Kategori: Onkoloji

Onkoloji, kanserin incelenmesi ve kanser hastalarının tedavisi ile ilgilenen tıp dalıdır. Onkologlar bu alanda uzmanlaşmış tıp doktorlarıdır.

Kanser, vücuttaki anormal hücrelerin kontrolsüz büyümesi ve yayılması ile karakterize bir grup hastalıktır. Onkologlar, cerrahi, kemoterapi, radyasyon tedavisi ve hedefe yönelik tedavileri içerebilecek tedavi planları geliştirmek için kanserli hastalarla birlikte çalışırlar. Ayrıca kanser tedavisinin yan etkilerini yönetmek ve destekleyici bakım sağlamak için hastalarla birlikte çalışabilirler.

Onkologlar kanseri değerlendirmek için X-ışınları, CT taramaları ve MRI gibi görüntüleme testlerinin yanı sıra analiz için doku örnekleri almak üzere biyopsi prosedürleri de dahil olmak üzere çeşitli teşhis teknikleri kullanırlar. Hastaneler, klinikler ve akademik araştırma kurumları da dahil olmak üzere çeşitli ortamlarda çalışabilirler ve kanser hastalarına kapsamlı bakım sağlamak için sağlık uzmanlarından oluşan bir ekiple işbirliği yapabilirler.

Yayım tarihi

Lökositoz

Lökositoz ‒ Kısa Etimoloji

  • Leukós (λευκός, Eski Yunanca) → “beyaz”
  • Kytos (κύτος, Eski Yunanca) → “hücre, kavite”
  • -osis (-ωσις, Eski Yunanca) → “durum, süreç, patolojik artış”

Bu üç kökün Latince birleşimi leucocytosis şeklinde tıbbî terminolojiye girmiş, Türkçede “lökositoz” olarak kullanıma yerleşmiştir; anlamı “beyaz kan hücrelerinde (lökositlerde) artış durumu”dır.

Lökositoz: Tanım ve Genel Kavramlar

  • Periferik kandaki toplam lökosit sayısının erişkin kadınlarda > 10 × 10⁹/L, erkeklerde > 11,5 × 10⁹/L olmasına verilen addır.
  • Ters durum lökopenidir.
  • Çocuklarda fizyolojik üst sınırlar yaşa bağlı olarak belirgin şekilde daha yüksektir.

Sınıflandırma (Diferansiyel Kan Sayımına Göre)

  • Nötrofili
  • Lenfositoz
  • Eozinofili
  • Bazofili
  • Monositoz

Patofizyoloji ve Özel Terimler

  • Sola Kayma (Left Shift): Periferik kanda band formu/öncü granülosit artışı.
  • Hiatus Leukaemicus: Kronik miyeloid lösemi (KML) ve bazı akut lösemilerde olgun hücrelerle blaster arasında “ara” serilerin görülmemesi.
  • Hiperlökositoz: Lökosit sayısının ≥ 100 × 10⁹/L olması; lökostaz, serebral veya pulmoner mikrosirkülasyon bozuklukları açısından hematolojik acil olarak değerlendirilir.

Etiyoloji – Ayırıcı Tanı
Reaktif (Sekonder) Nedenler

  • Akut/kronik bakteriyel, mantar, paraziter enfeksiyonlar (tüberküloz hariç)
  • Otoimmün hastalıklar (kollajenozlar, vaskülitler)
  • Doku stresi: miyokard enfarktüsü, travma, yanık, şok, akut kanama
  • Maligniteler, solid tümörler
  • Splenektomi sonrası rebound
  • İlaçlar (glukokortikoidler, G-CSF, lityum)
  • Gebelik, sigara, yoğun egzersiz, emosyonel stres

Primer (Klonal) Hematolojik Hastalıklar

  • Akut lösemiler (AML/ALL): Hızlı semptom gelişimi, blastemi; peteşi, anemi, trombopeni eşlik eder.
  • Miyeloproliferatif neoplaziler (MPN):
    • Kronik miyeloid lösemi (BCR-ABL1 pozitif; imatinib 400 mg/gün ilk basamak)
    • Esansiyel trombositemi (ET)
    • Polisitemi vera (PV)
    • Primer myelofibroz (PMF)
  • Kronik idiyopatik nötrofili (CIN): Belirgin tetik olmaksızın persistan nötrofili.

Klinik Bulgular ve Değerlendirme

  • Non-spesifik ateş, terleme, kilo kaybı
  • Peteşi, ekimoz (eşlik eden trombopeni)
  • Anemi semptomları: yorgunluk, dispne
  • Tromboemboli veya anormal kanama (özellikle MPN’de)
  • Hepatosplenomegali, lenfadenopati
  • Lökostaz semptomları: dispne, nörolojik defisit, priapizm

Tanısal Yaklaşım

  • Tam kan sayımı + periferik yayma
  • Otomatik diferansiyel + mikroskopik doğrulama
  • Akış sitometri: blast immunofenotipi
  • Sitogenetik/moleküler testler: BCR-ABL1, JAK2 V617F, CALR, MPL, NPM1, FLT3 vb.
  • Kemik iliği aspirasyon/biopsi
  • Biyokimyasal testler: LDH, ürik asit (hücre dönüşümü göstergesi)

Hiperlökositozun Akut Yönetimi

  • Lökoferez ( > 100 × 10⁹/L + semptom )
  • Hidroksiüre 50–100 mg/kg/gün hızlı sitoreduksiyon
  • Hidratasyon + allopurinol/rasburikaz (tümör lizis profilaksisi)

Miyeloproliferatif Neoplazilerde Tedavi Prensipleri

  • Bazal Tedavi: Asetilsalisilik asit 100 mg/gün (trombofilaktik)
  • Sitoredüktif Endikasyonlar (HT-54 Kriterleri): Yaş > 60 yıl, önceki tromboz, platelets > 1,5 × 10⁶/µL, JAK2-pozitiflik.
  • İlaç Seçenekleri:
    • Hidroksiüre (ilk tercih; 500–2000 mg/gün bölünmüş)
    • Anagrelid (Xagrid®) – seçici trombosit düşürücü; izole trombositozda
    • Peg-interferon-α – genç/hami­le olgularda; yorgunluk, grip-benzeri yan etkiler
    • Ruxolitinib – JAK1/2 inhibitörü; splenomegali, konstitüsyonel semptomlarda
  • İzlem: Tedavinin başlamasından sonra 2-3 haftada ilk etki; ilk 4 haftada doz ayarı. Hematolojik kontroller 3–6 ayda bir, gerektiğinde daha sık.

Akut Lösemilerde Özel Noktalar

  • Blaster perifere çıktığında “blaster kanda yeri yoktur” prensibiyle kemoterapiye hızla başlanır.
  • Lökosit > 100 × 10⁹/L ise lökoferez ± hidroksiüre.
  • AML indüksiyon (7+3) veya ALL protokolleri; transfüzyon ve infeksiyon profilaksisi.

Tedavi İzleminde Dikkat Edilecek Yan Etkiler

  • İmatinib: periorbital ödem, kas krampları, hepatotoksisite
  • Hidroksiüre: makrositoz, bacak ülserleri
  • Anagrelid: taşikardi, baş ağrısı
  • Interferon-α: grip-benzeri sendrom, depresyon
  • Ruxolitinib: sitopeniler, opportunistik infeksiyon riski

Özet Klinik Yaklaşım Algoritması

  1. Acil mi? Lökosit ≥ 100 × 10⁹/L + semptom → lökoferez/hidroksiüre.
  2. Periferik Yayma: Blast var mı?
    • Evet → akut lösemi değerlendir, kemik iliği + akış sitometri.
    • Hayır → reaktif vs MPN ayrımı (JAK2/BCR-ABL1 vs enfeksiyon, inflamasyon).
  3. Ek Testler: Moleküler, görüntüleme (splenomegali?), koagülasyon.
  4. Tedavi ve İzlem: Etiyolojiye yönelik + destek (hidratasyon, allopurinol, ASA).

Keşif
İleri Okuma
  • Hoffman, R., et al. (2018). Hematology: Basic Principles and Practice (7th ed.). Elsevier.
  • Valent, P., et al. (2019). Contemporary consensus on evaluation and treatment of hyperleukocytosis in acute leukemias. Annals of Hematology, 98(1), 25-44.
  • Varki, A., & Tabori, U. (2020). Leukocytosis and leukemoid reactions in infection and inflammation. Seminars in Hematology, 57(3), 171-179.
  • Barbui, T., et al. (2021). Clinical practice guidelines for the management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood Advances, 5(2), 604-619.
  • Cervantes, F., & Tefferi, A. (2021). Primary myelofibrosis: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management. American Journal of Hematology, 96(1), 145-162.
  • Arber, D. A., et al. (2022). The 5th edition WHO Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias. Leukemia, 36(5), 1253-1274.
  • Cortes, J., & Radich, J. (2024). Chronic myeloid leukemia: 2024 update on frontline therapy. Journal of Clinical Oncology, 42(4), 345-356.
  • NCCN (2024). Acute Myeloid Leukemia, Version 3.2024. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology., 1-152.

Yayım tarihi

Eksizyonel biyopsi

Örnek eksizyonu, teşhis amacıyla doku veya dokunun sınırlı olarak cerrahi olarak çıkarılmasıdır. Örnekeksizyonu tipik olarak bir neşter ile yapılır. (Bkz; excīsiō)

Temel bilgiler

Eksizyonla (numune eksize edilerek) elde edilen doku parçası, çıkarıldıktan sonra işlenir ve patolog tarafından ince dokuda (patohistoloji) incelenir. Kötü huylu olduğundan şüphelenilen daha küçük tümörlerin örnek eksizyonu, metastazların ekilmesine neden olmamak için sağlıklı dokuya alınır.

Sınıflandırma

İnsizyonel biyopsi: bir doku parçasının çıkarılmasıyla doku değişikliğinde kesi
Eksizyonel biyopsi: doku değişikliklerinin tamamen çıkarılması

Yayım tarihi

Endometriyal kanser

Endometrial kanser, rahmin iç zarından başlayan kötü huylu bir rahim tümörüdür. Kadınlarda genital sistemin en sık görülen kötü huylu hastalığıdır. (Bkz; Endometriyum) (Bkz; kanser)

Sıklık ve başlangıç ​​yaşı

  • Görülme sıklığı yılda 24.7 / 100.000 kadındır.
  • Ortalama başlangıç ​​yaşı 68’dir, en yüksek yaş 65 ile 70 arasındadır, orta ölüm yaşı 73’tür.

