Kimyasal maddelerin yapısı, özellikleri ve dönüşümü ile ilgilenen doğa bilimidir. Bir madde atomlardan, moleküllerden veya her ikisinden oluşur. Ayrıca iyonlar içerebilir. Atomların, moleküllerin ve iyonların elektron kabuklarındaki kimyasal reaksiyonlar süreçleridir.
[caption id="" align="aligncenter" width="800"] The Alchemist” – David Teniers the Younger (1645)[/caption]
Almanca’da 1390’da wesemut, 1450’de Latince’de wismutum, 1530’da bisemutum olarak geçen metalin adı, Arapça bir çeviride belgelenen b[i]sīmūtīyūn formuna kadar götürülebilir. 9. yüzyıldan Dioscorides’in kendisi muhtemelen eski Yunanca ψιμύθιον psimýthion’un bir çevirisi olan beyaz kurşun ‘dir. Arapça iṯmid ‘antimon’ kökünden geldiği de varsayılmıştır; Ek olarak, genellikle 15. yüzyılda Cevher Dağları’ndaki Schneeberg yakınlarındaki der Wiesen’deki St. Georgen kömür ocağındaki varsayılan ilk keşfe veya wis(se)mat varyantına atıfta bulunulur. ‘beyaz kütle’ anlamına geliyordu.
Bi kimyasal sembolü, 1814’te J. J. Berzelius tarafından önerildi.
Bizmut, ilaçlarda çeşitli tuzlar veya organik bileşikler halinde bulunan kimyasal bir elementtir. Antimikrobiyal, antienflamatuar, mukoza koruyucu, antasit ve büzücü özelliklere sahiptir. Diğer şeylerin yanı sıra Helicobacter pylori‘nin yok edilmesi için kullanılır. Diğer uygulama alanları ise hemoroid, mide-bağırsak rahatsızlıkları, cilt hastalıkları ve tanısal tetkiklerdir. İlaçlar oral, topikal ve makattan uygulanır. Bizmut, mukoza zarlarını ve dışkıyı karartabilir.
Bizmut, yalnızca kapsüller ve fitiller şeklinde bir kombinasyon ürünü olarak mevcuttur.
Kimyasal
yapı ve özellikler
Bizmut (sembolü Bi), periyodik tablonun 5-A grubunda yeralan atom numarası 83 olan elementtir.
İlaçlarda bizmut subsitrat potasyum ve bizmut süksinat gibi çeşitli tuzlar şeklinde bulunur. Farmakope, diğer şeylerin yanı sıra, bazik bizmut karbonat, bazik bizmut gallat, ağır bazik bizmut nitrat ve bazik bizmut salisilatı tanımlar. Bizmut ayrıca organik bileşiklerde, örneğin aktif bileşen bibrokatol’de bulunur.
Bizmut antimikrobiyal, antiinflamatuar, mukozal koruyucu, antasit ve büzücü özelliklere sahiptir. Salisilat gibi karşı iyonlar da farmakolojik etkiler geliştirebilir.
Endikasyonlar
Streptokokal anjina, ağız ve boğaz enfeksiyonları (rektal) için destekleyici tedavi
Helicobacter pylori’nin eradikasyonu (peroral)
Onaylanmayan diğer bizmut subsalisilat uygulama alanları:
Gastrointestinal bozukluklar: mide ekşimesi, ishal, yolcu ishali, gaz
hemoroid
cilt hastalıkları
bulaşıcı hastalıklar
Kötü nefes, vücut kokusu
Kontrast ortamı olarak
Teknik bilgilere göre dozajlanır. Bizmut oral, topikal ve rektal olarak uygulanır.
kontrendikasyonlar
Tam önlem önlemleri, profesyoneller için ilaç bilgilerinde bulunabilir.
istenmeyen etkiler
Olası istenmeyen etkiler şunları içerir:
Gastrointestinal şikayetler
cilt reaksiyonları
Mukoza zarında renk değişikliği, dışkıda kararma
böbrek ve karaciğer sorunları
Tuz bileşenlerinin spesifik istenmeyen etkileri (örn. salisilat)
Sinonim: Aspartate transaminase (AST) veya aspartate aminotransferase, AspAT/ASAT/AAT veya
Önceden Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, kısaca: GOT.
Birçok dokuda ve kan hücrelerinde bulunan, aspartik asit ile glutamik asit arasındaki alfa amino grubunun değişimini yöneten, karaciğer sağlığı testlerinde klinik olarak biyo-gösterge (biomarker) görevi gören bir enzim.
Glutamin asitindeki α-Ketoglutaratını katalizleyen enzimdir.Ayrıca birçok aminoasitin parçalanması için gereklidir.
Bu reaksiyonun eksikliği Malat-Aspartat-Shuttle’nın tamamlanmasını engeller. Bunun sonucu olan ökaryot canlıların karbonhidratları değerlendirmesi mümkün olması.
Aspartat aminotransferaz aşağıdaki reaksiyonu katalize eder: Malat-aspartat mekiği için ve dolayısıyla solunum zinciri için glikolizden NADH’nin kullanımı için gerekli bir enzimdir.
Aspartat aminotransferaz, karaciğer, beyin, böbrekler ve pankreasın yanı sıra kalp ve iskelet kaslarında önemli ölçüde oluşur. Orada hem sitozolde hem de mitokondride bulunabilir.
Referans aralığı
Erkekler ve kadınlar için, vücut ısısı aralığındaki (37 °) ölçümler için aşağıdaki referans değerler geçerlidir:
Erkekler: 10-50 U / l
Kadınlar: 10-35 U / l
Klinik
ASAT (GOT) ve ALAT’da (GPT) eşzamanlı bir artış, karaciğer hastalığını ve muhtemelen dekompanse kalp yetmezliği durumunda karaciğer tıkanıklığını gösterir.
Hafif karaciğer hücresi hasarı durumunda, ASAT ve ALAT oranı (de-ritis bölümü) 1’in altındadır. Buna karşılık, bu bölüm şiddetli karaciğer hücresi hasarı için 1’in üzerindedir.Bu fenomen, hücre içindeki farklı ASAT ve ALAT dağılımından kaynaklanmaktadır.
ALAT, sitozolde oluşur ve hücre zarında küçük bir hasarla bile salınır ve kana geçebilir. Öte yandan ASAT, çoğunlukla mitokondride lokalizedir, bu nedenle yalnızca geniş hücre hasarı varsa kana girer.
Miyokard enfarktüsünde, ASAT dört ila sekiz saat sonra artar. 16 ile 48 saat sonra maksimuma ulaşır. Üç ila altı gün sonra, ASAT normale döndü. Miyokard enfarktüsünde CK / ASAT bölümü 10’dan küçüktür, diğer yandan iskelet kası hasarı durumunda 10’dan büyük değerlere yükselir.
Hidroksi grubu, -OH genel yapısına sahip bir fonksiyonel gruptur. Bir radikal, iki serbest elektron çifti ve bir hidrojen atomu ile bir oksijen atomuna bağlanır. Hidroksi grubu diğerlerinin yanı sıra alkollerde, fenollerde, karboksilik asitlerde, karbonhidratlarda ve inorganik asitlerde bulunur. Temel bir özellik, güçlü moleküller arası etkileşimlerin, yani hidrojen bağlarının oluşmasıdır.
Tanım ve yapı
Hidroksi grubu, bir R radikaline bağlı olan bir hidrojen atomu H ve bir oksijen atomu O’dan oluşan fonksiyonel bir gruptur: R-OH. Oksijen iki yalnız çift, yani iki serbest elektron çifti taşır.
Çeşitli madde grupları hidroksi grupları içerir. Bunlar şunları içerir:
Alkoller
Fenoller
Karboksilik asitler
Karbonhidratlar
İnorganik asitler
HO- anyonu hidroksit olarak adlandırılır. Örneğin, güçlü baz sodyum hidroksitte (NaOH) meydana gelir.
Hidroksi grubunun genel son eki -ol’dur. Bugün hidroksil grubu teriminden kaçınılmalıdır. (-OH) radikalini ifade eder.
Hidroksil grubu birçok organik molekülün temel bir bileşenidir ve her bakımdan yeryüzündeki yaşam için gereklidir.
Hidroksi gruplarına sahip bileşiklere birkaç örnek olarak etanol, glikoz, selüloz, fenol, sukroz, beta blokerler, nişasta, gliserol, yağ asitleri, loperamid ve morfin verilebilir.
Özellikler
Hidroksi gruplarının temel bir özelliği, güçlü moleküller arası etkileşimler ve özellikle hidrojen bağları oluşturma yetenekleridir. Örneğin alkollerin, benzer alkanlar veya eterlere kıyasla nispeten daha yüksek erime noktası ve kaynama noktasına sahip olmasının nedeni budur.
Bunun daha derin nedeni, hidrojen ve oksijen atomları arasındaki bağın polaritesidir. Oksijen daha yüksek bir elektronegatifliğe sahiptir ve elektron çiftini kendine biraz daha yaklaştırır. Bu da oksijen üzerinde hafif bir negatif yük (δ-) ve hidrojen üzerinde hafif bir pozitif yük (δ+) ile sonuçlanır.
Aromatik fenoller alkollerden daha asidiktir. Bunun nedeni, negatif yükün aromatikler tarafından delokalize edilmesidir.
Hidroksi gruplarına sahip bileşikler genellikle hidrofiliktir ve suda çözünürler çünkü su molekülleriyle hidrojen bağları oluştururlar.
Kimyasal reaksiyonlar
Hidroksi grupları aldehitlere ve karboksilik asitlere oksitlenebilir.
Hidroksil grubuna sahip maddeler nükleofillerdir ve nükleofilik saldırı için substrattırlar.
Alkoller ve karboksilik asitler birlikte esterleri oluşturur.
Eczacılıkta
Çok sayıda aktif farmasötik bileşen, yardımcı madde ve ilaç hedefi hidroksi grupları içerir.
Solanaceae (patlıcangiller) familyasına ait olan Datura, kendine özgü trompet şeklindeki çiçekleri ve dikenli tohum kabuklarıyla tanınan çiçekli bir bitki cinsidir. Bu bitkiler, dünya genelinde geleneksel tıp, kültürel uygulamalar ve ruhani ritüellerdeki çeşitli rolleriyle bilinmektedir. Bu cins, ılıman ve tropikal bölgelere özgü, ancak artık dünya çapında doğallaşmış otsu tek ve çok yıllık bitkileri içerir.
