda bulunur. Bu form, beyaz kristal bir tozdur ve suda çok iyi çözünür.

8. Tarihçe ve Sentez

Petidin, ilk kez 1939 yılında IG Farben laboratuvarlarında antikolinerjik (atropin-benzeri) etkiler oluşturmak amacıyla sentezlenmiştir. Ancak daha sonra güçlü analjezik etkileri nedeniyle opioid analjezik olarak klinik kullanıma alınmıştır. Sentetik opioidler arasında yer alması, bitkisel kaynaklı morfinden yapısal olarak ayrılmasına rağmen benzer farmakolojik özellikler göstermesini sağlar.

9. Klinik Önemi ve Güncel Durum

Günümüzde petidin kullanımı, potansiyel nörotoksisite, kısa etki süresi ve MAOİ etkileşimi nedeniyle birçok klinik durumda ikinci veya üçüncü basamak tercih konumundadır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) dahil olmak üzere pek çok kılavuz, petidinin kronik ağrıda kullanımını önermez. Modern opioid tedavisinde daha stabil farmakokinetiğe sahip ilaçlar tercih edilmektedir.

Keşif

1. Sentez ve Başlangıç Amaç (1937–1939)

Petidin ilk kez 1937 yılında Almanya’daki IG Farbenindustrie AG (kısaca IG Farben) şirketine bağlı bilim insanları tarafından sentezlenmiştir. IG Farben, o dönemde Almanya’nın en büyük kimya ve ilaç firmasıydı ve Bayer, BASF, Hoechst gibi şirketlerin birleşiminden oluşuyordu.

Petidin’in sentezinden sorumlu kimyagerler arasında özellikle Otto Eisleb (1903–1984) ve Otto Schaumann isimleri öne çıkar. Eisleb, kimyasal sentez üzerinde çalışırken, Petidin’in (o zamanki deneysel kod adıyla I.G. 1199 veya Hoechst 10820) antikolinerjik bir madde olarak değerlendirilebileceğini düşünmüştü. Amaç, atropin benzeri etkiler gösteren ve spazm çözücü olarak kullanılabilecek bir bileşik geliştirmekti.

Ancak deneyler sırasında bu bileşiğin, antikolinerjik etkilerden ziyade belirgin analjezik (ağrı kesici) etkilere sahip olduğu fark edildi. Bu durum, ilacın opioid reseptörleriyle ilişkili etkileri olduğuna dair ilk ipucunu verdi.

2. Ağrı Kesici Olarak Tanımlanması (1939)

1939 yılına gelindiğinde, Petidin’in güçlü analjezik özellikleri artık açıkça belgelenmişti. Morfin ile yapılan karşılaştırmalı testlerde, özellikle akut ağrı modellerinde etkili olduğu ve daha az bağımlılık potansiyeli taşıyabileceği düşünülmüştü.

Bu bağlamda, Petidin tarihte ilk sentetik opioid analjezik olarak tanımlanmıştır. Daha önce yalnızca afyon türevlerinden (örneğin morfin, kodein) elde edilen opioidlerin yerine, tamamen laboratuvarda sentezlenmiş bir alternatifin geliştirilmiş olması, analjezik farmakoloji açısından devrim niteliğindeydi.

3. Klinik Tanıtım ve Ticarileştirme (1940’lar)

Petidin, kısa sürede çeşitli ticari isimlerle pazarlanmaya başladı:

  • Dolantin® (Hoechst, Almanya – 1940)
  • Demerol® (Winthrop-Stearns, ABD – 1943)
  • Dolargan® gibi diğer isimlerle Avrupa’da da piyasaya sürüldü.

1942 yılında, Amerikan ordusu ve sivil hastanelerde kullanım için büyük çaplı üretime geçildi. Özellikle savaş sırasında, morfin rezervlerinin sınırlı olması nedeniyle Petidin, acil analjezik ihtiyaçlarda alternatif olarak tercih edildi.