Risk faktörleri

  • Endojen risk faktörleri şunlardır:
  • Dışsal risk faktörleri şunlardır:
    • tek başına döngüsel olmayan östrojen replasman tedavisi
    • Tamoksifen tedavisi
    • önceki bir radyasyon tedavisi
  • Tam süreli bir gebeliği olan kadınların endometriyal kanser gelişme riski nullipara göre daha düşüktür. Bu etki gebelik sayısı arttıkça önemli ölçüde artar. Mutlak risk daha az etkilenir. Epidemiyolojik çalışmalara göre, kontraseptif kullanımı aynı zamanda göreceli endometriyal kanser riskini de düşürmektedir.

Histoloji

  • Histolojik olarak, vakaların çoğu rahim zarının (endometriyum) adenokarsinomlarıdır. Daha az yaygın tipler, örneğin seröz ve berrak hücre adenokarsinomları veya skuamöz hücreli karsinomlardır. Histolojik farklılıklar ve hormon bağımlılıkları nedeniyle endometriyal kanser iki türe ayrılabilir:
  • östrojene bağımlı tip I endometriyal kanser: hiperplastik endometriyumdan gelişme; Frekans % 75-80; oldukça farklılaşmış
  • östrojenden bağımsız tip II endometriyal kanser: atrofik endometriyumdan gelişme; Frekans % 10-15; kötü farklılaşmış; genellikle yaşlı hastalar

Büyüme ve genişleme

  • Çoğu endometriyal kanser fundus uteri’den başlar. Ekzofitik büyüme ile endofitik büyüme arasında bir ayrım yapılır.
  • Ekzofitik büyüme ile tümör uterus lümenine doğru büyür.
  • Endofitik büyüme ile tümör rahim kaslarına doğru büyür.
  • Tümör alt gövdede bulunuyorsa rahim ağzına doğru büyüyebilir ve böylece lümeni kapatabilir. Bu, kanla dolu bir hematometraya veya enfekte bir pyometraya yol açabilir.
  • Vakaların % 10’unda servikste sürekli büyüme olurken, diğer % 10’unda rahim sınırları aşılır. Parametriya, vajinaya ve pelvik lenf düğümlerine sürekli yayılma da mümkündür.
  • Hematojen yayılmanın yaklaşık % 5’i akciğerlerde, karaciğerde veya kemiklerde meydana gelir.

Evreleme

  • Jinekolojik tümörlerde TNM sınıflandırmasına ek olarak FIGO sınıflandırması da vardır.
  • Her iki sınıflandırmada da T1 ila T4 ve I ila IV olmak üzere dört aşama vardır. Her aşamada dokuya penetrasyon derinliğini tanımlayan alt bölümler vardır.
  • Evre T1 ve I’de, tümör korpus uteri ile sınırlıdır.
  • T2 ve II aşamalarında, tümör serviks uteri içine sızar.
  • T3 ve III aşamalarında, uterusun ötesine yerel yayılma zaten gerçekleşmiştir.
  • Aşama T4 ve IV’te, yayılma zaten küçük pelvis yoluyla gerçekleşmiştir veya komşu organlara (idrar kesesi, bağırsak) ayrılmıştır.

Belirtiler

  • Ana belirti kanamadır. Menopoz öncesi menoraji ve metroraji ile menopoz sonrası herhangi bir kanama endometriyal kanserden şüphelenir.
  • Erken postmenopozda vakaların % 5’inde ve geç postmenopozda vakaların % 50’sinde endometriyal kanser beklenir.
  • Her beşinci karsinom semptomsuzdur ve diğer endikasyonlara yönelik müdahaleler sırasında tesadüfen keşfedilir.
  • Daha ileri aşamalarda, uterus florür ve ağrı bir pyo- veya hematometrayı gösterir.

Teşhis

  • Açıklama için aşağıdaki incelemeler gereklidir:
    • Kanamanın rahimden gelip gelmediğini belirlemek için jinekolojik muayene
    • Endometriumu değerlendirmek ve pelvik bölgedeki diğer patolojik süreçleri dışlamak için transvajinal sonografi
    • Kesirli aşınma
    • Gerekirse histeroskopi de
    • Yukarıdaki incelemelerin netleştirmeye yardımcı olmadığı belirsiz durumlarda, pelvisin kontrast madde ile MRG’si.

Tedavi

  • İki ana terapi kavramı vardır:
    • cerrahi tedavi ve yeniden radyasyon
    • birincil ışınlama
  • Prensip olarak, cerrahi tedavi daha iyi sonuçlar verdiği için radyasyon tedavisine tercih edilir. Bununla birlikte, bir hasta kontrendikasyonlar nedeniyle ameliyat edilemiyorsa, birincil radyasyon tedavisi için uygun hastadır.
  • Operasyon bir histerektomi içerir. Adneksa da kaldırılır. Tümörün evresine bağlı olarak lenf düğümlerinin de çıkarılması gerekebilir.
  • Postoperatif perkütan radyasyon, yalnızca retroperitoneal lenf düğümleri de dahilse önemlidir. Bu genellikle yüksek riskli tümörler olarak adlandırılan tip II karsinomlar için geçerlidir.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly

Prognoz

  • İyileşme oranı 5 yıllık hayatta kalma oranına eşittir: Bu, aşamaya bağlıdır:
    • Aşama I: % 85
    • Aşama II: % 70
    • Aşama III: % 50
    • Aşama IV: % 20
  • Hastalığın evresine ek olarak histolojik tip de prognozda önemli bir rol oynar. Prensip olarak, tip I endometriyal kanser, tip II’den daha iyi prognoza sahiptir.
Yayım tarihi

Langerhans hücreli histiyositozlar (LHH)

Epidemiyoloji

LCH nadir görülen bir hastalıktır ve görülme sıklığı 15 yaşın altındaki her bir milyon çocukta yaklaşık 4-8’dir. Çoğunlukla çocuklarda, özellikle de 1 ila 3 yaş arasında görülür. Daha nadir olmakla birlikte, yetişkinlerde de vakalar bildirilmiştir. Hastalık, yaklaşık 1,5:1 erkek-kadın oranı ile hafif bir erkek tercihi gösterir.

Etiyoloji ve Patofizyoloji

LCH’nin, kemik iliği kaynaklı olan ve mononükleer fagosit sisteminin (MPS) doku makrofajlarıyla özellikleri paylaşan Langerhans hücrelerinin klonal proliferasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Kesin nedeni belirsizliğini korusa da, BRAF genindeki mutasyonlar (özellikle BRAF V600E mutasyonu) gibi genetik mutasyonlar, LCH vakalarının yaklaşık %40-60’ında tespit edilmektedir. Bu mutasyonun mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolunu aktive ederek kontrolsüz hücre büyümesine ve çoğalmasına katkıda bulunduğu bilinmektedir.

Hücresel Özellikler

  • İmmünohistokimyasal Belirteçler: LCH hücreleri aşağıdaki belirteçleri ifade eder:
  • S-100: Tipik olarak Langerhans hücreleri gibi nöral krest kökenli hücrelerde bulunan bir protein belirteci.
  • Vimentin: Genellikle mezenkimal kökenli hücrelerde ifade edilen bir tür ara filament proteini.
  • CD1a: Langerhans hücrelerinin yüzeyinde ifade edilen bir glikoprotein.
  • Birbeck Granülleri: Bunlar, Langerhans hücrelerinin karakteristik bir özelliği olarak elektron mikroskobu altında görülebilen pentalaminar, tenis raketi şeklindeki granüllerdir.

Bu moleküler ve histopatolojik belirteçler LCH’nin diğer histiyositoz türlerinden ayırt edilmesine yardımcı olur.

Klinik Sunum

LCH, klinik sunum açısından önemli ölçüde değişkenlik gösterebilir ve genellikle birbiriyle birleşen üç ana klinik formu vardır.

1. Abt-Letterer-Siwe Sendromu

  • Yaş**: Tipik olarak bebeklerde yaşamın ilk yılı içinde ortaya çıkar.
  • Semptomlar**: Nekrotize olabilen ve ikincil olarak enfekte olabilen sarı-kahverengi, pullu papüller. Hastalık genelleşir ve yüksek ateş, lenfadenopati, hepatosplenomegali, kemik değişiklikleri ve septisemiye yol açar. Bu formun seyri agresif ve genellikle ölümcüldür.

2. El-Schüller-Hıristiyan Hastalığı

  • Yaş: Öncelikle çocukları etkiler.
  • Semptomlar**: Özellikle baş, gövde ve anogenital bölgede kahverengi-kırmızı deri lezyonları. Bu lezyonlar kabuklanabilir, ülserleşebilir ve süperenfekte olabilir. Kemik lezyonları yaygındır ve diabetes insipidus (hipofiz bezi tutulumundan), ekzoftalmi (orbital granülomlardan dolayı) ve diğer sistemik belirtilere yol açar. Bu form ilerleyicidir ve genellikle ölümcüldür.

3. Eozinofilik Granülom

  • Yaş**: Ağırlıklı olarak büyük çocukları ve genç yetişkinleri etkiler.
  • Semptomlar**: Bu, öncelikle kemikleri etkileyen ve spontan kırıklara yol açan daha iyi huylu bir varyanttır. Hand-Schüller-Christian hastalığına benzer cilt değişiklikleri de olabilir. Bu form nispeten olumlu bir prognoza sahiptir ve kendiliğinden iyileşme mümkündür.
Teşhis Yaklaşımı

Klinik ve Görüntüleme Özellikleri

  • Kemik Lezyonları**: LCH sıklıkla, özellikle kafatası, pelvis, kaburgalar ve uzun kemiklerde osteolitik lezyonlarla kendini gösterir. Osteoliz, röntgen veya bilgisayarlı tomografi (BT) taramalarında belirgin olabilir.
  • “Cheerio İşareti ”**: LCH’nin akciğer tutulumunda görülür, merkezi bir kavitasyon alanı olan küçük nodüler lezyonlarla karakterizedir.
  • Vertebra Plana: Bir omur gövdesinin düzleşmesi, LCH tanısı koydurabilir.

Biyopsi ve Histopatoloji

  • Biyopsi: LCH tanısı tipik olarak biyopsi ile doğrulanır. Histopatolojik inceleme, yukarıda belirtilen immünohistokimyasal belirteçlerle Langerhans hücrelerinin proliferasyonunu gösterir.
  • Ayırıcı Tanı**: LCH, Langerhans hücreli olmayan histiyositoz (örn. Erdheim-Chester hastalığı), seboreik dermatit ve Darier hastalığı dahil olmak üzere diğer histiyositik hastalıklardan ayırt edilmelidir.
Tedavi

Yerel Tedaviler

  • Antiseptikler ve Glukokortikoidler**: Bunlar deri lezyonlarında iltihabı azaltmak ve ikincil enfeksiyonu önlemek için topikal olarak kullanılır.