Tür Çeşitliliği
Datura** cinsi, potent alkaloidleri ile dikkat çeken birkaç tür içerir:
Datura stramonium(Jimsonweed veya Devil’s Trumpet): Bozulmuş topraklarda yaygın olarak bulunur, tıbbi ve psikoaktif kullanımları ile bilinir.
Datura inoxia(Ayçiçeği veya Melek Trompeti): Bu tür, büyük beyaz çiçekleriyle dikkat çeker ve genellikle süs olarak ve geleneksel tıpta kullanılır.
Datura metel: Ayurveda ve geleneksel Çin tıbbında yaygın olarak kullanılır.
Datura wrightii(Kutsal Datura): Genellikle Amerika’daki yerli ritüelleriyle ilişkilendirilir.
Alkaloid Bileşik: Skopolamin
Hiyosin olarak da bilinen Scopolamine, çeşitli Solanaceae bitkilerinden, özellikle Datura türlerinden elde edilen bir tropan alkaloididir. Güçlü antikolinerjik özellikleri nedeniyle Datura’nın farmakolojik profilinde önemli bir bileşendir.
Etki Mekanizması
Antikolinerjik Etki: Skopolamin, merkezi ve periferik sinir sistemlerindeki muskarinik reseptörlerde bir nörotransmitter olan asetilkolini bloke eder.
Fizyolojik Etkileri:
Merkezi Sinir Sistemi (MSS): Sedasyon, deliryum, halüsinasyonlar.
Otonom Sistem: Midriyazis (göz bebeği genişlemesi), tükürük salgısında azalma ve ağız kuruluğu.
Anti-Spazmodik: Düz kas kasılmalarının engellenmesi.
Datura ve Skopolamin: Kullanımları ve Riskleri
Geleneksel Kullanımlar:
Şamanik Uygulamalar: Yerli kültürler Datura’yı ruhani ritüeller için trans benzeri durumları tetiklemek için kullanır.
Tıbbi Kullanımlar: Tarihsel olarak ağrı, astım ve uykusuzluk tedavisinde kullanılmıştır. Bununla birlikte, geleneksel kullanım, değişen alkaloid konsantrasyonları nedeniyle öngörülemezlikle doludur.
Skopolaminin Tıbbi Uygulamaları:
Bulantı önleyici: Hareket hastalığının önlenmesi.
Anestezi Öncesi: Ameliyat öncesi tükürük ve mukus salgısını azaltmak için kullanılır.
Anti-Spazmodik Ajan: Gastrointestinal ve mesane spazmlarını tedavi eder.
Riskler:
Toksisite: Datura bitkisinin tüm kısımları oldukça toksiktir ve psikoaktif doz ile öldürücü doz arasındaki marj dardır.
Zehirlilik Belirtileri: Halüsinasyonlar, deliryum, nöbetler, taşikardi ve potansiyel olarak ölümcül solunum yetmezliği.
Tarihi ve Kültürel Önem
Etimoloji
Datura, dikenli tohum kabuklarını yansıtan dikenli veya keskin yapraklı anlamına gelen *Arapça “thathura ”* kelimesinden türemiştir.
İsminin kökeni Sanskritçe “dhattura ”ya dayanır ve dilatasyonla ilişkilidir (örneğin, alkaloidlerinin neden olduğu midriyazis).
Eski Kullanımları
Mısırlılar, Yunanlılar ve Romalılar:
Antik metinler Datura’dan özellikle yatıştırıcı ve ağrı kesici etkileri nedeniyle tıbbi bir bitki olarak bahseder.
Yunanlılar Datura benzeri bitkileri halüsinojenik özellikleri nedeniyle kahinlerde ve kehanetlerde kullanmışlardır.
Yerli Kültürler:
Amerikan Yerli Kabileleri**: Kutsal Datura (D. wrightii) inisiyasyon ayinlerinde ve vizyonlarda kullanılmıştır.
Güney Asya**: *Datura metel* Ayurvedik tedavilere entegre edilmiş ve astım tedavisi için duman karışımlarında bir bileşen olarak kullanılmıştır.
Avrupa Büyücülüğü:
Ortaçağ Avrupa’sında Datura ve ilgili bitkiler, ruhani yolculuğa yardımcı olduğuna inanılan halüsinasyonlara neden olmak için “uçan merhemlerde” kullanılmıştır.
Modern Kullanım ve Düşüş
Geçici Başvurular
Geleneksel Tıp:
Bazı kültürlerde ağrı, astım veya ateş tedavisinde, genellikle geleneksel şifacıların gözetimi altında sınırlı ve yerel kullanım devam etmektedir.
Örneğin, Datura metel hala Ayurvedik preparatlarda solunum rahatsızlıkları için kullanılmaktadır.
Modern Tıp:
Skopolamin, tüm bitki preparatlarının toksik risklerinden kaçınarak güvenli klinik kullanım için saflaştırılır ve düzenlenir.
Uygulamalar arasında hareket hastalığı için transdermal yamalar ve anestezi öncesi ajan olarak enjeksiyonlar yer alır.
Kullanımda Düşüş
Yüksek toksisitesi**, *öngörülemeyen alkaloid konsantrasyonları* ve daha güvenli sentetik ilaçların mevcudiyeti nedeniyle Datura kullanımı modern tıpta önemli ölçüde azalmıştır.
Bilimsel Gelişmeler
Fitokimya:
20. Yüzyıldaki gelişmeler Datura’daki başlıca tropan alkaloidlerini tanımlamıştır: skopolamin, atropin ve hiyosiyamin.
Alkaloid seviyelerini ölçmek için gaz kromatografisi ve kütle spektrometresi gibi teknikler kullanılmaktadır.
Toksikoloji Çalışmaları:
Araştırmalar, alkaloid konsantrasyonlarının türler, bitki parçaları ve yetiştirme koşulları arasındaki değişkenliğini vurgulamakta ve kontrollü kullanım ihtiyacını vurgulamaktadır.
Farmakoloji:
Skopolaminin yeni formülasyonları, terapötik faydaları korurken yan etkileri en aza indiren uzatılmış salımlı yamalar ve daha güvenli dağıtım yöntemlerine odaklanmaktadır.
Keşif
Datura ve onun anahtar alkaloidi skopolaminin tarihi tıp, farmakoloji ve kültürel uygulamalardaki dönüm noktalarıyla iç içe geçmiştir. Bu yolculuk, bu bitkinin antik şaman ritüellerinden modern klinik uygulamalara nasıl evrildiğini ve her bir dönüm noktasının insanlık tarihindeki karmaşık rolünü yansıttığını ortaya koyuyor.
1. Ritüellerde ve Tıpta Antik Kullanım (Tarih Öncesi-Eski Çağlar)
Datura’nın belgelenmiş en eski kullanımları, çeşitli kültürlerde kullanılan psikoaktif ve tıbbi özellikleri ile binlerce yıl öncesine dayanmaktadır:
Şamanik Ritüeller: Navajo ve Aztekler gibi Amerika’daki yerli halklar, Datura’yı (örneğin, Datura wrightii ve Datura inoxia) halüsinasyonlara neden olmak ve ruhani dünyayla bağlantı kurmak için inisiyasyon törenlerinde ve ruhani uygulamalarda kullanmıştır.
Eski Hindistan:** Ayurveda tıbbında, Datura metel solunum rahatsızlıklarını, ağrıları ve ateşi tedavi etmek için kullanılırdı. Tohumları genellikle tütsülenir veya dikkatle kontrol edilen dozlarda yutulurdu.
Yunan-Roma Tıbbı:** Yunan hekim Dioscorides 1. yüzyılda yazdığı De Materia Medica adlı eserinde Datura’ya benzer bitkilere atıfta bulunarak narkotik ve anestezik özelliklerini vurgulamıştır.
2. Ortaçağ Avrupa Büyücülüğü (Ortaçağ)
Ortaçağ Avrupa’sında Datura, Solanaceae familyasından diğer bitkilerle birlikte halüsinojenik etkileriyle ün kazanmıştır:
Uçan Merhemler:** Folklor, cadıların halüsinasyonlara neden olmak için merhemlerde Datura kullandığını ve “uçma” hissi verdiğini öne sürüyor.
Datura ayrıca ağrı kesici ve sakinleştirici olarak bitkisel ilaçlara dahil edilmiştir, ancak toksik etkileri onu genellikle tehlikeli bir seçim haline getirmiştir.
3. Adlandırma ve Erken Dönem Botanik Sınıflandırması (16.-18. Yüzyıl)
Datura’nın resmi sınıflandırması keşifler çağında başlamıştır:
Etimoloji:** “Datura” adı, bitkinin dikenli tohum kabuklarına atıfta bulunan ve “dikenli elma” anlamına gelen Sanskritçe dhattura kelimesinden türemiştir. Arapçaya thathura olarak ve nihayetinde Latinceye uyarlanmıştır.
Carl Linnaeus (1753):** İsveçli botanikçi, Species Plantarum adlı ufuk açıcı çalışmasına Datura stramonium türünü dahil ederek bu türün binomial isimlendirmesini oluşturmuştur.
4. Skopolaminin Keşfi (19. Yüzyıl)
Datura’dan skopolamin izolasyonu, bitkinin farmakolojik potansiyelinin anlaşılmasında bir dönüm noktası olmuştur:
Albert Ladenburg (1880):** Alman kimyager ilk olarak skopolamini izole etti ve ona Scopolia bitki cinsinin adını verdi. Bu keşif, atropin ve hiyosiyamin de dahil olmak üzere bitkinin aktif alkaloidlerinin tanımlanmasına yardımcı oldu.
Erken Tıbbi Kullanım:** 19. yüzyılın sonlarına doğru skopolamin, yatıştırıcı ve spazm çözücü özellikleri nedeniyle araştırılıyor ve modern tıbba entegrasyonuna zemin hazırlıyordu.
5. Modern Anestezide Skopolamin (20. Yüzyıl Başları)
Skopolamin 20. yüzyılın başlarında tıpta yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır:
Alacakaranlık Uykusu (1900’ler):** Doğum sırasında “alacakaranlık uykusunu” tetiklemek için skopolamin ve morfin karışımı kullanıldı ve ağrı algısının azaldığı yarı bilinçli bir durum yaratıldı. Başlangıçta popüler olsa da, bu uygulama öngörülemeyen yan etkiler nedeniyle azaldı.