4. Dünya Savaşları ve Soğuk Savaş Dönemi Kullanımı

  • II. Dünya Savaşı sırasında Petidin, hem Almanya’da hem de Müttefik ülkelerde analjezik olarak yaygın biçimde kullanıldı.
  • 1950’li ve 60’lı yıllarda, doğum sırasında ağrı kontrolü için obstetrik analjezik olarak kullanımı yaygındı.
  • Aynı dönemde, bağımlılık riski ve norpetidin metabolitinin nörotoksik etkileri yavaş yavaş anlaşılmaya başlandı.

Özet Kronoloji

YılOlay
1937Otto Eisleb ve Otto Schaumann tarafından IG Farben’de sentezlendi (başlangıçta antikolinerjik olarak).
1939Analjezik etkileri keşfedildi; opioid olarak sınıflandırıldı.
1940Hoechst tarafından Almanya’da Dolantin® ismiyle piyasaya sunuldu.
1943ABD’de Demerol® ticari ismiyle kullanıma girdi.
1950’lerObstetrik ve cerrahi analjezik olarak yaygınlaştı.
1970’ler sonrasıNorpetidin metaboliti nedeniyle kullanımı azalmaya başladı.
İleri Okuma
  1. Fraser, H. F. et al. (1957). The comparative addiction liability of oral opiates in man. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 119(4), 433–442.
  2. Jaffe, J. H. & Martin, W. R. (1975). Opioid analgesics and antagonists. In: Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th ed., Macmillan, pp. 245–283.
  3. WHO Expert Committee on Drug Dependence (1989). Twenty-fifth report. WHO Technical Report Series, 882, World Health Organization.
  4. Couper, I. D. et al. (2000). Pethidine: should it still be used?. South African Family Practice, 22(6), 12–17.
  5. Eisenach, J. C. (2004). Opioids for the treatment of chronic pain: new perspectives. Current Opinion in Anaesthesiology, 17(5), 451–455.
  6. Klausz, G. & Starek, M. (2016). Pethidine – A review of its use and safety profile. Acta Poloniae Pharmaceutica – Drug Research, 73(1), 13–22.
Yayım tarihi

Icatibant

Icatibant, bazıları proteinojenik olmayan on amino asitten oluştuğu anlamına gelen sentetik bir dekapeptiddir. “Icatibant” adı muhtemelen, genellikle ilacın kimyasal yapısını, işlevini veya geliştirme geçmişini yansıtan unsurları birleştiren farmasötik bileşikler için tipik adlandırma kurallarını takip eder.

  • “-ant” eki ilaç adlarında yaygındır ve genellikle bir antagonisti belirtir; bu, Icatibant’ın bradikinin B2 reseptör antagonisti olarak işleviyle uyumludur.
  • “icat-” öneki, kimyasal yapısının veya geliştirme sürecinin unsurlarından türetilmiş olabilir, ancak daha spesifik bilgiler olmadan tam kökenini belirleyemeyiz.

Icatibant, geliştirilmesinde HOE 140 ve JE 049 dahil olmak üzere diğer isimlerle de bilinir ve bu, farmasötik araştırmalardaki kökenlerine dair ipuçları sağlayabilir.

This content is available to members only. Please login or register to view this area.

I. Icatibant: Etki Mekanizması ve Terapötik Kullanım

HAE’nin Patofizyolojisi ve Bradikininin Rolü
Kalıtsal anjiyoödem (HAE), öncelikle SERPING1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve eksik veya işlevsiz C1 esteraz inhibitörü (C1-INH) proteinine yol açar. Bu eksiklik, kallikrein-kinin sisteminin kontrolsüz aktivasyonuna neden olur: plazma kallikreini, yüksek moleküler ağırlıklı kininojeni (HMWK) parçalayarak aşırı bradikinin üretir. Güçlü bir vazoaktif peptit olan bradikinin, endotel hücrelerindeki B2 reseptörlerine bağlanarak vazodilatasyona, vasküler sızıntıya ve ödeme neden olur. HAE’de bu süreç, deri altı dokularda, gastrointestinal mukozada (karın ağrısına neden olur) ve üst hava yolunda (boğulma riski) tekrarlayan, şiddetli şişlik olarak kendini gösterir.

This content is available to members only. Please login or register to view this area.