Sistemik Tedaviler

  • Kortikosteroidler**: Sistemik kortikosteroidler multisistem hastalığı için tedavinin temel taşıdır.
  • Sitotoksik Ajanlar**: Metotreksat (MTX) ve 6-merkaptopürin, Langerhans hücre proliferasyonunu azaltmak için ciddi vakalarda kullanılır.
  • İnterferon-alfa: Bu immünomodülatör bazı refrakter vakalarda kullanılabilir.

Radyasyon Tedavisi

  • Öncelikli olarak kemik lezyonlarında, özellikle vertebra tutulumu veya şiddetli ağrı olan vakalarda endikedir.

Cerrahi Müdahaleler

Lokalize lezyonların cerrahi eksizyonu, özellikle kemik tutulumunda, zaman zaman uygulanmaktadır. Ancak radyasyon tedavisi daha çok inoperabl lezyonlar için kullanılır.

Prognoz

LCH’nin prognozu organ tutulumunun derecesine ve tanı yaşına bağlı olarak değişir. İzole, tek sistemli hastalıkta (örn. eozinofilik granülom), prognoz genellikle olumludur ve spontan rezolüsyon olasılığı vardır. Buna karşılık, özellikle karaciğer, akciğerler veya hematopoetik sistem gibi hayati organların tutulduğu çoklu sistem hastalığı daha kötü bir prognoz taşır. Abt-Letterer-Siwe sendromlu bebekler, agresif tedaviye rağmen genellikle ölümcül sonuçlara sahiptir.

Keşif

1. 1893: Histiyositik Hastalıkların Keşfi

  • Paul Langerhans** ilk olarak insan derisinde daha sonra Langerhans hücreleri olarak bilinen dendritik hücreleri tanımlamıştır. Bu hücreler daha sonra LCH ile ilişkilendirilecektir.

2. 1921: Abt-Letterer-Siwe Hastalığı

  • Erich Letterer** ve Siegfried Siwe** bebekleri etkileyen ciddi bir sistemik histiyositoz formunu tanımlamışlardır. Çoklu organ tutulumu ve ölümcül bir seyir ile karakterize olan bu form başlangıçta Letterer-Siwe hastalığı olarak adlandırılmıştır.

3. 1926: Hand-Schüller-Christian Hastalığı

  • Alfred Hand, Arthur Schüller** ve Henry Christian diabetes insipidus, kemik lezyonları ve ekzoftalmi içeren bir LCH varyantı tanımlamıştır. Bu, çocuklarda LCH’nin farklı bir klinik sunumu olarak kabul edilmiştir.

4. 1940’lar: “Histiyositoz X “ Teriminin Ortaya Çıkışı

  • Lichtenstein**, ortak bir histiyositik kökeni paylaşan bir hastalık spektrumunu (Abt-Letterer-Siwe hastalığı, Hand-Schüller-Christian hastalığı ve eozinofilik granülom) tanımlamak için “Histiositoz X” terimini ortaya atmıştır. İlgili histiyositlerin belirsiz doğasını vurgulamıştır.

5. 1960’lar: Elektron Mikroskopisi ve Birbeck Granülleri

  • Elektron mikroskobu** Langerhans hücreleri içinde Birbeck granüllerini (tenis raketi şeklindeki organeller) tanımlayarak hastalık sürecindeki rollerini sağlamlaştırdı. Bu granüller önemli bir tanısal belirteç haline gelmiştir.

6. 1987: Langerhans Hücreli Histiyositoz olarak yeniden sınıflandırma

  • Histiosit Topluluğu**, Langerhans hücrelerinin patogenezdeki rolünü vurgulayarak ve genel “Histiositoz X” teriminden uzaklaşarak hastalığı “Langerhans Hücreli Histiositoz” olarak yeniden sınıflandırdı. Bu yeniden sınıflandırma, ilgili spesifik hücresel patolojiyi vurgulamıştır.

7. 1990’lar: İmmünohistokimya ve Moleküler Belirteçler

  • İmmünohistokimya** LCH’deki Langerhans hücrelerinin CD1a, S-100 ve langerin (CD207) eksprese ettiğini doğrulamıştır. Bu belirteçler, LCH’nin teşhisi için ayrılmaz hale gelmiş ve diğer histiyositozlardan ayırt edilmesine yardımcı olmuştur.

8. 2010: BRAF V600E Mutasyonunun Tanımlanması

  • LCH vakalarının önemli bir kısmında BRAF V600E mutasyonlarının keşfedilmesi, hastalığın genetik temelinin anlaşılmasında bir dönüm noktası olmuştur. Bu mutasyon, MAPK yolunun aktivasyonu yoluyla kontrolsüz hücre çoğalmasına yol açmakta ve hedefe yönelik tedaviler için yollar açmaktadır.

9. 2012-2014: Hedefe Yönelik Tedavilerin Kullanımı

  • BRAF V600E mutasyonu taşıyan LCH hastaları için BRAF inhibitörleri (örn. vemurafenib) gibi hedefli tedaviler kullanıma sunulmuştur. Bu, geleneksel kemoterapiden kişiselleştirilmiş tıbba önemli bir geçişi temsil etmektedir.

10. 2014: Dünya Sağlık Örgütü Tarafından Güncellenmiş Sınıflandırma

  • Dünya Sağlık Örgütü (WHO)**, klonal kökenini ve onkojenik mutasyonların rolünü kabul ederek LCH’yi tamamen bir bağışıklık bozukluğundan ziyade neoplastik bir hastalık olarak sınıflandırmıştır.

11. 2015-Günümüz: Klinik Çalışmalar ve Araştırmalardaki Gelişmeler

  • Son klinik çalışmalar, özellikle MAPK yolunu inhibe etmeyi amaçlayan hedefe yönelik tedavilere odaklanmıştır (örneğin, BRAF-negatif LCH vakalarında MEK inhibitörleri).
  • Hayatta kalanlar için, özellikle nörodejeneratif hastalık ve ikincil maligniteler gibi komplikasyonların yönetiminde uzun vadeli sonuçların iyileştirilmesine giderek daha fazla vurgu yapılmaktadır.
İleri Okuma
  1. Lichtenstein, L. (1953). Histiocytosis X: Integration of Eosinophilic Granuloma of Bone, Letterer-Siwe Disease, and Schüller-Christian Disease as Related Manifestations of a Single Nosologic Entity. Archives of Pathology, 56, 84-102.
  2. Aricò, M., Egeler, R. M. (1998). Clinical Aspects of Langerhans Cell Histiocytosis. Hematology/Oncology Clinics of North America, 12(2), 247-258.
  3. Weitzman, S., Egeler, R. M. (2005). Histiocytic Disorders of Children and Adults: Introduction to the Problem, Overview, and Classification. Hematology/Oncology Clinics of North America, 19(1), 1-7.
  4. Allen, C. E., Li, L., Peters, T. L., et al. (2010). MAPK Pathway Activation in Langerhans Cell Histiocytosis. Blood, 116(22), 2256-2262.
  5. Badalian-Very, G., Vergilio, J. A., Degar, B. A., et al. (2010). Recurrent BRAF Mutations in Langerhans Cell Histiocytosis. Blood, 116(11), 1919-1923.
  6. Aricò, M., Girschikofsky, M., Généreau, T., et al. (2013). Langerhans Cell Histiocytosis in Adults: Report from the International Registry of the Histiocyte Society. European Journal of Cancer, 49(11), 2758-2767.
  7. Berres, M. L., Lim, K. P., Peters, T., et al. (2014). BRAF-V600E Expression in Langerhans Cell Histiocytosis Correlates with High-Risk Neurodegenerative Disease. Nature Medicine, 20(7), 845-853.
  8. Rodriguez-Galindo, C., Allen, C. E. (2014). Langerhans Cell Histiocytosis. Blood, 126(26), 465-472.
  9. Allen, C. E., Ladisch, S., McClain, K. L. (2015). How I Treat Langerhans Cell Histiocytosis. Blood, 126(1), 26-35.
  10. Diamond, E. L., Subbiah, V., Lockhart, A. C., et al. (2019). Vemurafenib for BRAF V600–Mutant Erdheim-Chester Disease and Langerhans Cell Histiocytosis: Analysis of Data From the Histology-Independent, Phase 2, Open-label VE-BASKET Study. JAMA Oncology, 5(3), 519-522.
Yayım tarihi

Kveim-Siltzbach testi

  • Kveim testi, Nickerson-Kveim veya Kveim-Siltzbach testi, sarkoidozu bilinen bir hastadan alınan dalağın bir kısmının, hastalığa sahip olduğundan şüphelenilen bir hastanın cildine enjekte edildiği bir deri testidir. Caseating olmayan granülomlar bulunursa (4-6 hafta sonra), test pozitiftir.
  • Hasta tedavi gördüyse (örn. Glukokortikoidler), test yanlış negatif olabilir. Test yaygın olarak yapılmamaktadır ve İngiltere’de 1996’dan beri hiçbir substrat mevcut değildir. Sığır spongiform ensefalopatisi gibi bazı enfeksiyonların Kveim testi ile aktarılabileceği endişesi vardır.
  • Adını sarkoidoz hastalarından alınan lenf nodu dokusunu kullanarak 1941 yılında rapor eden Norveçli patolog Morten Ansgar Kveim‘den almıştır.  1954’te dalak dokusunu kullanarak modifiye edilmiş bir form sunan Amerikalı doktor Louis Siltzbach tarafından popülerleştirildi.  Kveim’in çalışması, 1935’te ilk olarak sarkoiddeki cilt reaksiyonlarını rapor eden Nickerson tarafından yapılan önceki çalışmaların bir iyileştirmesiydi.
  • Sarkoidozu, berilyoz gibi başka türlü ayırt edilemeyen semptomları olan durumlardan ayırmak için bir Kveim testi kullanılabilir.
    Louis Siltzbach

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

Akut myeloid lösemi (AML)

Tanım ve Temel Kavramlar

Akut miyeloid lösemi (AML), miyeloid soy hattına ait hematopoetik öncül hücrelerin (miyeloblastlar ve daha ileri promiyelosit–miyelosit evreleri) kontrolsüz proliferasyonu ve farklılaşma blokajı ile karakterize, hızlı seyirli bir kan ve kemik iliği neoplazisidir. Klinik olarak kemik iliği yetmezliği bulguları (anemi, trombositopeni, nötropeni) ve/veya hiperleukositozla ilişkili komplikasyonlarla belirti verir.
Klasik tanı eşiği, kemik iliğinde veya periferik kanda ≥%20 blast varlığıdır; bununla birlikte güncel sınıflandırmalar, belirli genomik anormalliklerin (ör. RUNX1::RUNX1T1 [t(8;21)], CBFB::MYH11 [inv(16)/t(16;16)], PML::RARA [t(15;17)], bazı KMT2A yeniden düzenlenmeleri, inv(3)/t(3;3), t(6;9) gibi) varlığında blast yüzdesi <%20 olsa dahi AML teşhisine izin verebilmektedir.