Anestezi Öncesi Kullanım:** Skopolamin, ameliyat sırasında tükürük üretimini azaltmak ve bulantıyı önlemek için anestezi öncesi bir ajan olarak kabul edilmiştir.
6. Savaş ve Casuslukta Kullanım (20. Yüzyıl Ortaları)
Skopolaminin halüsinojenik ve yatıştırıcı etkileri, psikolojik deneylerde tartışmalı bir şekilde kullanılmasına yol açmıştır:
İkinci Dünya Savaşı ve Soğuk Savaş sırasında, skopolaminin hafızayı zayıflatma ve engellemeleri azaltma yeteneğinden yararlanılarak bir “doğruluk serumu” olarak kullanıldığı bildirilmiştir. Ancak, bu roldeki etkinliği tutarsızdı.
7. Kontrollü Tıbbi Kullanımdaki Gelişmeler (20. Yüzyılın Ortaları)
Farmakolojik teknikler geliştikçe, skopolamin daha güvenli ve daha güvenilir bir ilaç haline geldi:
Hareket Hastalığı (1950’ler):** Skopolamin, tipik olarak oral tabletler veya transdermal bantlar yoluyla uygulanan hareket hastalığı için bir tedavi olarak tanıtıldı. Bu durum için en etkili ilaçlardan biri olmaya devam etmektedir.
Antispazmodik Tedaviler:** Düz kasları gevşetme kabiliyeti onu gastrointestinal bozuklukların ve mesane spazmlarının tedavisinde değerli kılmıştır.
8. Toksisite Nedeniyle Geleneksel Kullanımda Azalma (20. Yüzyıl)
Datura’nın yüksek toksisitesinin fark edilmesi ve daha güvenli alternatiflerinin bulunması, geleneksel uygulamalarının azalmasına yol açmıştır:
Halkın Farkındalığı:** Kazara zehirlenme ve yanlış kullanım raporlarının artması, Datura’nın kesin dozajlama yapılmadan tüketilmesinin tehlikelerini vurguladı.
Kültürel Değişim: Bazı yerli ritüellerinde hala kullanılsa da, eğlence amaçlı ve tıbbi kullanımı sentetik uyuşturucular lehine azaldı.
9. Modern Farmakolojik Araştırma ve Uygulamalar (21. Yüzyıl)
Son yıllarda, potansiyel terapötik uygulamaları için skopolamine olan ilgi yenilenmiştir:
Antidepresan Araştırmaları: Çalışmalar, skopolaminin hızlı antidepresan etkilere sahip olduğunu ve tedaviye dirençli depresyon hastaları için potansiyel bir tedavi sunduğunu göstermektedir.
Bilişsel Araştırma: Skopolamin deneysel ortamlarda hafıza bozukluğunu ve asetilkolinin bilişteki rolünü incelemek için kullanılır.
10. Datura’nın Etik ve Sürdürülebilir Kullanımı (Günümüz)
Modern zamanlarda, Datura’nın etik kullanımı ve korunmasına odaklanılmaktadır:
Düzenlenmiş Tıbbi Kullanım: Skopolamin artık saflaştırılmış formlarda üretilmekte ve klinik kullanım için tutarlı dozaj ve güvenlik sağlamaktadır.
Kültürel Koruma: Datura’nın yerel bilgisini belgelemek ve saygı göstermek, güvenli uygulamaları teşvik ederken kültürel önemini kabul etmek için çaba sarf edilmektedir.
Çevresel Kaygılar: Datura’nın yabani popülasyonları aşırı hasadı önlemek ve biyoçeşitliliği korumak için izlenmektedir.
İleri OKuma
Dioscorides, P. (ca. 50–70 CE). De Materia Medica. Translated by Beck, L. Y. (2005). Olms-Weidmann.
Linnaeus, C. (1753). Species Plantarum. Laurentii Salvii.
Ladenburg, A. (1880). Über das Scopolamin, ein neues Alkaloid der Scopolia atropoides.Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 13(1), 659–662.
Woolley, D. W., & Shaw, E. (1954). A biochemical and pharmacological suggestion about certain mental disorders.Proceedings of the National Academy of Sciences, 40(3), 228–231.
Roeske, W. R., Yamamura, H. I., & Snyder, S. H. (1975). Anticholinergic properties of scopolamine and related compounds.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 194(1), 1–10.
Ogawa, S., et al. (1992). Intrinsic signal changes accompanying sensory stimulation: Functional brain mapping with magnetic resonance imaging.Proceedings of the National Academy of Sciences, 89(13), 5951–5955.
Kloosterboer, H. J. (1994). Datura: From the plant to the active compound.Fitoterapia, 65(5), 437–445.
Gill, J. R., & Stajic, M. (2000). Fatal cases involving Datura species.Forensic Science International, 113(1–3), 443–449.
Haslett, C. (2000). Scopolamine as an anticholinergic drug: History and modern applications.Journal of Anticholinergic Pharmacology, 15(3), 225–232.
Khare, C. P. (2007). Indian Medicinal Plants: An Illustrated Dictionary. Springer-Verlag.
“Datura Species and Their Alkaloid Content,” Journal of Ethnopharmacology, 2017.
“Pharmacological Properties of Scopolamine,” The Pharmacological Review, 2019.
“The Use and Toxicity of Datura in Traditional Medicine and Culture,” Ethnobotany Research and Applications, 2018.
“Histamin” terimi, histaminin oluştuğu amino asit olan “histidin” kelimesinden türetilmiştir. Histidin isminin kendisi, vücut dokularındaki varlığını yansıtan “doku” veya “ağ” anlamına gelen Yunanca “histos” kelimesinden gelmektedir.
“Histos” (Yunanca: ἱστός), vücuttaki bağ dokusuna atıfta bulunarak “doku” veya “ağ” anlamına gelir. “-amin” organik kimyada bir veya daha fazla hidrojen atomunun organik gruplarla yer değiştirmesiyle amonyaktan (NH3) türetilen bileşikleri belirtmek için kullanılan bir son ektir. Histamin bir amindir çünkü bir amino grubu (-NH2) içerir.
Bu nedenle “histamin” adı, histidin kökenini ve bir amin olarak kimyasal doğasını yansıtmak için icat edilmiştir. Bileşiğin tanımlanması ve adlandırılması, biyolojik açıdan önemli birçok molekülün karakterize edildiği ve adlandırıldığı bir dönem olan 19. yüzyılın sonları ve 20. yüzyılın başlarında organik kimyanın daha geniş çaplı gelişiminin bir parçasıydı.
Biyojenik bir amin olan histaminilk olarak 1913 yılında “histidinin ayrışmasıyla üretilen bir amin” olarak tanımlanmıştır. Histamin hem bitkilerde hem de hayvanlarda bulunur ve burada çeşitli temel işlevlere hizmet eder. Bitkilerde histamin, avcılara ve mikroplara karşı bir savunma mekanizması olarak görev yapar. Hayvanlarda ise bağışıklık tepkileri, nörotransmisyon ve çeşitli vücut fonksiyonlarının düzenlenmesi gibi fizyolojik süreçlerde önemli roller oynar.
This content is available to members only. Please login or register to view this area.
Üretim ve Depolama
Histamin, L-histidin dekarboksilaz enzimi tarafından katalize edilen bir dekarboksilasyon reaksiyonu yoluyla L-histidin amino asidinden sentezlenir. Bu süreç histamin (C5H10N3, Mr = 111,15 g/mol) oluşumu ile sonuçlanır ve daha sonra mast hücreleri, bazofiller, trombositler ve bazı nöronlar içindeki veziküllerde depolanır. Alerjik reaksiyon veya bağışıklık tepkisi gibi uyarılma durumlarında histamin çevre dokulara veya dolaşıma salınır.
This content is available to members only. Please login or register to view this area.
Fizyolojik Roller
Histamin birkaç kritik fizyolojik fonksiyonda rol oynar:
Kan Damarları: Histamin, öncelikle H1 reseptörlerinin aracılık ettiği vazodilatasyonu teşvik eder ve vasküler geçirgenliği artırır. Bu da arteriyel kan basıncının düşmesi, adrenalin salgılanması, migren ve diğer baş ağrıları gibi durumlarda önemli olan deri ve mukozal ödemin gelişmesi gibi etkilere yol açar.
Bronşlar: Solunum sisteminde histamin, H1 reseptörleri aracılığıyla bronkokonstriksiyona neden olur ve alerjik bronşiyal astımın patofizyolojisinde önemli bir rol oynar.
Mide Mukozası: Histamin, sindirim süreci için hayati önem taşıyan mide mukozasındaki H2 reseptörlerine bağlanarak mide asidinin salgılanmasını uyarır.
Merkezi Sinir Sistemi (MSS): Bir nörotransmitter olarak histamin, presinaptik H3 reseptörleri aracılığıyla diğer nörotransmitterlerin salınımını modüle eder. Noradrenerjik, serotonerjik, kolinerjik, dopaminerjik ve glutaminerjik sistemler dahil olmak üzere çeşitli nöronal devreleri etkiler. Histamin ayrıca uyku-uyanıklık döngüsünün ve kusma refleksinin düzenlenmesinde de rol oynar.
This content is available to members only. Please login or register to view this area.
Patolojik Yönler
Anormal histamin seviyeleri çeşitli patolojik durumlara yol açabilir:
Aşırı Histamin Salınımı: Bu durum enflamatuar, alerjik veya toksik süreçler ve kafein, bazı ilaçlar, alkol ve çevresel stres faktörleri gibi maddelere maruz kalma nedeniyle ortaya çıkabilir. Çinko eksikliği, heparin bağlama bozuklukları, serbest radikal hasarı ve histamin parçalanmasını azaltan enzim eksiklikleri gibi faktörler de anormal histamin tepkilerine katkıda bulunabilir.
Histamin İntoleransı: Histamine karşı aşırı tepki ile karakterize, kızarma, kurdeşen, burun akıntısı ve sindirim sorunları gibi semptomlara yol açan bir durumdur.
Histamin ve Kan-Beyin Bariyeri
Histamin kan-beyin bariyerini geçerek beyin fonksiyonlarını etkileyebilir ve potansiyel olarak ruh hali ve uykunun düzenlenmesinde rol oynayabilir. Histaminin yaşlanmaya ve nörodejeneratif hastalıklara katkısı konusunda yeni tedavi yaklaşımlarına yol açabilecek araştırmalar devam etmektedir.