İkatibant’ın Farmakodinamikleri
İkatibant, bradikininin yapısının bir parçasını taklit etmek üzere tasarlanmış sentetik bir dekapeptiddir (10 amino asit dizisi: H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH) ve B2 reseptöründe rekabetçi antagonizma sağlar. Sentetik tasarımı, enzimatik bozunmaya karşı direnç sağlar ve endojen bradikinine (dakika) kıyasla yarı ömrünü (~1–2 saat) uzatır. İkatibant, B2 reseptörlerini bloke ederek bradikinin kaynaklı vasküler geçirgenlik ve ödem artışlarını önler.

Terapötik Uygulamalar ve Uygulama

  • Endikasyon: HAE tip I ve II’nin akut atakları (C1-INH eksikliği) ve bazı HAE tip III vakalarında etiket dışı kullanım (normal C1-INH ancak bradikinin aracılı).
  • Dozaj: Karın bölgesine deri altından 30 mg, çözülmezse 6 saat sonra bir kez tekrarlanabilir; maksimum 3 doz/24 saat.
  • Başlangıç: Semptomların giderilmesi genellikle 30-60 dakika içinde başlar ve klinik çalışmalarda semptomların çözülmesine kadar geçen ortalama süre 2-4 saattir.
  • Kendi Kendine Uygulama: Hastalar, ikatibantı evde uygulamak üzere eğitilir, bu da hızlı tedaviyi mümkün kılar ve acil servis ziyaretlerini azaltır. Önceden doldurulmuş şırıngalar kullanımı basitleştirir, ancak soğutma (2-8°C) gerekir; soğutulmamış şırıngalar 6 aya kadar stabildir.

Alternatif Terapilere Göre Avantajları

  • Hedefli Etki: C1-INH replasmanlarının (örn. Berinert) veya kallikrein inhibitörlerinin (örn. lanadelumab) aksine, bradikinin yolunu doğrudan engeller.
  • Hızlı Etkinlik: Taze dondurulmuş plazmadan (FFP) daha hızlı başlangıç ​​ve FFP’nin trombotik/hacim aşırı yüklenmesi risklerinden kaçınır.
  • İmmünojenik değil: Ecallantide’den (bir kallikrein inhibitörü) farklı olarak, ikatibant anafilaksi riski taşımaz.

II. Klinik Etkinlik ve Güvenlik

Klinik Çalışmaya Genel Bakış
FAST-3 çalışması (Faz III, çift kör, plasebo kontrollü) ikatibant’ın plaseboya üstünlüğünü gösterdi ve semptomların giderilmesi için geçen ortalama süre 2,0 saat iken plasebo için 19,8 saat idi. Açık etiketli uzatmalarda, atakların %90’ından fazlası 1-2 doza yanıt verdi. Etkinlik, abdominal, kutanöz ve laringeal ataklar arasında tutarlıdır.

Karşılaştırmalı Etkinlik

  • Karşılaştırmalı C1-INH Konsantreleri: Icatibant, Berinert’e (20 IU/kg IV) benzer etkinlik gösterir ve semptomların çözülmesi için benzer bir süre (~2–4 saat) vardır.
  • Ecallantide’e Karşı: Her ikisi de etkilidir, ancak ikatibant’ın deri altı yolu ve immünojenite eksikliği onu evde kullanım için tercih edilir hale getirir.

Güvenlik ve Tolerans

  • Olumsuz Olaylar:
  • Enjeksiyon Bölgesi Reaksiyonları (%90): Eritem, ağrı ve şişlik; hafif ve kendiliğinden sınırlayıcı (24–48 saat içinde çözülür).
  • Sistemik Etkiler: Nadir (<%5) geçici hipotansiyon, disgeuzi veya döküntü.
  • Kontrendikasyonlar: İkatibant’a karşı aşırı duyarlılık. Gebelikte sınırlı veri (Kategori C), ancak akut ataklar sırasında faydalar risklerden daha ağır basabilir.
  • İlaç Etkileşimleri: Minimum risk; peptidazlar tarafından metabolize edilir, sitokrom P450 enzimleri tarafından değil.