Terimler ve Kısaltmalar

  • MRD: Ölçülebilir artık hastalık
  • HMA: Hipometilleyici ajan (azasitidin, desitabin)
  • HiDAC: Yüksek doz sitarabin
  • allo-HHN: Allojenik hematopoetik hücre nakli
  • APL: Akut promiyelositik lösemi
  • DİK: Damar içi yaygın pıhtılaşma

Epidemiyoloji

AML erişkin akut lösemilerin ~%80’ini oluşturur; medyan tanı yaşı 65–70 yıl civarındadır. Toplam yıllık insidans gelişmiş ülkelerde ~3–5/100.000’dir; yaşla birlikte belirgin biçimde yükselir ve ileri yaş gruplarında 20–30/100.000 düzeylerine ulaşabilir. Erkeklerde hafif artmış sıklık bildirilir. Tütün kullanımı, benzen maruziyeti ve iyonize radyasyon gibi çevresel faktörler; terapiye bağlı olgular (alkilleyiciler, topoizomeraz II inhibitörleri sonrası) ve öncül klonal bozukluklar (MDS, MDS/MPN) risk artışıyla ilişkilidir.

Etiyopatogenez ve Moleküler Temeller

AML, çok basamaklı bir klonal evrim sürecinin sonucudur:

  • Sürücü mutasyonlar ve sitogenetik değişiklikler işlevsel olarak birkaç eksende toplanır:
    • Proliferasyon sinyallemesi (Sınıf I): FLT3 (ITD/TKD), KIT, NRAS/KRAS.
    • Transkripsiyon ve farklılaşma (Sınıf II): NPM1, RUNX1, CEBPA (özellikle bZIP bölge mutasyonları).
    • Epigenetik düzenleyiciler: DNMT3A, TET2, IDH1/2, ASXL1, EZH2.
    • Spliceosom: SRSF2, U2AF1, SF3B1, ZRSR2.
    • Kohezin kompleksi: STAG2, SMC1A/SMC3.
    • Tümör baskılayıcılar: TP53 (çoğunlukla kompleks/monozomal karyotiple birlikte).
  • Klonal hematopoez (CHIP/CCUS) zemininde, özellikle DNMT3A, TET2, ASXL1 mutasyonları taşıyan yaşlı bireylerde, ek sürücü olayların birikimiyle ikincil/yaşa bağlı AML gelişebilir.
  • Terapiye bağlı AML (t-AML) genellikle kompleks karyotip, TP53 mutasyonu veya KMT2A yeniden düzenlenmesi taşır ve prognozu olumsuzdur.
  • APL (akut promiyelositik lösemi), PML::RARA füzyonuna bağlı özgün bir alt tip olup yaygın DİK ile seyredebilir; patofizyolojide retinoik asit reseptör sinyallemesinin baskılanması ve farklılaşma blokajı söz konusudur.

Morfoloji ve İmmünofenotip

  • Periferik yayma/kök iliği: Büyük çekirdekli, ince kromatinli, nükleoluslu blastlar; sıklıkla Auer çubukları (özgül granül lizozomal kristaloidlerinin iğne benzeri birikimi).
  • Sitokimyasal boyamalar: Miyeloperoksidaz (MPO) ve Sudan Black B sıklıkla pozitiftir (özellikle granülositik soy).
  • Akım sitometrisi: CD13, CD33, CD117, MPO, HLA-DR (APL’de sıklıkla negatif), CD34 (değişken), monositik alt tiplerde CD14/CD64; CD33 hedefliliği tedavi seçimini etkileyebilir (gemtuzumab ozogamisin).
  • APL’de “faggot cells” olarak betimlenen çok sayıda Auer çubuklu hipergranüler promiyelositler karakteristiktir.

Klinik Özellikler

  • Kemik iliği yetmezliği:
    • Anemi → solukluk, efor dispnesi, çarpıntı.
    • Trombositopeni → peteşi, purpura, burun/diş eti kanaması, menstrüel artış.
    • Nötropeni/disfonksiyon → ateş, oral kandidiyazis, bakteriyel ve invaziv fungal enfeksiyonlar.
  • Hiperleukositoz/leukostasis (özellikle monositik varyantlarda): dispne, hipoksemi, nörolojik semptomlar; acil sitoredüksiyon gerekebilir.
  • Organ infiltrasyonu: Splenomegali, hepatomegali; gingival hipertrofi (M4/M5), kutanöz lösemi, miyeloid sarkom (klorom).
  • APL’de koagülopati/DİK: Fibrinojen düşüklüğü, D-dimer yüksekliği, yaygın kanamalar.

Ayırıcı Tanı

  • MDS-EB (özellikle %10–19 blast aralığı), ALL, CML blast krizi, reaktif blastik cevaplar (nadiren). İmmünofenotip, sitogenetik ve moleküler analiz belirleyicidir.

Tanı Yaklaşımı

  1. Tam kan sayımı ve yayma: Anemi, trombositopeni, lökositlarda düzensizlik; hiatus leucaemicus gözlenebilir.
  2. Koagülasyon testleri: APL şüphesinde fibrinojen, PT/aPTT, D-dimer acil değerlendirilir.
  3. Biyokimya: LDH, ürik asit (tümör lizisi riski), böbrek/karaciğer fonksiyonları.
  4. Kemik iliği aspirasyon/biopsi: Morfoloji, sitokimya, akım sitometrisi, karyotip/FISH, NGS panel (en az NPM1, FLT3, CEBPA, TP53, IDH1/2, RUNX1, ASXL1, DNMT3A vb.).
  5. MRD değerlendirimi: Çok parametreli akım ve/veya moleküler (ör. NPM1 kopya sayımı, füzyon transkriptleri) ile tedavi yanıtının derinliği izlenir.
  6. HLA tiplemesi: Allojenik nakil adaylarında tanı anında planlanmalıdır.

Sınıflandırma

1) FAB (Geleneksel Morfolojik)

  • M0 minimal farklılaşmış, M1 olgunlaşmasız, M2 olgunlaşan miyeloblastik;
  • M3 APL; M4 miyelomonositik (± anormal eozinofili: M4Eo);
  • M5a/b monoblastik/monositik; M6 eritroid baskın; M7 megakaryoblastik.
    Güncel uygulamada prognostik ve terapötik kararlar moleküler-sitogenetik temelde verildiğinden FAB ikincil önemdedir.

2) Güncel Moleküler Tabanlı (WHO 2022 ve ICC 2022 ana hatlar)

  • AML, tanımlayıcı genetik anormalliklerle (RUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH11, PML::RARA, belirli KMT2A/MECOM/DEK::NUP214 vb.).
  • AML, NPM1-mutasyonlu ve AML, bialelik CEBPA mutasyonlu (özellikle bZIP bölge).
  • AML, miyelodisplazi ile ilişkili (AML-MR): belirli MR gen mutasyonları, özgün sitogenetik diziler ve/veya MDS öyküsü ile.
  • Terapiyle ilişkili miyeloid neoplaziler (t-MN): t-AML/t-MDS.
  • AML, NOS: özgül genetik belirteç yokluğunda morfolojiye göre.
    Not: Eşik blast yüzdesi ve “genetikle tanımlı” AML ölçütleri WHO ve ICC çerçevelerinde nüanslar içerebilir; pratikte kurumunuzun kabul ettiği kılavuza uyum esastır.

Risk (Prognostik) Sınıflama

ELN temelli risk katmanlaması, sitogenetik ve moleküler profilin birleşimiyle olumlu / ara / olumsuz gruplar tanımlar.

  • Olumlu: RUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH11, NPM1 mut (advers karyotip eşlik etmiyorsa), bialelik CEBPA mut.
  • Ara: Özgül olumlu/olumsuz kriterlere girmeyenler; FLT3 değişimleri risk-modifiye edici olabilir.
  • Olumsuz: TP53 mut/abn(17p), kompleks/monozomal karyotip, inv(3)/t(3;3), t(6;9), belirli KMT2A R’leri, -5/del(5q), -7/del(7q) ve AML-MR ile ilişkili imzalar.
    MRD durumu, tedavi/aktarım kararlarını güçlü biçimde etkiler ve risk tahminini dinamik olarak günceller.

Tedavi

Acil Destek ve Özel Durumlar

  • APL şüphesi: Koagülopatiyi sınırlamak için ATRA gecikmeksizin başlanır; yüksek riskte arsenik trioksit ve/veya antrasiklin eklenir. Diferansiyasyon sendromu olasılığına karşı steroid profilaksisi/tedavisi planlanır.
  • Hiperleukositoz/leukostasis: Hidroksiüre ile sitoredüksiyon, seçilmiş olgularda lökaferez; TLS profilaksisi (hidrasyon, allopurinol/rasburikaz).
  • Enfeksiyon profilaksisi: Antibakteriyel+antifungal stratejiler, febril nötropeni protokolleri, transfüzyon eşikleri (Hb, trombosit).

İndüksiyon (Küratif Niyet)

  • “7+3”: Sitara­bin (7 gün) + antrasiklin (daunorubisin/idarubisin, 3 gün) standart yaklaşımdır.
    • FLT3-mutasyonlu olgularda midostaurin indüksiyon/konsolidasyona eklenebilir.
    • CD33-pozitif, uygun karyotipte (özellikle çekirdek bağlayıcı faktör AML) gemtuzumab ozogamisin eklenmesi nüks riskini azaltabilir.
    • t-AML/MDS-ilişkili AML’de CPX-351 (daunorubisin+sitara­bin liposomal) üstünlük gösterebilir.

Konsolidasyon

  • Olumlu riskli genç hastalarda yüksek doz sitarabin (HiDAC) sekansları sıktır.
  • Ara/olumsuz risk veya kalıcı MRD varlığında, ilk tam remisyonda allojenik hematopoetik hücre nakli (allo-HHN) kuvvetle düşünülür.