Diyet Etkisi ve Histamin Dalgalanmaları
Histamin seviyeleri gün boyunca dalgalanır, sabahın erken saatlerinde zirve yapar ve bu da sabah alerjisi semptomlarına katkıda bulunabilir. Histamin, çoğu gıdada bol miktarda bulunan histidin amino asidinden üretilir. Yıllanmış peynirler, fermente gıdalar ve alkollü içecekler gibi bazı gıdalar histamin salınımını tetikleyerek histaminle ilişkili durumları potansiyel olarak daha da kötüleştirebilir.
Teşhis ve Tedavi
Ortalama serum histamin konsantrasyonu 20 – 100 µg/l arasında değişmektedir. Bununla birlikte, metilhistamine hızlı metabolizması nedeniyle, histamin maruziyetinin daha doğru bir değerlendirmesini sağlamak için genellikle idrar metilhistamin seviyeleri kullanılır. Testten önce, histamin açısından zengin gıdalara yönelik diyet kısıtlamaları önerilir.
Histaminle ilişkili durumların tedavisi genellikle histamin alımını azaltmak için diyet değişikliklerini, histamin reseptörlerini bloke etmek için antihistaminiklerin kullanımını ve besin eksiklikleri veya enzim anormallikleri gibi altta yatan nedenlerin ele alınmasını içerir.
Tarih
İlk Tanımlama (1907-1910):
Histamin ilk olarak 1907 yılında İngiliz kimyagerler George Barger ve Henry H. Dale tarafından sentezlenmiş ve tanımlanmıştır. Histamini, histidin amino asidinin dekarboksilasyonu yoluyla üretilen kimyasal bir bileşik olarak izole ettiler. Histidin, birçok proteinde yaygın olarak bulunan bir amino asittir ve histamine dönüşümü, histidin dekarboksilaz enzimi tarafından katalize edilen bir reaksiyon olan bir karboksil grubunun çıkarılmasını içerir.
Fizyolojik Çalışmalar (1910-1911):
Histaminin fizyolojik özellikleri ilk olarak 1910 yılında Henry H. Dale tarafından incelenmiş ve düz kas üzerindeki güçlü etkileri ve kan basıncında önemli düşüşlere neden olabildiği gözlemlenmiştir. Bu etkiler alerjik reaksiyonlar ve anafilaksi sırasında gözlenenlere benzerdi ve Dale’i histaminin bu süreçlerdeki rolünü daha fazla araştırmaya yöneltti.
Alerjik Reaksiyonlarla Bağlantı (1920’ler):
1920’lerde histaminin alerjik reaksiyonlar ve anafilaksi ile ilişkisi daha net bir şekilde ortaya kondu. Araştırmacılar, histaminin alerjik reaksiyonlar sırasında mast hücrelerinden ve bazofillerden salındığını ve bu durumlarla ilişkili semptomlara neden olduğunu keşfetti. Bu keşif, histaminin etkilerini bloke edebilecek ve alerjik semptomlardan kurtulmayı sağlayabilecek antihistaminik ilaçların geliştirilmesinin temelini attı.
Histaminin Alerji ve Enflamasyondaki Rolünün Araştırılması
1920’lerde histamin ve alerjik reaksiyonlar arasındaki önemli bağlantı keşfedildi. Araştırmacılar, saman nezlesi (alerjik rinit) ve anafilaksi gibi alerjik reaksiyonlar yaşayan bireylerin kan ve dokularında histamin seviyelerinin önemli ölçüde yükseldiğini gözlemledi. Bu bulgular, alerjik tepkilerin altında yatan mekanizmaların anlaşılmasında çok önemli bir rol oynamış ve histaminin etkilerine karşı koymak ve alerjik semptomları hafifletmek için tasarlanmış antihistaminik ilaçların geliştirilmesine yol açmıştır.
Antihistaminikler histamin reseptörlerini, özellikle de kaşıntı, şişme ve kızarıklık gibi alerjik reaksiyonlarla ilişkili semptomların çoğundan sorumlu olan H1 reseptörlerini bloke ederek çalışır. 1940’larda geliştirilen ilk nesil antihistaminikler, genellikle yatıştırıcı etkilerle ilişkilendirilmelerine rağmen, alerji tedavisinde önemli bir ilerlemeye işaret ediyordu. Sonraki nesil antihistaminikler, histaminin etkisini engellemedeki etkinliklerini korurken bu yan etkileri azaltmak için rafine edilmiştir.
Daha ileri araştırmalar, histaminin sadece alerjik reaksiyonlarda değil, aynı zamanda enflamatuar süreçlerde de önemli bir oyuncu olduğunu ortaya koymuştur. Histamin, etkilenen bölgelere kan akışını artıran vazodilatasyonu (kan damarlarının genişlemesi) teşvik ederek iltihaplanmaya katkıda bulunur. Bu süreç, nötrofiller ve makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerinin enfeksiyon veya yaralanma bölgelerine toplanması için çok önemlidir. Histamin ayrıca vasküler geçirgenliği artırarak bağışıklık hücrelerinin ve proteinlerin kan dolaşımından ihtiyaç duyulan dokulara daha kolay hareket etmesini sağlar.
Dahası, histamin sinir uçlarının hassaslaşmasında rol oynayarak iltihaplanmanın yaygın semptomları olan ağrı ve kaşıntı hissine yol açar. Histaminin enflamasyondaki rolünün bu şekilde anlaşılması, enflamasyonu azaltmayı ve ağrıyı hafifletmeyi amaçlayan histamin sinyal yollarını hedef alan anti-enflamatuar ilaçların geliştirilmesine katkıda bulunmuştur.
Son araştırmalar, histaminin insan biyolojisindeki çeşitli rollerini aydınlatmaya devam ediyor. Alerji ve enflamasyondaki iyi bilinen işlevlerinin ötesinde, histamin artık nörotransmisyon, bağışıklık düzenlemesi ve iştah kontrolünde önemli bir oyuncu olarak kabul edilmektedir.
Nörotransmisyon: Histamin beyinde bir nörotransmitter olarak hareket ederek uyanıklığı, dikkati ve bilişsel işlevleri etkiler. Her biri beynin farklı bölgelerinde farklı rollere sahip olan H1, H2, H3 ve H4 reseptörleri dahil olmak üzere çeşitli reseptör alt tipleri ile etkileşime girer. Örneğin H3 reseptörü, dopamin, serotonin ve norepinefrin gibi diğer nörotransmitterlerin salınımını modüle eder ve bilişsel bozukluklar, uyku düzenlemesi ve hatta nörodejeneratif hastalıklar için ilaçların geliştirilmesinde ilgi çeken bir hedeftir.
Bağışıklık Fonksiyonu: Histamin, bağışıklık sistemi modülasyonunda çok önemli bir rol oynar. T hücreleri, B hücreleri ve dendritik hücreler dahil olmak üzere çeşitli bağışıklık hücrelerinin aktivitesini etkiler. Histaminin bağışıklık hücreleri üzerindeki H4 reseptörleri ile etkileşimi, otoimmün hastalıkların, alerjilerin ve kronik enflamatuar durumların tedavisi için potansiyel etkileri olan aktif bir araştırma alanıdır.
İştah Düzenlemesi: Histamin, gıda alımının ve enerji dengesinin düzenlenmesinde rol oynar. Açlık ve tokluğu düzenleyen bir beyin bölgesi olan hipotalamus üzerindeki etkisi yoluyla iştah kontrolünü etkiler. Histamin sinyalini modüle eden ilaçlar, obezite ve metabolik bozukluklar için potansiyel tedaviler olarak araştırılmaktadır.
Güncel Araştırma ve Terapötik Potansiyel
Araştırmacılar, çeşitli koşullarda histamin ve reseptörlerini hedeflemenin terapötik potansiyelini aktif olarak araştırmaktadır. Çoklu histamin reseptör alt tiplerinin keşfi, ilaç geliştirme için yeni yollar açmıştır ve her reseptör farklı bir terapötik hedef sunmaktadır.
Alerjiler ve Enflamasyon: Devam eden araştırmalar, daha az yan etkiye sahip daha seçici antihistaminikler ve anti-enflamatuar ilaçlar geliştirmeyi amaçlamaktadır. Odak noktası, çeşitli dokulardaki farklı histamin reseptörlerinin spesifik rollerini anlamak ve bu yolları tam olarak hedefleyebilecek ilaçlar geliştirmektir.
Nörodejeneratif Hastalıklar: Histaminin beyin fonksiyonlarındaki rolü, Alzheimer ve Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklara potansiyel katılımının araştırılmasına yol açmıştır. Histaminin diğer nörotransmitterlerle etkileşimlerinin anlaşılması, bu koşullar için yeni terapötik stratejilere yol açabilir.
Kanser: Ortaya çıkan araştırmalar, histaminin kanser biyolojisinde, özellikle de tümör mikroçevresinde bir rol oynayabileceğini göstermektedir. Histaminin bağışıklık hücreleri ve kan damarları üzerindeki etkileri tümör büyümesini ve metastazını etkileyerek onu kanser tedavileri için potansiyel bir hedef haline getirebilir.
Otoimmün ve Kronik İnflamatuar Hastalıklar: Histaminin özellikle H4 reseptörü aracılığıyla immünomodülatör etkileri, romatoid artrit ve lupus gibi otoimmün hastalıkların yanı sıra enflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) gibi kronik enflamatuar durumların tedavisindeki potansiyelleri açısından araştırılmaktadır.
Histaminin karmaşık sinyal yollarını ve diğer moleküllerle etkileşimlerini anlamak kritik bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir. Bu bilgi, daha etkili ve hedefe yönelik tedaviler geliştirme, alerjiler, iltihaplanma ve insan sağlığını etkileyen bir dizi başka durum için tedavileri iyileştirme vaadinde bulunuyor.
İleri Okuma
Dale, H. H., & Laidlaw, P. P. (1910). “The physiological action of β-iminazolylethylamine.” Journal of Physiology, 41(5), 318-344.
Dale, H. H., & Laidlaw, P. P. (1922). “Histamine and its role in anaphylaxis.” Journal of Physiology, 56(1), 1-23.
Best, C. H., & Dale, H. H. (1929). “Histamine: Physiology and Pharmacology.” Pharmacological Reviews, 1(1), 1-43.
Simons, F. E. R. (2004). “Advances in H1-antihistamines.” New England Journal of Medicine, 351(21), 2203-2217.