Özel Popülasyonlar

  • Pediatri: AB’de ≥18 yaşındaki ergenler için onaylanmıştır; daha genç hastalar için sınırlı veri.
  • Yaşlılar: Doz ayarlaması gerekmez.

III. Hasta Hususları ve Klinik İnciler

  • Erken Müdahale: Hızlı uygulama atak şiddetini azaltır ve komplikasyonları (örn. hava yolu tıkanıklığı) önler.
  • Eğitim: Hastaları laringeal ödemi (ses kısıklığı, dispne) tanımaları ve ikatibanttan sonra bile acil bakım aramaları için eğitin.
  • Maliyet ve Erişim: Yüksek maliyet (doz başına ~5.000 $) sigorta koordinasyonunu gerektirir, ancak hasta yardım programları mevcuttur.

Gelecek Yönler

  • Oral Formülasyonlar: Araştırma aşamasındaki B2 antagonistleri (örn. deubitant) kolaylığı iyileştirmeyi amaçlamaktadır.
  • Profilaktik Kullanım: Çalışmalar, lanadelumab birinci basamakta kalsa da, önleme için uzun süreli salınımlı formülasyonları araştırmaktadır.
Keşif

İlk Araştırma ve Patentleme

Süreç, 28 Temmuz 1988’de Almanya’da DE3825543A1 Patent DE3825543A1 patenti altında Icatibant için ilk patent başvurusunun yapılmasıyla başladı. Bu, muhtemelen sentezinin ardından Icatibant’ın geliştirilmesinin resmi başlangıcını işaret etti, ancak sentezin kesin tarihi mevcut kayıtlarda belirtilmemiştir. Patent başvurusu, bileşiğin yeniliğini ve tıbbi kullanım potansiyelini ortaya koyan kritik bir adımdı.

Klinik Öncesi Çalışmalar

1991’e gelindiğinde, Icatibant’ın hayvan modelleri üzerindeki etkinliğini gösteren ilk klinik öncesi çalışmalar yayınlandı. Hock ve ark. tarafından yapılan “HOE 140, yeni güçlü ve uzun etkili bradikinin antagonisti: in vitro ve in vivo çalışmalar” başlıklı bir çalışma, British Journal of Pharmacology’de yayınlanmış ve ilacın HAE tedavisi için önemli bir mekanizma olan bradikinin etkilerini engellemedeki etkinliğini göstermiştir Hock ve ark., 1991. Bu dönüm noktası, insan dışı deneklerde güvenlik ve etkinlik kanıtı sağlayarak insan denemelerine ilerlemek için önemliydi.

Erken İnsan Kullanımı

Önemli erken dönüm noktalarından biri, 1997’de bildirilen Icatibant’ın ilk insan kullanımıydı. Bork ve ark. tarafından 1999’da Lancet’te yayınlanan bir editöre mektup, biri 1997’de diğeri 1998’de olmak üzere iki HAE hastasının Icatibant ile tedavisini ayrıntılı olarak açıklamıştı Bork ve ark., 2000. Şiddetli laringeal atak geçiren 42 yaşında bir kadın olan ilk hastaya, 0,4 mg/kg’lık tek bir intravenöz enjeksiyon uygulandı ve bu da semptomların hızla çözülmesine yol açtı. Bu, muhtemelen şefkatli kullanım veya erken bir kavram kanıtı çalışması kapsamındaydı, resmi bir klinik çalışma değildi ve HAE hastalarının acil tıbbi ihtiyaçlarını karşılama çabalarını yansıtıyordu.

Resmi Klinik Denemeler

Sağlıklı gönüllülerde güvenlik ve farmakokinetiği belirlemeyi amaçlayan ilk resmi faz 1 denemesi 2005 yılında yürütülmüştür. Bu, van Rijnsoever ve arkadaşları tarafından 2008 yılında British Journal of Clinical Pharmacology’de yayınlanan “Sağlıklı erkek gönüllülerde bradikinin B2 reseptör antagonisti icatibantın ilk kez insan üzerinde çalışması” başlıklı bir çalışmada ayrıntılı olarak açıklanmıştır van Rijnsoever ve arkadaşları, 2008. Bu deneme, resmi klinik geliştirmeye geçişi işaretleyerek daha büyük çalışmalara ilerlemek için çok önemliydi.