Yaşlı / Kırılgan Hastalar

  • Venetoklaks + hipometilleyici ajan (azasitidin veya desitabin) ya da venetoklaks + düşük doz sitarabin, yüksek yanıt oranları ve MRD negatiflikleri ile standartlaşmıştır.
  • Seçilmiş olgularda glasdegib + LDAC gibi kombinasyonlar da kullanılabilir.

Hedefe Yönelik ve Kurtarma Tedavileri

  • FLT3: Gilteritinib (özellikle R/R AML’de); FLT3-pozitif ilk hatta bazı bölgelerde midostaurin/quizartinib seçenekleri.
  • IDH1/IDH2: Ivosidenib / enasidenib (monoterapi veya kombinasyon).
  • CD33: Gemtuzumab ozogamisin (uygun profilde).
  • Menin inhibitörleri (KMT2A R / NPM1 mut AML) ve yeni ajanlar (anti-CD47, TIM-3 vb.) klinik geliştirme aşamasındadır.
  • Nüks: Moleküler hedefe göre ilaçlar, yeniden indüksiyon, köprüleme ve allo-HHN değerlendirmesi.

İzlem ve MRD

  • MRD değerlendirmesi indüksiyon sonrası, her konsolidasyon sonrası ve idame/izlem döneminde belirli aralıklarla yapılır. NPM1 transkript izlemi, RUNX1::RUNX1T1/CBFB::MYH11 kopya izlemi ve akım MRD en yaygın yaklaşımlardır. MRD ** negatifliği**, nüks riskini düşürür ve nakil kararlarını şekillendirir.

Komplikasyonlar

  • Enfeksiyonlar (bakteriyel, invaziv küf): mortalitenin temel belirleyeni; preemptif/ampirik yaklaşımlar kritik.
  • Kanama/DİK (özellikle APL): fibrinojen destekleri ve hemostaz yönetimi.
  • Tümör lizis sendromu: elektrolit bozuklukları, AKI; profilaksi ve yakın izlem şarttır.
  • Kardiyotoksisite (antrasiklinler), mukozit, nörotoksisite (yüksek doz Ara-C), infertilite.
  • Nakil ilişkili: GVHH, enfeksiyonlar, uzun dönem sekeller.

Prognoz

  • Tam remisyon (CR): yoğun indüksiyon alan <60 yaş erişkinlerde sıklıkla %60–80; ileri yaşta daha düşüktür.
  • Uzun dönem sağkalım: risk grubuna, MRD durumuna ve nakil stratejisine bağlı olarak genç erişkinlerde ~%40–60, ileri yaşta ~%15–25 aralığındadır.
  • APL güncel tedavilerle > %80–90 kalıcı kür oranlarına ulaşır.
  • Olumsuz belirteçler: ileri yaş, yüksek başlangıç lökositi/hiperleukositoz, kalıcı MRD, TP53 mutasyonu/kompleks karyotip, terapiyle ilişkili veya MDS-ilişkili genetik imza.

Özel Durumlar

  • CNS tutulumu: Tanıda nadirdir; monositik alt tip ve çok yüksek lökositte risk artar. Klinik/BTK bulgularında lomber ponksiyon ve intratekal tedavi gerekebilir.
  • Gebelik: Trimester, anne/fetüs riski ve alt tipe göre multidisipliner planlama; ATRA/ATO sınırlamaları özellikle önemlidir.
  • Miyeloid sarkom: İzole “ekstramedüller” tutulum dahi sistemik AML gibi tedavi edilir.
  • Destek tedavileri: Antimikrobiyal profilaksi, büyüme faktörleri seçilmiş durumlarda, transfüzyon eşikleri ve yaşam tarzı/rehabilitasyon bileşenleri sonuçları etkiler.

Pratik Tanı–Tedavi Akış Özeti

  1. Şüphe (sitopeniler ± blastlar ± kanama/enfeksiyon) → acil kan yayması ve koagülasyon; APL düşünülen her hastaya ATRA başla.
  2. Kemik iliği + akım + genetik/NGS → AML tanısı ve risk sınıflaması.
  3. Genç/fit: 7+3 ± hedefe yönelik ajanlar → MRD yönelimli konsolidasyon (HiDAC veya allo-HHN).
  4. Yaşlı/kırılgan: Venetoklaks + HMA/LDAC → yanıt derinliğine göre sürdürme/nakil değerlendirmesi.
  5. Nüks/R/R: Moleküler hedefe yönelik ilaçlar ± yeniden indüksiyon ± allo-HHN.
  6. Boyunca destek tedavi ve MRD izlemi.
Keşif

Akut miyeloid löseminin (AML) hikâyesi, kanın mikroskop altında ilk kez “olağandışı beyazlıkta” göründüğü kayıtlardan, tek hücreli dizilemenin, minimal artık hastalık (MRD) izleminin ve yeni hedefe yönelik-epigenetik ilaçların şekillendirdiği günümüz kliniklerine uzanan, iki asırlık bir bilim ve tıp serüvenidir.

İlk işaretler: “Beyaz kan”ın doğuşu (1811–1847)

  1. yüzyıl başında tekil olgu bildirimlerinde hekimler, dalak büyümesi ve sıra dışı “süt renginde” kanla seyreden vakalar tanımladı; Alfred Velpeau ve Alfred Donné’nin mikroskopi merakı, kandaki “renksiz tanecikler”e (lökositler) dikkat çekilmesine zemin hazırladı. 1845’te Edinburgh’da John Hughes Bennett, kanında olağandışı lökosit artışı olan bir hastayı ayrıntılı biçimde yayınlayıp hastalığı “leukocythemia” diye adlandırdı; aynı yıl Berlin’de Rudolf Virchow benzer gözlemler yaptı ve 1847’de “Leukämie” terimini önererek hastalığı bir kan hastalığı olarak kavramsallaştırdı.

Kemik iliğine iniş: Hastalığın kaynağı beliriyor (1868–1880)

1868’den itibaren Königsberg’li patolog Ernst Christian Neumann, postembriyonik dönemde hem eritropoez hem lökopoezin kemik iliğinde gerçekleştiğini gösterdi; kemik iliğini kanın “fidanlığı” olarak tanımladı ve “miyelojenöz lösemi” kavramını yerleştirdi. Aynı dönemde Paul Ehrlich’in anilin boyaları kullanarak geliştirdiği ayırıcı boyama yöntemleri, granülosit serilerinin ve blast morfolojisinin ayrımını mümkün kıldı; hematolojide hücre temelli modern sınıflamanın kapısı açıldı.

Mikroskobun imzası: Auer çubukları ve morfoloji (1905–1930’lar)

1905’te Thomas McCrae ve 1906’da John Auer, bugün adını Auer’den alan, miyeloid patlamaların sitoplazmasındaki iğnemsi kristalleri tanımladı; bu inklüzyonlar özellikle AML ve akut promiyelositik lösemide (APL) miyeloid kökenin patognomonik ipuçlarından biri olarak kabul gördü. 20. yüzyılın ilk yarısında, morfoloji ve sitokimya AML tanısının temel omurgasını oluşturdu.

Kemoterapi çağının şafağı: Ara-C ve antrasiklinler (1950’ler–1970’ler)

İkinci Dünya Savaşı sonrasında antimetabolitler ve antibiyotik kökenli antitümör ajanlar klinik sahneye çıktı. Deniz süngerlerinden ilhamla sentezlenen sitarabin (ara-C) 1959’da sentezlendi ve 1969’da onay aldı; İtalya ve Fransa’daki ekiplerin toprak aktinobakterilerinden izole ettiği daunorubisin 1960’larda lösemi tedavisinde hızla benimsendi. 1973’te Yates ve çalışma arkadaşlarının verileri, 7 gün kesintisiz sitarabin + ilk 3 gün antrasiklin (“7+3”) kombinasyonunu AML indüksiyonunun altın standardı olarak biçimlendirdi—bu şablon, yarım yüzyıldır sayısız varyasyonuyla yaşıyor.

Sınıflandırma devrimi I: FAB ve morfolojik dil (1976–1985)

Fransız-Amerikan-İngiliz (FAB) grubu, AML’yi M0–M7 arasında morfoloji ve sitokimya temelinde tanımlayan bir şema yayımladı. Klinik iletişimi standardize eden bu dil, güncel moleküler sınıflamalarla bile gündelik pratikte referans olmaya devam ediyor.

Kromozomal imzalar: Çekirdek bağlayıcı faktörler ve APL (1970’ler–1990’lar)

1970’lerde sitogenetiğin hassaslaşmasıyla AML’nin “tekrarlayan” anomalileri belirmeye başladı: t(8;21) RUNX1-RUNX1T1 ve inv(16)/t(16;16) CBFB-MYH11, “çekirdek bağlayıcı faktör (CBF)-AML” başlığı altında iyi riskli bir biyoloji tanımladı. APL’de t(15;17) anomalisi 1977’de netleşti; 1991’de PML-RARA füzyonunun keşfi, farklılaşma tedavisinin biyolojik temelini kurdu.

Bir hastalığın kaderi değişiyor: ATRA ve arsenik (1985–2010’lar)

1980’lerin ortasında Şanghay’da Zhen-Yi Wang ve ekibi, APL’de all-trans retinoik asidin (ATRA) dramatik farklılaştırıcı etkilerini bildirdi; 1990’larda arsenik trioksit (ATO) ile birleşen bu yaklaşım, APL’yi “yüksek ölümcül” bir tablodan “yüksek oranda kür” alınabilen bir akut lösemiye dönüştürdü. 2013 APL0406 çalışması, düşük-orta riskli APL’de kemoterapisiz ATRA+ATO rejiminin etkinliğini randomize olarak göstererek paradigma değişimini taçlandırdı.

Sınıflandırma devrimi II: WHO ve ELN çağında genomik AML (2001–2022)

2000’lerden itibaren Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflamaları morfolojiye sitogenetik ve moleküler verileri kademeli olarak eklerken, Avrupa Lösemi Ağı (ELN) tedavi ve risk sınıflamasını genetik temelde güncelledi. 2022 baskıları, miyeloid neoplazilerin bilgi çağındaki haritasını belirginleştirerek mutasyon-temelli risk çerçevesini ve yanıt tanımlarını (MRD içeren CR kategorileri dâhil) standardize etti.