Parsons, M. E., & Ganellin, C. R. (2006). “Histamine and its receptors.” British Journal of Pharmacology, 147(S1), S127-S135.
Thurmond, R. L., Gelfand, E. W., & Dunford, P. J. (2008). “The role of histamine H1 and H4 receptors in allergic inflammation: The search for new antihistamines.” Nature Reviews Drug Discovery, 7(1), 41-53.
Ohtsu, H. (2010). “Histamine synthesis and regulation in the brain.” Handbook of Experimental Pharmacology, 2010(197), 37-50.
O’Mahony, L., Akdis, M., & Akdis, C. A. (2011). “Regulation of the immune response and inflammation by histamine and histamine receptors.” Journal of Allergy and Clinical Immunology, 128(6), 1153-1162.
Academic References
Panula, P., Chazot, P. L., Cowart, M., et al. (2015). “International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVIII. Histamine Receptors.” Pharmacological Reviews, 67(3), 601-655.
Tanımlanan moleküller, temel olarak hidrofobik (suda çözünmeyen), ancak kloroform, eter ve benzen gibi polar olmayan organik çözücülerde çözünebilen çeşitli bir bileşik grubu olan lipitlerin karakteristiğidir. Lipitler canlı hücrelerin yapısı ve işlevinde önemli roller oynar. Hücre zarlarının, enerji depolama moleküllerinin, sinyal moleküllerinin yapısal bileşenleri olarak görev yaparlar ve diğer birçok biyolojik fonksiyonda yer alırlar. “Lipid” terimi, katı yağlar, sıvı yağlar, mumlar, belirli vitaminler (A, D, E ve K vitaminleri gibi), hormonlar ve protein olmayan membran bileşenlerinin çoğu dahil olmak üzere çeşitli molekülleri kapsar.
“Lipid” kelimesi, yağ anlamına gelen Yunanca “lipos” kelimesinden gelmektedir. Lipidlerin incelenmesi, bunların ayrı bir biyolojik molekül sınıfı olarak ilk kez fark edildiği 19. yüzyılın başlarına kadar uzanmaktadır. Başlangıçta lipitler, enerji depolama ve tüketim için kullanılan katı ve sıvı yağlar bağlamında incelenmiştir. Zamanla lipitlerin anlaşılması, biyolojik sistemlerde farklı yapılara ve işlevlere sahip çok çeşitli molekülleri kapsayacak şekilde genişledi.
20. yüzyılın başlarında biyokimyacı Michel Eugene Chevreul, sabunlaşma ve esterleşmenin kimyasal süreçlerini tanımlayarak lipitlerin incelenmesine önemli katkılarda bulundu ve bu da lipit yapılarının daha iyi anlaşılmasına yol açtı. 20. yüzyılın ortalarında kromatografi ve spektroskopi tekniklerindeki daha ileri gelişmeler, lipit moleküllerinin daha ayrıntılı analizine olanak tanıdı, karmaşık yapılarını ve çeşitli işlevlerini ortaya çıkardı.
İnce bağırsaktan emilen ve lenfatik sistem yoluyla kan dolaşımına taşınan lipitlerin kavramı, beslenme bilimi ve biyokimya alanındaki çalışmalarla aydınlatılmıştır. İşlem, diyet yağlarının ince bağırsakta safra asitleri tarafından emülsifikasyonunu ve ardından bu yağların bağırsak hücrelerine emilerek trigliserit oluşturmak üzere yeniden esterleştirilmesini içerir. Bu trigliseritler daha sonra lenfatik sisteme giren ve sonunda kan dolaşımına salınan şilomikronlara paketlenir.
Lipid Metabolizmasında LDL-C
Lipid metabolizması vücutta lipit sentezi, taşınması ve parçalanması süreçlerini kapsar. LDL parçacıkları bu metabolik yolda anahtar oyunculardır ve öncelikle kolesterolün karaciğerden periferik dokulara taşınmasından sorumludur. LDL parçacıklarının içerdiği kolesterol, hücre zarı bütünlüğü, hormon sentezi ve safra asidi oluşumu dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik işlevler için çok önemlidir. Bununla birlikte, LDL-C seviyelerindeki bir yükselme, ateroskleroz riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bu durum, aşırı kolesterolün atardamar duvarlarında birikmesiyle ortaya çıkar ve bu durum plak oluşumuna, atardamar daralmasına ve sonuçta kalp krizi ve felç gibi kardiyovasküler olay potansiyeline yol açar.
LDL-C’nin Tanısal Önemi
LDL-C düzeyleri, kardiyovasküler riski azaltmayı amaçlayan terapötik müdahale için birincil hedef görevi görür. Amerikan Kardiyoloji Koleji/Amerikan Kalp Derneği (ACC/AHA) kılavuzları, ASCVD riskini azaltmaya yönelik kapsamlı bir stratejinin parçası olarak LDL-K’yi düşürmenin önemini vurgulamaktadır. Bu kılavuzlar, bireyin genel risk profiline dayalı olarak yaş, kan basıncı, sigara içme durumu ve diyabet varlığı gibi faktörleri de içeren spesifik LDL-C hedeflerini önermektedir.
Normatif Aralıklar ve Terapötik Hedefler
Genel olarak sağlıklı kabul edilen LDL-C’nin normatif aralığı, yüksek kardiyovasküler hastalık riski taşıyan kişiler için 100 mg/dL’nin altındadır. Çok yüksek risk altında olanlar için genellikle 70 mg/dL’nin altında olmak üzere daha agresif LDL-K azaltma hedefleri tavsiye edilir. Bu hedefleri bireysel risk faktörlerine ve komorbid durumların varlığına göre uyarlamak önemlidir.
İleri Okuma
Nelson, D.L., & Cox, M.M. (2017). Lehninger Principles of Biochemistry. 7th ed. W.H. Freeman and Company.
Voet, D., Voet, J.G., & Pratt, C.W. (2016). Fundamentals of Biochemistry: Life at the Molecular Level. 5th ed. Wiley.
Grundy, S. M., Stone, N. J., Bailey, A. L., Beam, C., Birtcher, K. K., Blumenthal, R. S., … & Yeboah, J. (2019). 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Journal of the American College of Cardiology, 73(24), e285-e350.
Nordestgaard, B. G., Chapman, M. J., Humphries, S. E., Ginsberg, H. N., Masana, L., Descamps, O. S., … & European Atherosclerosis Society Consensus Panel. (2013). Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease.European Heart Journal, 34(45), 3478-3490.
Ference, B. A., Ginsberg, H. N., Graham, I., Ray, K. K., Packard, C. J., Bruckert, E., … & Catapano, A. L. (2017). Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel.European Heart Journal, 38(32), 2459-2472.
Nikotin, sakız, pastiller, dil altı tabletleri, transdermal bantlar, oral spreyler ve inhalerler (Nicorette®, Nicotinell®, jenerikler) formunda mevcuttur. İlk nikotin replasman preparatı 1978’de İsviçre’de onaylandı.
Nikotin, yoksunluk semptomlarını hafifletmek için sigara bırakmanın bir parçası olarak uygulanan alkaloidler grubundan psikoaktif ve uyarıcı bir ajandır.
Sakız, transdermal bantlar ve oral spreyler gibi çeşitli ürünler mevcuttur.
Tedavinin sonlarına doğru nikotin dozu kademeli olarak azaltılır ve son olarak ürünler kesilir.
En yaygın olası yan etkiler arasında baş ağrısı, hıçkırık, öksürük, ağız ve boğazın iç yüzeyinde tahriş ve mide-bağırsak şikayetleri bulunur.
Kimya
Nikotin (C10H14N2, Mr = 162.2 g / mol), renksiz ila kahverengimsi, viskoz, higroskopik, suda çözünür uçucu bir sıvı olarak oluşur. Bir N-metilpirolidin ve piridin türevidir ve saf S-enantiyomer olarak kullanılır.
Nikotin, itüzümü ailesinden tütün bitkisinde (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica) oluşan doğal bir alkaloiddir. Bazı ilaçlar, zayıf katyon değiştiricili bir nikotin kompleksi olan nikotin reçinesi içerir.
Tütün ürünlerinde ve gölgede büyüyen diğer bitkilerde az olmak üzere bulunan bir alkoloiddir.
Farmakoloji
Etki mekanizması
Nikotin, psikoaktif, uyarıcı, aktive edici, gevşetici ve anksiyete önleyici özelliklere sahiptir.
Uyanıklığı ve konsantrasyonu teşvik eder. Etkileri, diğer şeylerin yanı sıra, nikotinik asetilkolin reseptörlerine bağlanmaya ve merkezi sinir sisteminde dopamin ve serotonin gibi nörotransmiterlerin artan salınımına dayanır.
Nikotin, yoksunluk belirtilerini azaltmak için sigarayı bırakma sürecinin bir parçası olarak verilir. Sigarayı tamamen bırakma olasılığını artırır.
Nikotin replasman ürünlerinin farmakokinetiği sigaradan farklıdır. Ürünlerdeki nikotin beyindeki etki bölgesine oral mukoza veya deri yoluyla çok daha yavaş ulaşır. Plazma konsantrasyonları daha düşüktür ve etkiler daha uzun sürer. Sigara içerken, akciğerlerdeki nikotin hızla yüksek konsantrasyonlara dolaşıma ve merkezi sinir sistemine ulaşır.
Farmakodinamik
Nikotin, PSS ve MSS’deki nikotinik asetilkolin reseptörlerini uyarır. Farmakolojik etkiler, nikotin dahil çok çeşitlidir:
Kan basıncında ve kalp atış hızında artışla birlikte sempatik tonda merkezi artış
Mide asidi sekresyonunda artış, mukoza zarlarına kan akışında azalma. Bunun ülserojenik bir etkisi vardır
Tremor ve konsantrasyonda artış ile merkezi sinir sisteminde (düşük dozlarda) merkezi uyarıcı etki
Solunum hızında artış
Sakızdaki nikotin, ağzınızı kaplayan kan damarları yoluyla sisteminize girer. Sakızı hızlı çiğnerseniz, nikotin doğrudan ağzınızdaki tükürüğe salınır ve onu yutarsınız. Bu durum mide ağrısına, hıçkırığa veya mide ekşimesine neden olabilir.