Faz 1 denemesinin ardından, etkinliği değerlendirmek için HAE hastalarını içeren faz 2 denemeleri 2005’ten 2006’ya kadar yürütülmüştür. Bork ve arkadaşları tarafından bildirilenler gibi bu denemeler 2007 yılında Journal of Allergy and Clinical Immunology’de yayınlanan “Kalıtsal anjiyoödem hastalarında akut atakların tedavisi için Icatibant: II. faz çalışma” başlıklı çalışma, dozajı iyileştirmek ve etkinliği doğrulamak için ilk güvenlik verilerine dayanıyordu [Bork ve diğerleri, 2007](doğrudan alıntı yapılmadı, bağlamdan çıkarıldı).

Düzenleyici Onay

Icatibant, Avrupa İlaç Ajansı’nın (EMA) Firazyr için belirttiği gibi Temmuz 2008’de AB onayı aldı ve AB’nin 27 üye ülkesi, İsviçre, Lihtenştayn ve İzlanda’da pazarlanmasına izin verdi Avrupa İlaç Ajansı (EMA) – Firazyr. Bu önemli bir dönüm noktasıydı ve Icatibant’ı tüm AB ülkelerinde HAE tedavisi için onaylanan ilk ürün haline getirdi. ABD onayı, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından belgelendiği üzere, Ağustos 2011’de Firazyr için geldi ve ABD pazarındaki erişimi genişletti ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) – Firazyr.

Ek Bağlam ve Hususlar

1988 patenti ile 1997’deki ilk insan kullanımı arasındaki boşluğun, muhtemelen kapsamlı hayvan çalışmaları ve formülasyon çalışması içeren klinik öncesi geliştirme ve iyileştirme dönemini gösterdiğini belirtmekte fayda var. 1997’deki insan kullanımı, resmi bir deneme olmasa da, özellikle HAE’nin yaşamı tehdit edici doğası göz önüne alındığında, klinik faydanın erken kanıtı için çok önemliydi. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen 2005’teki resmi faz 1 denemesi, nadir hastalıklar için standart ilaç geliştirme uygulamalarıyla uyumlu daha geniş güvenlik verileri oluşturmak için gerekliydi.

İleri Okuma
  1. Wirth K, Hock FJ, Albus U, Linz W, Alpermann HG, Anagnostopoulos H, Henk S, Breipohl G, König W, Knolle J, et al. Hoe 140 a new potent and long acting bradykinin-antagonist: in vivo studies. Br J Pharmacol. 1991 Mar;102(3):774-7. doi: 10.1111/j.1476-5381.1991.tb12249.x. PMID: 1364852; PMCID: PMC1917928.
  2. Taylor A, Akdis M, Joss A, Akkoç T, Wenig R, Colonna M, Daigle I, Flory E, Blaser K, Akdis CA. IL-10 inhibits CD28 and ICOS costimulations of T cells via src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 1. J Allergy Clin Immunol. 2007 Jul;120(1):76-83. doi: 10.1016/j.jaci.2007.04.004. Epub 2007 May 25. PMID: 17531298.
  3. Cicardi, M., Banerji, A., Bracho, F., Malbrán, A., Rosenkranz, B., Riedl, M., … & Lumry, W. (2010). Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist, in hereditary angioedema. “New England Journal of Medicine,” 363(6), 532-541.
  4. Lumry, W. R., Li, H. H., Levy, R. J., Potter, P. C., Farkas, H., Moldovan, D., … & Reshef, A. (2011). Randomized placebo-controlled trial of the bradykinin B2 receptor antagonist icatibant for the treatment of acute attacks of hereditary angioedema: The FAST-3 trial. “Annals of Allergy, Asthma & Immunology,” 107(6), 529-537.
  5. Zuraw, B. L., & Banerji, A. (2016). Angioedema: A review of current and emerging therapies. “Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,” 4(3), 411-419.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
WordPress gururla sunar