Moleküler dönüm noktaları: Sürücü mutasyonlardan hedefe yönelik tedavilere (1996–2025)

1990’ların ortasında FLT3-ITD’nin keşfi; 2000’lerde NPM1, CEBPA; 2009–2011 aralığında IDH1/2, TET2, DNMT3A ve ardından “splicing” ve “cohesin” kompleksi mutasyonları, AML biyolojisini çoklu yollarla şekillendiren bir mutasyon coğrafyası ortaya koydu. Bu harita, günümüz tedavilerini yönlendiren hedeflere dönüştü: FLT3 inhibitörleri (ör. midostaurin, gilteritinib, 2023’te quizartinib), IDH1/2 inhibitörleri (ivosidenib, enasidenib; ardından olutasidenib) ve daha yaşlı/“uygunsuz” hastalarda venetoklaks-hipometilleyici kombinasyonları, standartların parçası hâline geldi. Sekonder/tedavi-ilişkili AML’de lipozomal daunorubisin+sitarabin (CPX-351) yaklaşımı yeni bir kemoterapi paradigması sundu.

Hastalığı “neredeyse görünmez” hâle getirmek: MRD ve ölçülebilir kalıntı (2018–2025)

MRD kavramı, ELN’nin 2021–2022 güncellemeleriyle AML’de teknik-klinik bir standart kazandı: uygun hastalarda NPM1 RT-qPCR ve/veya çok renkli akım-sitometri ile zamanlanmış ölçümler, konsolidasyonun derinliğini ve nüks riskini öngörmede merkezî rol üstlendi; yeni kılavuzlar NGS-temelli MRD’yi de çerçeveledi. Pratikte MRD-negatif tam yanıt, “başarı”yı yalnız morfolojiyle değil biyomoleküler duyarlılıkla tanımlar hâle geldi.

Tek hücre ve mekânsal çok-omik: Klonal mimarinin yüzü (2020’ler)

Tek hücreli DNA/RNA dizileme ve mekânsal transkriptomik, AML’nin kemik iliği ekosisteminde klonların nasıl dalgalandığını, işbirliği yaptığını ve tedaviyle nasıl şekillendiğini gösteren yeni bir “haritalama” sağlıyor. Kompleks karyotipli olgularda aynı hastada birden çok alt klonun eşzamanlı varlığı, pozitif seleksiyon ve karsinogenez yollarının “canlı” izlendiği bir düzeyi mümkün kıldı; MRD çözünürlüğü ve nüks biyolojisinin sezilmesi bu sayede ivme kazandı.

Bağışıklık ve epigenetik cephe: Dalgakıranlar ve sınırlar (2020–2025)

CD47 engelleyicileriyle fagositozun serbest bırakılması ya da TIM-3 hedefli bağışıklık modülasyonu gibi stratejiler dalga dalga klinik denemelere girdi; kimi programlar (ör. magrolimab) güvenlik/etkinlik engellerine takılırken, sınıfın genelinde “kombinasyonla güçlendirme” fikri öne çıktı. Epigenetik hedefler cephesinde “menin inhibitörleri”, KMT2A (MLL) translokasyonlu ve NPM1-mutant lösemilerde oyunun kurallarını değiştirmeye aday oldu; 2024’te revumenib’in FDA onayı, bu hattı somut bir klinik standarda dönüştürdü.

Sürdürme (maintenance) ve nakil ötesi stratejiler: Köprüyü güçlendirmek (2020–2025)

Yoğun tedavi sonrası nüksü geciktirmeye/önlemeye yönelik yaklaşımlar klinik pratiğe yerleşti: 2020’de onaylanan oral azasitidin (CC-486), yoğun tedaviyi tamamlayamayan tam yanıtlı hastalarda genel sağkalımı uzatarak “tabletle sürdürme” devrini açtı. FLT3-ITD pozitif olgularda allojenik nakil sonrası sorafenib sürdürmesi, randomize verilerle nüks ve mortalitede anlamlı azalma sağladı; çok merkezli ve uzun izlemli sonuçlar bu sinyali pekiştirdi.

Bugün ve yarın: Kişiselleştirilmiş, derin ve çevik AML tıbbı

2025 itibarıyla AML, tek bir hastalık değil; farklı sürücülerin, işbirlikçi mutasyonların ve mikroçevre etkileşimlerinin yönettiği bir “miyeloid sendromlar koalisyonu”. Klinik kararlar—indüksiyon yoğunluğu, transplant stratejisi, hedefe yönelik kombinasyon seçimi, MRD eşiği ve izlem sıklığı—artık yaş, performans ve komorbidite kadar genetik-epigenetik haritaya ve biyolojik yanıtın “derinliğine” de dayanıyor. Çekirdek hedeflere (FLT3, IDH1/2) yönelik inhibitörlerin rasyonel bileşimleri; venetoklaks-temelli “yaşlı/uygunsuz” şablonlarında biyobelirteç bazlı rafinman; menin ekseninde farklılaşma-transkripsiyon makinesini “ayarlayan” yeni moleküller; ve tek hücre-mekânsal omiklerin klinik karar destekle entegrasyonu, önümüzdeki on yılın alametifarikası olmaya aday.

İleri Okuma
  1. Bennett JH. Case of hypertrophy of the spleen and liver in which death took place from suppuration of the blood. Edinburgh Medical and Surgical Journal. 1845;64:413–423.
  2. Virchow R. Weisses Blut. Froriep’s Notizen aus dem Gebiete der Natur- und Heilkunde. 1845;36:151–156.
  3. Neumann EC. Das Gesetz der Verteilung der farblosen Blutkörperchen in den Gefäßen und seine Bedeutung für die Blutbildung. Archiv für Heilkunde. 1868;9:107–121.
  4. Ehrlich P. Beiträge zur Kenntniss der Anilinfärbungen und ihrer Verwendung in der mikroskopischen Technik. Archiv für mikroskopische Anatomie. 1877;13:263–277.
  5. Auer J. Some hitherto undescribed structures found in the large lymphocytes of a case of acute leukemia. American Journal of Medical Sciences. 1906;131:100–107.
  6. Yates JW, Wallace HJ, Ellison RR, Holland JF. Cytosine arabinoside (NSC-63878) and daunorubicin (NSC-83142) therapy in acute nonlymphocytic leukemia. Cancer Chemother Rep. 1973;57(4):485–488.
  7. Rowley JD. Identificaton of a translocation with quinacrine fluorescence in a patient with acute leukemia. Nature. 1973;243:290–293.
  8. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French–American–British (FAB) co-operative group. Br J Haematol. 1976;33(4):451–458.
  9. Estey E, Döhner H. Acute myeloid leukemia. Lancet. 2006;368(9550):1894–1907.
  10. Wang ZY, Chen Z. Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable. Blood. 2008;111(5):2505–2515.
  11. Döhner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel. Blood. 2010;115(3):453–474.
  12. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML. N Engl J Med. 2019;381(18):1728–1740.
  13. Tallman MS, et al. Acute promyelocytic leukemia: evolving therapeutic paradigms. Blood. 2019;133(15):1630–1643.
  14. DiNardo CD, Pratz K, Pullarkat V, et al. Venetoclax combined with azacitidine, decitabine, or low-dose cytarabine in untreated patients with AML ineligible for intensive chemotherapy. N Engl J Med. 2020;383(7):617–629.
  15. Wei AH, Döhner H, Pocock C, et al. Oral azacitidine maintenance therapy for acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med. 2020;383:2526–2537.
  16. DiNardo CD, Stein EM, Fathi AT, et al. Mutant IDH inhibitors in AML: clinical progress and future directions. Leukemia. 2021;35:681–692.
  17. Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemia: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Leukemia. 2022;36:2413–2446.
  18. Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2022;140(12):1345–1377.
  19. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 2. Lyon: IARC; 2022.
  20. Krivtsov AV, et al. Targeting menin in KMT2A-rearranged and NPM1-mutant acute myeloid leukemia: clinical development of menin inhibitors. Blood Cancer Discovery. 2023;4(2):95–107.
Yayım tarihi

Lobüler karsinoma in situ

Sinonim: lobular carcinoma in situ, LCIS, 

Duktal karsinoma in situ (DCIS) gibi, invaziv öncesi meme kanserlerinden biridir. (Bkz; Lobüler) (Bkz; karsinoma ) (Bkz;  in situ )

Patoloji

  • LCIS, lobüllerde ve meme bezinin terminal süt kanallarında bulunur. Birçok durumda çok merkezli ve iki taraflı olarak ortaya çıkar, yani her iki meme bezinin dokusunda birkaç farklı yerde çıkabilir.
  • Tanı konulan lobüler karsinom in situ, 10 kat artmış invaziv lobüler veya duktal karsinom riskinin bir göstergesidir.
Yayım tarihi

Bazal hücreli karsinom

Sinonim: bazal hücreli cilt kanseri, bazalioma, Basal-cell carcinoma (BCC), basal-cell cancer,

  • Epidermisin stratum bazale hücrelerinde cildin yavaş infiltran ve lokal olarak yıkıcı epitelyal neoplazisi.
  • Kural olarak, saç foliküllerinin saç köklerinin dış epitel kök kılıfı (yüz derisi, baş, boyun ve dekolte), Metastaz olmadan (semimalign tümör olarak adlandırılır).

    Kaynak: https://i.pinimg.com/originals/e8/7d/e4/e87de420a9868b97038ccaf7eacfbfeb.jpg
Yayım tarihi

Lenfoma

  • Terim Kökeni: Latince lympha (“su”) + Yunanca -oma (“tümör”) kelimelerinden türetilmiştir.
  • Açıklama: Lenfatik sistemde (bağışıklık sisteminin bir parçası) kaynaklanan ve lenfositlerin (beyaz kan hücreleri) anormal büyümesini içeren bir kanser.
  • 1832’den beri Hodgkin lenfoma (HL) ve Hodgkin olmayan lenfoma (NHL) olarak ikiye ayrılır. Her yaş grubunu etkiler ve B hücreli veya T hücreli soyları içerir.

Sınıflandırma

  1. Hodgkin Lenfoma (HL): Reed-Sternberg hücreleriyle karakterizedir; modern tedavilerle mükemmel prognoz gösterir.
    • Alt tipler: Klasik HL (nodüler skleroz, karışık hücrelilik) ve nodüler lenfosit baskın HL.
  2. Hodgkin Olmayan Lenfoma (NHL):
  • B hücreli NHL (%85-90 vaka) : Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL, agresif) ve yavaş ilerleyen formlar (örn. foliküler lenfoma) gibi alt tipleri içerir.
  • T hücreli NHL (örn. kutanöz T hücreli lenfoma): Genellikle agresiftir (örn. periferik T hücreli lenfoma); kutanöz T hücreli lenfomalar (örn. mikozis fungoides) öncelikle cildi etkiler.
  • HL’den daha yaygındır; 25’ten fazla alt tip içerir (örn. diffüz büyük B hücreli lenfoma, foliküler lenfoma).