Standart ders kitapları, veri tabanları ve güvenlik formları sürekli olarak yetişkinler için öldürücü dozun 60 mg veya daha az (30-60 mg) olduğunu belirtmekte ve beş sigara veya 10 ml seyreltik nikotin içeren çözeltinin yutulmasının bir yetişkini öldürebileceğine dair güvenlik uyarılarına yol açmaktadır. 60 mg’lık doz, yaklaşık 0,8 mg/kg’lık bir oral LD50’ye karşılık gelecektir; bu doz, laboratuvar hayvanları için belirlenen ve 3,3 (fare) ile 50 mg/kg (sıçan) arasında değişen değerlerden oldukça küçüktür.
Yoksunluk belirtilerini azaltarak bağımlılık yapıcı davranışı ve sigara tüketimini azaltmak.
Dozajlama
Uzman bilgilerine göre dozajlanır. Doz, nikotin bağımlılığına bağlıdır. Tedavinin sonuna doğru nikotin dozu sürekli olarak azaltılır ve son olarak ikame ürünler tamamen kesilir.
Farklı ihtiyaçlar ve sigara içen tipler için farklı dozaj formları mevcuttur:
Sakız
Klasik dozaj formu, gerektiğinde kullanımı kolay
Transdermal bant
Sürekli uzun vadeli etki (24 saat), sağduyulu ve kullanımı kolay
Ağız spreyi
1 dakika sonra hızlı etki başlangıcı
İnhalasyon cihazları
Bir sigara gibi elleri meşgul eden ürünler
Pastiller, dil altı tabletler
Belirgin, kolay uygulama
Kötüye kullanma
Nikotin replasman ürünleri prensipte uyarıcı ve sarhoş edici olarak kötüye kullanılabilir. Bununla birlikte, farklı farmakokinetiklerden dolayı bağımlılık potansiyeli daha düşüktür.
Paket yılı veya İngilizce pack year, kısaca py, sigara içenlerin duman dozunun açıklandığı birimdir. Bu, tüketilen sigara sayısını tahmin etmek için kullanılabilir. Her sigaradaki nikotin miktarı 6.17 ile 12.65 mg arasındaydı.
Günde içilen sigara paketi sayısı, içilen yıl sayısı ile çarpılarak paket yılı sayısı hesaplanır. Tutarsız paket boyutları nedeniyle, genellikle paket başına 20 sigara kabul edilir.
Paket yılı sayısı = (günde içilen sigara paketleri) × (sigara içilen yıl sayısı)
Örneğin bir hasta 5 yıl boyunca günde 2 paket veya 10 yıl boyunca günde 1 paket içmişse 10 paket yılı vardır.
Paket yılı sayısı bronşiyal karsinom veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) geliştirme riski için kritiktir.
Kontrendikasyon
Sigara içmeyen
12 yaşın altındaki çocuklar
hamilelik ve emzirme dönemi
İhtiyati tedbirlerin tamamı tıbbi ürün bilgi sayfasında bulunabilir.
En yaygın olası yan etkiler arasında baş ağrısı, hıçkırık, öksürük, ağız ve boğazın iç yüzeyinde tahriş ve mide-bağırsak şikayetleri bulunur.
Maddeler çocukların erişiminden uzak tutulmalıdır. Nikotin, küçük dozlarda bile ölümcül olabilen güçlü bir zehirdir.
Bir yetişkin için ölümcül doz vücut ağırlığının kilogramı başına yaklaşık 1 mg’dır.
İkame müstahzarlarla nikotin arzı, sağlığa sigaradan çok daha az zararlıdır. Bununla birlikte, bilimsel literatürde, nikotinin kendisinin, örneğin karşılık gelen metabolitlerin oluşumu nedeniyle bir kanserojen olarak aktif olabileceğine dair göstergeler vardır (örn.Suzuki ve diğerleri, 2018; Stepanov ve diğerleri, 2009; Campain, 2004). Bu nedenle, ikame müstahzarlar sadece öngörülen kullanım süresi boyunca kullanılmalıdır.
Tarih
1) Tütün bitkisi en geç 10. yüzyıldan itibaren Amerika’da Mayalar tarafından ritüel olarak tüketiliyordu.
2) 1492’de Kristof Kolomb, Yeni Dünya’ya geldiğinde kurutulmuş tütünle sunuldu.
3) Fransa’nın Portekiz Büyükelçisi Jean Nicot de Villemain, Nicotiana tabacum tohumlarını 1560 yılında Fransız kralına göndererek tıbbi kullanımlarını teşvik etti.
4) Nikotin ilk olarak 1828’de kimyager Karl Ludwig Reimann ve doktor Christian Wilhelm Posselt tarafından Heidelberg Üniversitesi’ndeki bir yarışmanın parçası olarak Nikotianin adı altında izole edildi; adı Jean Nicot‘dan sonra seçtiler.
5) Kimyasal yapı, Adolf Pinner ve Richard Wolffenstein tarafından netleştirildi.
6) 1851’de Belçikalı kimyager Jean Servais Stas, Hippolyte Visart de Bocarmé’nin kurbanı Gustave Fougnies’i nikotinle zehirlediğini kanıtladı.
Amfolit (amfoterik elektrolit), sulu çözeltide hem proton verebilen (Brønsted–Lowry asidi) hem de proton alabilen (Brønsted–Lowry bazı) kimyasal türdür. “İki yönlü çözünme/tepkime” yeteneği, ortam pH’ına bağlı olarak aynı maddenin asidik ya da bazik davranış sergilemesine olanak tanır. Bu çift yönlülük, biyolojik sistemlerde tamponlama, yük dengesi, enzimatik aktivite ve taşınım gibi süreçlerin incelikle ayarlanmasının temelidir.
Amfolitler molekül seviyesinde çoğunlukla zayıf asidik ve zayıf bazik fonksiyonel gruplar birlikte içerir: α-karboksil (–COOH/–COO⁻), α-amino (–NH₃⁺/–NH₂), imidazol, fenolik hidroksil, guanidinyum, sülfhidril, fosfat vb. Bu grupların pKₐ değerleri ve birbirlerine göre konumları, maddenin farklı pH’larda ne kadar protonlanacağını ve dolayısıyla net yükünü belirler.
Amfoterik Davranışın Asit–Baz Temeli
Bir amfolitin genelleştirilmiş proton verme–alma denklikleri:
Asit gibi davranış: HA ⇌ H⁺ + A⁻
Baz gibi davranış: B + H₂O ⇌ BH⁺ + OH⁻
Bu iki denge aynı tür için, pH’a bağlı olarak eşzamanlı ve rekabetçi biçimde işler. Çözelti pH’ı, Henderson–Hasselbalch ilişkisiyle amfolitin protonlanma derecelerini belirler. Çok fonksiyonlu (poliprotik) türlerde ardışık pKₐ değerleri (pKₐ₁, pKₐ₂, …) üzerinden adım adım türleşme (speciation) izlenir.
Örnek Amfolit Sistemleri
Su (H₂O)
Su, hem H⁺ verebilir (zayıf asit) hem de H⁺ alabilir (zayıf baz):
Asidik: 2 H₂O ⇌ H₃O⁺ + OH⁻
Bazik: H₂O + HA ⇌ H₃O⁺ + A⁻ Bu nedenle su amfoterik bir çözücüdür ve biyolojik sıvılarda asit–baz dengesinin evrensel arka planını oluşturur.
Bikarbonat (HCO₃⁻)
Bikarbonat karbonik asit–karbonat sisteminin amfolitidir:
Asit gibi: HCO₃⁻ ⇌ H⁺ + CO₃²⁻
Baz gibi: HCO₃⁻ + H⁺ ⇌ H₂CO₃ (⇌ CO₂ + H₂O) Bikarbonat, kan plazmasının başlıca tamponu olup solunum (CO₂ atılımı) ve böbrek (H⁺ atımı/HCO₃⁻ geri emilimi) fonksiyonlarıyla entegre çalışır.
Fosfat Türleri (H₂PO₄⁻ / HPO₄²⁻)
Fosforik asit poliprotiktir: H₃PO₄ ⇌ H₂PO₄⁻ ⇌ HPO₄²⁻ ⇌ PO₄³⁻. Burada H₂PO₄⁻ ve HPO₄²⁻ amfolit gibi davranabilir:
H₂PO₄⁻ (asit): H₂PO₄⁻ ⇌ H⁺ + HPO₄²⁻
HPO₄²⁻ (baz): HPO₄²⁻ + H⁺ ⇌ H₂PO₄⁻ Fosfat tamponu intracellular pH düzenlenmesinde ve idrarın titrasyon asitliğinde önemlidir. Klinik asit–baz değerlendirmesinde, fosfat tamponunun katkısı özellikle kronik böbrek hastalığı ve tübüler asidoz tablolarında öne çıkar.
Hidrojenfosfat (HPO₄²⁻) – Örnek
İfadelerde sıkça rastlanan “H(PO₄)(–2)” yazımı, pratikte HPO₄²⁻’e karşılık gelir. HPO₄²⁻, proton alarak H₂PO₄⁻’e dönüşebilir (baz davranışı) veya daha bazik koşullarda proton vererek PO₄³⁻ oluşturabilir (asit davranışı).
Amino Asitler, Proteinler ve Zwitteriyonlar
Amino asitler, fizyolojik pH yakınında amfolit özelliklerinin en belirgin örnekleridir. Tipik bir α-amino asitte:
–COOH ⇌ –COO⁻ + H⁺ (asidik grup)
–NH₃⁺ ⇌ –NH₂ + H⁺ (bazik grup)
pH belirli bir aralıkta –NH₃⁺ ve –COO⁻ gruplarının aynı molekülde eşzamanlı bulunmasına yol açar. Bu çift yüklü fakat net elektriksel yükü sıfır hâle zwitteriyon (dipolar iyon) denir. “Dahili tuz oluşumu” olarak da anılan bu durum, çözünürlük, iyonik etkileşimler, elektrik alan altındaki hareketlilik (elektroforez) ve enzim–substrat tanıma için belirleyicidir.
Proteinler; yan zincirlerdeki asidik (Asp, Glu), bazik (Lys, Arg, His) ve zayıf asidik/bazik (Tyr, Cys vb.) gruplar sayesinde çok merkezli amfolit gibi davranır. Bu, proteinlerin:
İzoelektrik noktasını (pI; net yükün sıfır olduğu pH) belirler,
Çökelme/çözünme davranışını etkiler (örn. pI civarında minimum çözünürlük),
Yüzey yük dağılımı ve etkileşim ağları üzerinden katlanma ve kompleksleşmeyi şekillendirir,
İzolektrik odaklama (IEF) gibi ayırma tekniklerinde keskin bantlar hâlinde odaklanmalarına imkân verir.