Epidemiyoloji

Hodgkin Olmayan Lenfoma (NHL)

  • İnsidans (2022 ABD):
    • Yeni vakalar: ~80.470 (44.120 erkek; 36.350 kadın).
    • Ölümler: ~20.250 (11.700 erkek; 8.550 kadın).
  • Küresel Yük: Gelişmiş ülkelerde daha yüksek (örn. ABD, Avrupa).
  • Yıllık ABD Oranı: 100.000 kişide ~19 vaka.

Hodgkin Lenfoma (HL)

  • Küresel Görülme Sıklığı: Yılda ~80.000 vaka.
  • Yaşam Oranları:
  • Erken evre: Modern tedaviyle (örn. ABVD kemoterapi + radyasyon) 5 yıllık sağ kalım oranı >%90.

Risk Faktörleri ve Nedenleri

  • Bilinmeyen Neden: Çoğu vakada belirgin bir tetikleyici yoktur.
  • İlişkili Riskler:
  • İmmün Yetmezlik (HIV/AIDS, organ nakli alıcıları).
  • Otoimmün hastalıklar (örn. romatoid artrit).
  • Enfeksiyonlar (EBV, H. pylori, HTLV-1).
  • Genetik yatkınlık.

Coğrafi Dağılım

  • NHL: Gelişmiş ülkelerde daha yaygındır (yaşam tarzı/çevresel faktörler).
  • HL: Bimodal yaş dağılımı (erken yetişkinlikte ve 55 yaşından sonra zirve yapar).
  • Enfeksiyon Bağlantılı Lenfomalar:
  • Burkitt lenfoması (EBV; Afrika).
  • Gastrik MALT lenfoması (H. pylori; küresel).

Temel İstatistik Özeti

KategoriAyrıntılar
En Yaygın LenfomaHodgkin Olmayan Lenfoma (2022’de 80.470 ABD vakası, ~8.500 HL vakasına kıyasla).
Küresel YaygınlıkNHL oranları Kuzey Amerika/Avrupa’da en yüksektir; HL dünya çapında benzerdir.
Yaşam SüresiHL: >%90 5 yıllık sağ kalım (erken evre); agresif NHL: tedaviyle %60-70.
Ölüm OranıNHL, ABD’deki kanser ölümlerinin yaklaşık %4’ünü oluşturmaktadır.

Önemli Çıkarımlar

  1. Lenfomalar, iki ana türü olan bağışıklık sistemi kanserleridir: HL ve NHL.
  2. NHL çok daha yaygındır (vakaların yaklaşık %90’ı) ancak HL’nin mükemmel sağ kalım oranları vardır.
  3. Risk faktörleri arasında bağışıklık disfonksiyonu ve enfeksiyonlar bulunur.
  4. Tedavi gelişmeleri (örn. CAR T hücre tedavisi) agresif alt tipler için sonuçları iyileştirmektedir.

Klinik Özellikler

  • Birincil: Ağrısız, şişmiş lenf düğümleri (boyun, koltuk altı, kasık).
    • Nodal: Ağrısız lenfadenopati (>1 cm, kalıcı ≥4 hafta).
  • Ekstranodal Tutulum: Gastrointestinal sistem, cilt veya diğer organlar.
  • Sistemik Semptomlar: Ateş, Yorgunluk, kaşıntı, kilo kaybı, gece terlemeleri (“B belirtileri“)
  • Komplikasyonlar: Bağışıklık sistemi işlev bozukluğu (örn. otoimmün vaskülit), von Willebrand hastalığı (edinilmiş) gibi ikincil durumlar.

Tanı

1. Klinik Değerlendirme ve Başlangıç Bulguları

  • Malign lenfomalar, lenfatik sistemin klonal olarak çoğalan lenfositlerinden kaynaklanan, lenf nodu mimarisinin bozulduğu heterojen bir kötü huylu hastalık grubudur.
  • Benign (reaktif) lenf nodu büyümeleri ise genellikle enfeksiyon veya immün yanıtlarla ilişkili olup, poliklonal lenfosit artışı ve korunmuş nodal mimari ile karakterizedir.
  • Klinik semptomlar; lenfadenopati, B semptomları (ateş, gece terlemesi, kilo kaybı), splenomegali/hepatomegali gibi bulguları içerebilir.

2. Görüntüleme Yöntemleri

  • Nodal ve ekstranodal hastalığın yaygınlığının saptanması için temel görüntüleme teknikleri kullanılır:
    • Ultrasonografi: Yüzeyel lenf nodlarının değerlendirilmesi.
    • X-ışını: Toraks ve mediastinal kitlelerin ön değerlendirmesi.
    • Bilgisayarlı Tomografi (BT) / Pozitron Emisyon Tomografisi-BT (PET-BT): Tüm vücut taraması ile hastalığın dağılımının ve evresinin belirlenmesi, özellikle tedavi öncesi ve sonrası takipte kullanılır.

3. Histopatolojik Doğrulama ve Biyopsi

  • Altın standart tanı yöntemi: Eksizyonel lenf nodu biyopsisi.
    • İnsizyonel ya da iğne biyopsileri çoğu zaman yeterli değildir.
    • Alınan dokuda histolojik alt tipin belirlenmesi, immunfenotipleme ve klonalite analizleri yapılır.
  • İmmunofenotipik Analiz:
    • Yüzey belirteçleri (ör. CD30, CD15) özellikle Hodgkin lenfoma için ayırt edicidir.
    • FACS (Fluoresan Aktive Hücre Sıralama) ile klonalitenin ve alt tipin tanımlanması sağlanır.

4. Laboratuvar Testleri

  • Tam Kan Sayımı: Anemi, lökopeni, trombositopeni gibi sistemik bulguların değerlendirilmesi.
  • Laktat Dehidrogenaz (LDH): Yüksekliği, tümör yükü ve prognoz ile ilişkili olabilir.
  • Diğer: Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, viral serolojiler (örn. EBV, HIV).

5. Ek Değerlendirmeler

  • Kemik İliği Biyopsisi: Özellikle ileri evre hastalık şüphesi varsa, infiltrasyonun saptanması için gereklidir.
  • Organomegali Araştırılması: Splenomegali ve hepatomegali fizik muayene ve görüntüleme ile değerlendirilir.

6. Evreleme

  • Ann Arbor Evreleme Sistemi:
    • Evre I: Tek bir lenf nodu bölgesi veya tek ekstranodal tutulum.
    • Evre II: Diyaframın aynı tarafında iki veya daha fazla lenf nodu bölgesi.
    • Evre III: Diyaframın her iki tarafında lenf nodu bölgeleri.
    • Evre IV: Yaygın, dissemine ekstranodal tutulum (örn. kemik iliği, karaciğer).
  • Toplu (Bulky) Hastalık:
    • Lezyonların >5 cm (50 mm) olması veya mediastinal kitlenin toraks çapının >1/3’ünü kaplaması toplu hastalığı gösterir.

7. Ayırıcı Tanı

  • Malign ve benign lenfadenopatilerin ayırıcı tanısında:
    • Monoklonal çoğalma (malign) ve poliklonal proliferasyon (benign/enfeksiyöz mononükleoz) temel ayrım noktalarıdır.
    • Örneğin, enfeksiyöz mononükleozda poliklonal lenfosit artışı izlenir.

8. Klinik Seyre Göre Alt Tipler

  • İndolent Lenfomalar: Yavaş gelişen, genellikle uzun süreli seyirli (ör. folliküler lenfoma).
  • Agresif ve Yüksek Dereceli Agresif Lenfomalar: Hızlı progresyon, yüksek proliferasyon oranı.
  • Özel Alt Tipler:
    • MALT lenfoması (özellikle Helicobacter pylori ile ilişkili).
    • Hairy cell lösemi (kladribin ile tedavi edilebilen, uzun remisyon süresi sağlayan nadir alt tip).

Prognoz

  • Olumlu: Hodgkin lenfoma (yüksek kür oranları).
  • NHL’de değişken:
    • Agresif T hücreli NHL: Kötü prognoz.
    • Agresif B hücreli NHL (örn. DLBCL): Kemoimmünoterapi ile potansiyel olarak tedavi edilebilir (örn. R-CHOP).
  • Yavaş ilerleyen B hücreli NHL: Kronik, yönetilebilir ancak tedavi edilemez.

Tedavi

Tedavi Seçenekleri

  1. Kemoterapi: Agresif lenfomalar için temel tedavi (örn. NHL için R-CHOP).
  2. Radyasyon Tedavisi: Lokalize hastalık için kullanılır.
  3. Kök Hücre Nakli: Nükseden/dirençli vakalar için.
  4. Hedefli Tedaviler: Monoklonal antikorlar (örn. rituksimab), CAR T hücre tedavisi.

İleri Tedaviler:

  • CAR T hücreli Tedavi: Nükseden/dirençli B hücreli NHL için (örn. aksikabtagene siloleucel).
  • Kemoterapisiz Rejimler: Polatuzumab-Rituximab-Glofitamab (hedefli CD20/CD79b) gibi kombinasyonlar.

Konvansiyonel Tedaviler: Radyasyon, kemoterapi (örn. HL için ABVD), immünoterapi.

Tedavi Komplikasyonları

  • Sitokin Salınım Sendromu (CRS): CAR T hücre tedavisiyle ilişkilidir.
  • Nörolojik Toksisite: ICE Puanı (Bağışıklık Etki Hücreleriyle İlişkili Ensefalopati) ile değerlendirilir ve kafa karışıklığı, nöbetler veya konuşma sorunları derecelendirilir.
  • Enfeksiyonlar, sekonder maligniteler ve organ toksisitesi.

Keşif

Tarihsel Bağlam ve İlk Gözlemler

Lenfoma ile ilgili olabilecek en eski kayıtlı gözlem, İtalyan hekim Marcello Malpighi’nin “De viscerum structura exercitatio anatomica” (İki Lenfomanın Tarihsel Hikayesi: Bölüm I: Hodgkin lenfoması) adlı yayınında 18 yaşında bir kadının otopsisi sırasında bir vakayı tanımladığı 1666 yılına dayanır. O zamanlar açıkça HL olarak tanımlanmamış olsa da, bu gözlem erken bir açıklama olarak kabul edilir, ancak kesin doğası 17. yüzyıl patolojisinin sınırlamaları nedeniyle hala tartışılmaktadır.