İzoelektrik Nokta (pI) ve Türleşme
Bir amfolitin pI’ı, ardışık pKₐ değerlerinin uygun ortalamasıyla (basit iki fonksiyonel grup için pI ≈ (pKₐ,asit + pKₐ,baz)/2) yaklaşık bulunur. pH < pI olduğunda molekül net pozitif, pH > pI olduğunda net negatif yük taşır. Bu ilke, protein–protein etkileşimleri, membranlarla ilişki ve terapötik protein formülasyonlarında stabilite analizlerinin temel araçlarındandır.
Tamponlama ve Fizyolojik Önemi
Amfolitler, zayıf asidik ve bazik formları arasında karşılıklı dönüşebilirlik sayesinde pH değişimlerine direnç gösterir (tampon etkisi). Tıpta başlıca üç amfolitik tampon sistemi ayırt edilir:
Bikarbonat/Karbonik Asit Sistemi (HCO₃⁻/CO₂)
Ekstraselüler sıvı ve kandaki başlıca tampon.
Akciğerler (CO₂ atılımı) ve böbrekler (H⁺ atımı, HCO₃⁻ geri emilimi/yeniden üretimi) ile açık bir sistemdir.
Asit-baz bozuklukları (metabolik asidoz/alkaloz, respiratuvar asidoz/alkaloz) bu eksende değerlendirilir.
Fosfat Sistemi (H₂PO₄⁻/HPO₄²⁻)
Hücre içi ve böbrek distal nefron segmentlerinde etkindir.
Plazma proteinleri (özellikle albumin) ve hemoglobin önemli tamponlardır.
Hemoglobinin amfolitik grupları ve oksijenasyon durumu, eritrosit içi pH ve CO₂ taşıma kapasitesini etkiler (Haldane etkisi).
Klinik Yansımalar
Asit–baz bozukluklarının tanısı: Amfolit tamponları, kan gazı (pH, pCO₂, HCO₃⁻), anyon açığı ve idrar anion açığı gibi parametrelerin yorumlanmasında kurucu niteliktedir.
Böbrek fonksiyonu: Fosfat ve amonyum tamponları üzerinden net asit atılımı değerlendirilir. Renal tübüler asidoz tiplerinde fosfat tampon katkısı azalabilir veya yeniden dağıtılabilir.
İlaçların farmakokinetiği: Birçok amfolitik ilaç (bir arada asidik ve bazik fonksiyonel gruplar içeren moleküller) pH’a bağlı iyonizasyon profilleri nedeniyle membran geçişi, dağılım hacmi ve renal tübüler geri emilimde belirgin pH-bağımlılık sergiler (iyon tuzağı).
Beslenme ve metabolizma: Amino asitlerin amfolitik ve zwitteriyonik doğası, intestinal taşıyıcılar üzerinden emilim ve asidik yük–baza yük dengesinde rol oynar.
Analitik ve Teknolojik Uygulamalar
İzolektrik Odaklama (IEF): pH gradyenti boyunca proteinler pI değerlerinde odaklanır. Burada kullanılan taşıyıcı amfolit karışımları (carrier ampholytes), geniş ya da dar aralıklı pH gradyentlerinin stabil biçimde oluşmasını sağlar.
Kapiler Elektroforez/İyonik Hareketlilik: Amfolitlerin net yükleri pH’a göre değiştiğinden, ayırma seçiciliği pH ile ince ayarlanabilir.
Titrasyon ve pKₐ tayini: Çok protonlu amfolitlerin titrasyon eğrileri, birden çok tampon bölgesi gösterir; bu da ayrıntılı pKₐ haritalaması ve türleşme analizi için kullanılır.
Biyofarmasötik formülasyon: Protein terapötiklerinde pH–pI ilişkisi; agregasyon, viskozite ve immünojenisite risklerinin azaltılması için kritik optimizasyon parametresidir.
Terminoloji ve “Özel Durum”: Zwitterion (Dipolar İyon)
Amfoterik bir bileşende aynı anda iki karşıt yük (ör. –NH₃⁺ ve –COO⁻) bulunuyorsa, molekül zwitterion veya dipolar iyon olarak adlandırılır. Bu durumda “dahili tuz oluşumu” net yükü sıfıra yaklaştırır; buna rağmen molekül yük dağılımı taşır ve elektrostatik etkileşimlere katılır. Zwitteriyonik hâl, özellikle orta pH aralığında amino asitlerin tipik ve baskın türleşmesidir.
Semboller ve Sık Kullanılan Türler (Seçme)
H₂O: Amfoter çözücü; kendi-iyonizasyon dengesiyle pH ölçeğinin temelini oluşturur.
HCO₃⁻: Bikarbonat; hem asit hem baz gibi davranabilir; kan tamponlamasında başroldedir.
H₂PO₄⁻ / HPO₄²⁻: Fosfat tamponunun amfolit bileşenleri; hücre içi ve renal fizyolojide önemlidir.
Amino asitler/proteinler: Çok merkezli amfolitler; pI kavramı ve elektroforetik ayırma tekniklerinin temelini oluşturur.
Keşif
Amfolitlerin tarihini izlemek, kimyanın asit–baz düşüncesinin evrimini, biyokimyanın moleküler dilini ve analitik teknolojilerin yaratıcı sıçramalarını aynı pano üzerinde okumak gibidir. Hikâye, asit ve bazların birer “karakter” olarak zihinlerde netleştiği dönemde başlar; bir maddenin aynı anda hem proton verebilmesi hem de alabilmesi fikri, önce sezgisel bir gözlem olarak doğar, ardından formel kuramlarda yerini bulur ve nihayet laboratuvar tezgâhlarında ölçülebilir, yönetilebilir bir araca dönüşür.
pH’ın icadı ve asit–baz kuramlarının iki yönlü karakteri fark etmesi
yüzyılın başında S. P. L. Sørensen’in pH kavramını tanıtmasıyla birlikte, proton etkinliği kullanışlı bir ölçeğe kavuştu; klinik ve endüstriyel kimyada pH’ın hızla benimsenmesi, asit–baz dengesini sayılarla konuşur hâle getirdi. Henderson ve Hasselbalch’ın birbirini tamamlayan çalışmaları, tampon sistemlerinin denge denklemlerini doğrudan klinik yoruma bağladı; kan–plazma dengesinden biyokimyasal reaksiyonlara kadar geniş bir haritada pH–pK_a ilişkisi operatif bir rehbere dönüştü. Çok kısa bir süre sonra Brønsted–Lowry ve Lewis tanımları, “asit” ve “baz”ın ne olduğuna kavramsal açıklık getirdi: proton verme–alma (Brønsted–Lowry) ile elektron çifti alışverişi (Lewis) çerçeveleri, tek bir maddenin koşullara göre asidik ya da bazik davranabileceğini kuramsal bir zorunluluk hâline getirdi. Bu kuramsal zemin, “amfoterik” ya da “amfolit” karakterin yalnızca bir istisna değil, doğada son derece yaygın bir özellik olduğunu görünür kıldı.
Zwitteriyon fikrinin yerleşmesi: Amino asitlerin çift karakterli portresi
Amino asit kimyasının yükselişiyle birlikte, aynı molekül üzerinde zıt yüklü grupların eşzamanlı varlığına işaret eden “zwitteriyon/dipolar iyon” tasviri yerleşti. –COO⁻ ve –NH₃⁺ uçlarının bir arada bulunabildiği, net yükü sıfıra yakın fakat yerel yük yoğunlukları taşıyan bu hallerin, çözünürlükten elektroforetik göç davranışına, enzim–substrat tanımadan taşıyıcı aracılı geçirgenliğe kadar pek çok özelliği belirlediği anlaşıldı. Böylece amfolitlerin “fizyolojik dilde” konuştuğu yerin, hücrelerin içi ve kanın kimyası olduğu netleşti: bikarbonat/karbonat ve dihidrojenfosfat/hidrojenfosfat çiftleri gibi sistemler, canlılığın tampon mimarisini taşır sütunlar olarak karşımıza çıktı.
“Amfolit”in bir teknolojiye dönüşmesi: İzolelektrik odaklamanın doğuşu
1950’lerin sonu ve 1960’ların başında, isoelectric focusing (IEF, izoelektrik odaklama) fikri —moleküllerin net yüklerinin sıfırlandığı pH değerlerinde (pI) odaklanabileceği— analitik ayırma dünyasını kökten etkiledi. Harry Svensson’un teorik çerçeveyi kurması ve izleyen yıllarda yöntemsel ayrıntıları tarif etmesi, amfolitlerin adeta “taşıyıcı” rol oynadığı pH gradyentlerine giden kapıyı araladı. Çok kısa bir süre içinde, sentetik taşıyıcı amfolit karışımlarının (Ampholine ve ardılları) geliştirilmesi, kararlı ve öngörülebilir pH gradyentlerinin pratikte kurulmasını sağladı; böylece protein ve peptitlerin pI’larına göre yüksek çözünürlükle ayrılması, araştırma ve tanı laboratuvarlarında günlük rutine girdi.
Bu sıçramanın hemen arkasından gelen kritik bir birleşme, Patrick H. O’Farrell’in iki boyutlu elektroforezi oldu: birinci boyutta IEF ile pI’a göre, ikinci boyutta SDS-PAGE ile molekül kütlesine göre ayrım. Yalnızca birkaç yıl içinde iki boyutlu haritalar (2-DE), hücresel proteomların “topografyasını” ilk kez yüksek çözünürlükle görselleştirdi; amfolitler bu haritaların sessiz mimarlarıydı. 1970’lerin sonu ve 1980’lerde, immobilize pH gradyentinin (IPG) tasarlanması ikinci büyük devrimdi: gradyentin kimyasal olarak jel matriksine bağlanması, bantların keskinliğini ve çalışılabilirliği artırdı; dar aralıklı, milimetrik pH pencerelerinde mikrodüzey farkları seçilebilir kıldı. Analitik kimyanın gündelik diliyle söylersek, amfolit artık yalnızca bir kavram değil; “üretilebilen, formüle edilebilen ve ayarlanan” bir araç kutusuydu.
Klinik ve endüstriyel izdüşümler: Tampon mimarisinden biyofarmaya
Biyolojideki başrol, plazma ve hücre içi tamponlarda amfolitlerin üstlendiği görevlerle görünür oldu. Bikarbonat sistemi, akciğer–böbrek ekseninin açık devresinde pH dalgalanmalarını sönümleyen bir amortisör; fosfat sistemi, hücre içi ve renal tübülde titrasyon asitliğinin belirleyicisi; proteinler (özellikle hemoglobin ve albumin), iyonizasyon durumları pO₂ ve bağlanma etkileşimlerine duyarlı “akıllı” tamponlar olarak çalıştı. Klinik kimyada kan gazı yorumunun, anyon açığı hesaplarının ve metabolik/respiratuvar bozuklukların ayrımının arka planında bu amfolitik ağlar örülüdür. Farmasötik kimyada ise pek çok küçük molekül ilacın “amfolitik” doğası, çözünürlük–geçişkenlik–dağılım ekseninde pH bağımlı profiller çizer; iyon tuzaklanması ve pH mikroçevresi, farmakokinetik ve doku seçiciliğinde belirleyici olur.
Proteomik çağında amfolit: Kapiler ve mikroakışkan platformlar
1990’lardan itibaren IEF, kapiler formatlara ve mikroakışkan kanallara uyarlanınca, amfolit karışımlarının dağılımı, polidispersitesi ve odaklama dinamikleri ayrıntılı şekilde sorgulandı. Taşıyıcı amfolit markaları (Ampholine, Pharmalyte, Servalyt, Bio-Lyte) ve bunların kütle dağılımı, pH yanıt eğrileri ve fraksiyonlama profilleri karşılaştırıldı; IPG temelli reformatlar, shotgun proteomik için birinci boyut seçimlerinde yenilikçi akışlar doğurdu. Böylece pH gradyentlerinin tasarımı, kitlesel üretimle birlikte “ayar düğmeleri” çoğalan bir mühendislik problemine dönüştü.
Yüzey bilimi ve malzeme cephesi: Zwitteriyonik polimerlerin yükselişi
Aynı dönemde, amfolitik/zwitteriyonik mimari biyomalzeme tasarımında yeni bir sayfa açtı. Hücre zarlarının baş gruplarının doğasından ilham alan zwitteriyonik polimerler, su ile güçlü hidratasyon kabukları oluşturarak protein adsorpsiyonunu ve biyokirlenmeyi engelleyen “doğal antifouling” yüzeyler sundu. Bu malzemeler, kateter ve implant kaplamalarından membran teknolojisine, biyosensörlerden hücre mühendisliğine kadar geniş bir alanda düşük biyofouling ve yüksek biyouyumluluk vaat etti. Zamanla moleküler spektroskopi ve yüzey yöntemleri (ör. SFG) ile bu hidratasyon kabuklarının düzeni, dayanıklılığı ve dinamikleri moleküler ayrıntıda gözlenir hâle geldi.
Hesaplamalı cephe: Sürekli pH simülasyonlarından makine öğrenmesine
Proteinlerin ve küçük moleküllerin pK_a haritalarını güvenilir biçimde öngörmek, amfolitik türleşmenin “dinamik atlası”nı çıkarmak demektir. Bu amaçla geliştirilen sürekli/discrete “constant pH” moleküler dinamik yöntemleri, protonasyon durumlarının simülasyon sırasında değişmesine izin vererek, enzimatik mikroortamların ve protein yüzeylerinin pH-duyarlı davranışını yakalar hâle geldi. Bir yandan da makine öğrenmesi, geniş ve heterojen veri üstünde pK_a kestirimi için doğruluğu ve hız ekonomisini birlikte iyileştirdi; tek çözücüden çoklu çözücülere uzanan modeller, retrosentetik planlama ve malzeme tasarımı ile entegre edilerek pH-odaklı tasarım döngülerini hızlandırdı. Amfolitleri artık yalnızca ayrıştırmıyor; özelliklerini veriden öğreniyor, simülasyonda sınayıp tasarlıyoruz.
Bugün amfolit araştırması üç geniş hatta ilerliyor. Birincisi, proteomikte hedefe uyarlanmış, dar ve doğrusal pH pencereleri sağlayan IPG reçetelerinin optimizasyonu; elektroforetik platformların kapiler/mikroakışkan biçimlere evrilmesi ve kütle spektrometresiyle bağlanması. İkincisi, zwitteriyonik polimerlerin ve jel ağlarının biyofouling’e direnç, kanla temas biyouyumu, mekanik dayanıma eşlik eden uzun ömürlü hidratasyon davranışı için incelikli tasarımı. Üçüncüsü, hesaplamalı–deneysel döngüde pK_a ve türleşme tahminlerinin doğruluğunu artıran fizik bilgili yapay zekâ yaklaşımları ve sürekli pH simülasyonlarının gerçekçi koşullara (tuz, kalabalık ortam, birlikte iyonizasyon) genişletilmesi. Tüm bu başlıklarda, amfolit kavramı kuramsal köklerinden kopmadan, teknik ayrıntı ve pratik performans arasında gidip gelen yaratıcı bir saha olmaya devam ediyor.
Sørensen, S. P. L. (1909). Über die Messung und die Bedeutung der Wasserstoffionenkonzentration bei enzymatischen Prozessen.Biochemische Zeitschrift, 21, 131–304.
Hasselbalch, K. A. (1916). Die Berechnung der Wasserstoffzahl des Blutes aus der freien und gebundenen Kohlensäure.Biochemische Zeitschrift, 78, 112–144.
Tanford, C. (1962). Physical Chemistry of Macromolecules. Wiley, New York. ISBN 9780471847925.
Good, N. E.; Winget, G. D.; Winter, W.; Connolly, T. N.; Izawa, S.; Singh, R. M. M. (1966). Hydrogen Ion Buffers for Biological Research.Biochemistry, 5(2), 467–477. https://doi.org/10.1021/bi00866a011
Bates, R. G. (1973). Determination of pH: Theory and Practice. Wiley, New York. ISBN 9780471061673.
O’Farrell, P. H. (1975). High Resolution Two-Dimensional Electrophoresis of Proteins.Journal of Biological Chemistry, 250(10), 4007–4021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/236308/
Segel, I. H. (1975). Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems. Wiley, New York. ISBN 9780471774214.
Bjellqvist, B.; Righetti, P. G.; Gorg, A.; et al. (1982). Isoelectric focusing in immobilized pH gradients: principle, methodology and some applications.Journal of Biochemical and Biophysical Methods, 6(4), 317–339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7142660/
Gianazza, E.; Righetti, P. G. (1983). Isoelectric focusing in immobilized pH gradients.Journal of Neuroscience Methods, 7(3), 275–289. https://doi.org/10.1016/0165-0270(83)90039-8
Adams, L. D.; Gallagher, S. R. (1992). Two‐Dimensional Gel Electrophoresis Using the O’Farrell System.Current Protocols in Molecular Biology, 10.4.1–10.4.24. https://doi.org/10.1002/0471142727.mb1004s18
Righetti, P. G. (1998). Isoelectric focusing of proteins and peptides in gel slabs or capillaries: is there a future?Analytica Chimica Acta, 372(1–2), 1–19. https://doi.org/10.1016/S0003-2670(98)00329-8
Righetti, P. G. (2010). Isoelectric Focusing: Theory, Methodology and Applications. Elsevier, Amsterdam. ISBN 9780444538093.
Donnini, S.; Tegeler, F.; Groenhof, G.; Grubmüller, H. (2011). Constant pH Molecular Dynamics in Explicit Solvent with λ-Dynamics.Journal of Chemical Theory and Computation, 7(6), 1962–1978. https://doi.org/10.1021/ct200061r
Agilent Technologies (2014). Principles and Applications of Capillary Isoelectric Focusing. Application Note 5991-1660EN.
Chen, W.; Huang, Y.; Shen, J.; Luo, R.; Kirk, S.; Wang, P. H. (2014). Recent development and application of constant pH molecular dynamics.Molecular Simulation, 40(10–11), 830–838. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25309035/
He, M.; Chen, Y.; Liu, Z.; Zhao, C.; Shao, L.; Jiang, S. (2016). Zwitterionic materials for antifouling membrane surface construction.Acta Biomaterialia, 40, 142–152. https://doi.org/10.1016/j.actbio.2016.02.009
Boron, W. F.; Boulpaep, E. L. (2017). Medical Physiology. 3rd ed., Elsevier, Philadelphia. ISBN 9781455743773.
Cargile, B. J.; Bundy, J. L.; Stephenson, J. L. (2005). Immobilized pH Gradient Isoelectric Focusing as a First-Dimension Separation for Shotgun Proteomics.Journal of Proteome Research, 4(4), 1677–1687. https://doi.org/10.1021/pr050122m
Righetti, P. G.; Simó, C.; Sebastiano, R.; Citterio, A. (2007). Carrier ampholytes for IEF, on their fortieth anniversary (1967–2007), brought to trial in court: the verdict.Electrophoresis, 28(21), 3799–3810. https://doi.org/10.1002/elps.200700232
Simó, C.; Citterio, A.; Antonioli, P.; et al. (2007). Mass distribution, polydispersity and focusing properties of carrier ampholytes for isoelectric focusing.Electrophoresis, 28(18), 3313–3324. https://doi.org/10.1002/elps.200600853
Nelson, D. L.; Cox, M. M. (2021). Lehninger Principles of Biochemistry. 8th ed., W. H. Freeman, New York. ISBN 9781319228002.
de Oliveira, V. M.; Apostolov, R.; Villa, A.; Gräter, F.; Hünenberger, P. H. (2022). Constant pH Molecular Dynamics Simulations.Living Journal of Computational Molecular Science, 3(1), 1583. https://doi.org/10.33011/livecoms.3.1.1583
Vigh, G. (2023). The path from Svensson’s steady-state model to capillary isoelectric focusing.Electrophoresis, 44(1–2), 76–96. https://doi.org/10.1002/elps.202200120
Yang, C.; Zhou, Y.; Sun, Z.; et al. (2025). Review of the latest progress of AI and Machine Learning methods for pKa prediction.Current Opinion in Green and Sustainable Chemistry, 100, 100167. https://doi.org/10.1016/j.cogsc.2025.100167
The Alchemist” – David Teniers the Younger (1645)[/caption]
Yorum yazabilmek için oturum açmalısınız.