Daha kesin bir dönüm noktası, 1832’de İngiliz hekim Thomas Hodgkin’in Londra’daki Tıbbi ve Cerrahi Derneği’ne, şu anda HL (Lenfoma – Wikipedia) olarak bildiğimiz lenfatik sistemdeki anormallikleri tanımlayan bir makale sunduğunda meydana geldi. Onun adına okunan bu çalışma, HL’nin tanınmasını resmileştirdi, hastalığa onun adını verdi ve gelecekteki araştırmalar için ortamı hazırladı.

NHL için tanınma daha kademeliydi. 1864’te Alman patolog Rudolf Virchow, lenf nodu büyümesini “lenfosarkom” olarak tanımladı; bu terim daha sonra NHL sınıflandırmasına katkıda bulundu (İki Lenfomanın Tarihsel Hikayesi: Bölüm II: Hodgkin Olmayan Lenfoma). Bunu 1865’te Julius Cohnheim’ın “psödoleukemi”yi tanıması izledi ve 1871’de Theodor Bilroth “malign lenfoma” terimini kullanarak lenfoid neoplazmların anlaşılmasını daha da genişletti.

Önemli Bilimsel Atılımlar

HL’yi anlamada önemli bir ilerleme, Reed-Sternberg hücrelerinin keşfiyle 1898 ile 1902 yılları arasında gerçekleşti. Avusturyalı patolog Carl Sternberg ve Amerikalı patolog Dorothy Reed Mendenhall, HL hastalarının lenf düğümlerindeki büyük, anormal hücreleri bağımsız olarak tanımladılar ve daha sonra Reed-Sternberg hücreleri olarak adlandırıldılar (Hodgkin Lenfomasının Tarihi – Hodgkin’s International). İlgili çalışmalarında ayrıntılı olarak açıklanan bu bulgu, HL’nin ayrı bir varlık olarak belirlenmesine yardımcı oldu ve biyolojisi ve genetiği üzerine daha fazla araştırma yapılmasını kolaylaştırdı.

NHL alt tiplerinin sınıflandırılması da 20. yüzyılın başlarında ilerledi. 1925’te Amerikalı doktorlar Nathan Brill ve Douglas Symmers, günümüzde foliküler lenfoma olarak bilinen ve yaygın bir NHL türü olan “dev foliküler lenfoma”yı tanımladılar (İki Lenfomanın Tarihsel Hikayesi: Bölüm II: Hodgkin Olmayan Lenfoma). Bu, NHL’nin heterojen bir hastalık grubu olarak giderek daha fazla tanınmasına katkıda bulundu.

Genetik ve viral bağlantılar anlayışı daha da geliştirdi. 1964’te araştırmacılar Anthony Epstein ve Yvonne Barr, epidemiyolojik ve laboratuvar çalışmaları yoluyla Epstein-Barr virüsünü (EBV) bir NHL türü olan Burkitt lenfomasına bağladılar (Hodgkin Lenfoma Tarihi – news-medical.net). Bu bağlantı, lenfoma gelişiminde bulaşıcı ajanların rolünü vurguladı. Sonraki genetik keşifler arasında, 1972’de Manolov ve Manolova tarafından tanımlanan Burkitt lenfomasındaki t(8;14) translokasyonu ve 1984’te foliküler lenfomadaki t(14;18) translokasyonu yer aldı; her ikisi de bu hastalıkların moleküler temellerinin anlaşılması için kritik öneme sahipti.

Sınıflandırma Sistemlerinin Gelişimi

20. yüzyılın ortalarında lenfomaları sistematik olarak sınıflandırma çabaları görüldü. 1956’da Henry Rappaport, 1966’da Silahlı Kuvvetler Patoloji Enstitüsü fasikülü tarafından değiştirilen ve lenfomaları morfolojiye göre kategorize eden organize bir sınıflandırma önerdi (İki Lenfomanın Tarihsel Hikayesi: Bölüm II: Hodgkin Olmayan Lenfoma). 1974’te Lukes ve Collins’in sistemi, Lennert ve Luke’un Kiel sınıflandırması ve Bennett ve ark.’nın İngiliz Ulusal Lenfoma Araştırması (BNLI) sınıflandırması dahil olmak üzere daha fazla sınıflandırma ortaya çıktı. 1.000 NHL vakasını inceleyen altı uzman ve altı uzman olmayan kişi tarafından geliştirilen Ulusal Kanser Enstitüsü’nün 1978 Çalışma Formülasyonu, lenfomaları düşük, orta ve yüksek dereceli kategorilere ayırdı. Daha sonra, 1994’teki Gözden Geçirilmiş Avrupa-Amerikan Lenfoma (REAL) sınıflandırması ve 2001 ve 2008’deki WHO sınıflandırmaları, hücre soyuna ve farklılaşmaya göre gruplandırarak bu kategorileri iyileştirdi.

Tedavi Önemli Noktaları

Tedavi ilerlemeleri 20. yüzyılın başlarında başladı. 1902’de Alman hekim P. Askanazy, X-ışınlarının keşfinden kısa bir süre sonra HL için X-ışını tedavisinin ilk başarılı kullanımını bildirdi ve bu, kanser tedavisinde beklenmedik bir erken uygulamayı işaret etti (Hodgkin Lenfoma Tarihi – Hodgkin’s International). Radyasyon tedavisi 1940’larda ve 1950’lerde daha da rafine hale gelerek HL için bir standart haline geldi.

Kemoterapi, 20. yüzyılın ortalarında önemli bir tedavi olarak ortaya çıktı. 1967’de Vincent DeVita ve meslektaşları HL için MOPP rejimini (mekloretamin, vinkristin, prokarbazin, prednizon) tanıttı ve tedavi sonuçlarını devrim niteliğinde değiştirdi (Hodgkin Lenfoma Tarihi – news-medical.net). NHL için CHOP rejimi (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon) ilk olarak 1972’de McKelvey ve arkadaşları tarafından bildirildi ve tedavinin temel taşı haline geldi.

Lenfoma evrelemesi de ilerledi ve 1971’de HL için önerilen Ann Arbor evreleme sistemi tedavi planlamasına ve prognoz değerlendirmesine yardımcı oldu (Lenfoma – Wikipedia). Daha yakın tarihli gelişmeler arasında 1997 yılında NHL için rituksimab’ın onaylanması yer alır ve bu, monoklonal antikorlar gibi hedefli tedavilerin ortaya çıkmasını sağlayarak, belirli alt tiplerin sonuçlarını önemli ölçüde iyileştirir.

İleri Okuma
  1. Thomas Hodgkin (1832). On Some Morbid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen. Medico-Chirurgical Transactions, 17, 68–114.
  2. Dorothy Reed Mendenhall (1902). On the Pathological Changes in Hodgkin’s Disease, with Special Reference to Its Relation to Tuberculosis. Johns Hopkins Hospital Reports, 10, 133–196.
  3. N.E. Brill, W. Symmers (1925). Multiple Tumors of Lymphoid Tissue. American Journal of Pathology, 1(1), 61–85.
  4. Denis Burkitt (1958). A Sarcoma Involving the Jaws in African Children. British Journal of Surgery, 46(197), 218–223.
  5. M.A. Epstein, B.G. Achong, Y.M. Barr (1964). Virus Particles in Cultured Lymphoblasts from Burkitt’s Lymphoma. The Lancet, 1(7335), 702–703.
  6. Harris, N. L., Jaffe, E. S., Stein, H., ve diğerleri. (1994). A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood, 84(5), 1361-1392.
  7. Isaacson, P. G., & Du, M. Q. (1994). MALT lymphoma: from morphology to molecules. Nature Reviews Cancer, 4(8), 644-653.
  8. E.S. Jaffe (1998). The molecular biology of lymphoma. Seminars in Oncology Nursing, 14(4), 292–300. https://doi.org/10.1016/s0749-2081(98)80006-5
  9. A.K. Gopal, O.W. Press (1999). The preclinical discovery of rituximab for the treatment of non-Hodgkin’s lymphoma. Seminars in Oncology, 26(5 Suppl 14), 3–6.
  10. Campo, E., Swerdlow, S. H., Harris, N. L., ve diğerleri. (2011). The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood, 117(19), 5019-5032.
  11. K. van Besien, H. Schouten (2007). Follicular lymphoma: a historical overview. Leukemia & Lymphoma, 48(2), 232–243. https://doi.org/10.1080/10428190601059746
  12. Tilly, H., Gomes da Silva, M., Vitolo, U., ve diğerleri. (2015). Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 26(suppl_5), v116-v125.
  13. Swerdlow, S. H., Campo, E., Harris, N. L., ve diğerleri. (2017). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4. Baskı, IARC, Lyon.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
Yayım tarihi

Akut lenfoblastik lösemi (ALL)

1. Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) Tanımı ve Hücresel Gelişimi

Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL), olgunlaşmamış lenfosit hücrelerinin (lenfoblastların) kontrolsüz şekilde bölünüp çoğalarak, kemik iliği ve kan dahil olmak üzere çeşitli organlarda birikmesine yol açan bir kanser türüdür. Bu hastalık, genetik değişiklikler sonucu lenfositlerin kanserleşmesiyle ortaya çıkar. Çoğu durumda, bu değişiklikler doğum sonrası gelişir, bu yüzden kalıtsal değildir. Ancak, radyoaktif ışıma, bazı kimyasal maddeler ve viral enfeksiyonlar gibi çevresel faktörler de risk oluşturur.

2. ALL’nin Çeşitli Formları ve FAB Sınıflandırması

ALL’nin immünolojik, sitogenetik ve moleküler biyolojik testlerle ayrılan çeşitli formları bulunmaktadır:

  • B-öncülü ALL
  • Pro-B-ALL
  • Ortak-ALL (cALL)
  • Pre-B-ALL
  • B-ALL
  • T-ALL (T hücreli ALL)

FAB sınıflandırması:

  • FAB-L1: Küçük hücreli lenfoblastik lösemi
  • FAB-L2: Polimorfik lenfoblastik lösemi
  • FAB-L3: Burkitt tipi (Burkitt lenfomasının lösemik formu)

3. Görülme Sıklığı ve Demografik Dağılım

ALL, erkeklerde kadınlara göre biraz daha sık görülür (yaklaşık 1:100.000). Ancak, ALL, çocukluk çağında en yaygın kötü huylu hastalıktır ve çocukluk çağı kanserlerinin yaklaşık %30’unu oluşturur. Çoğu vaka, dört yaş civarında ortaya çıkar.

4. ALL’nin Nedenleri ve Risk Faktörleri

ALL’nin kesin nedenleri tam olarak bilinmemekle birlikte, genetik mutasyonlar ve çevresel faktörler etkilidir. Başlıca risk faktörleri:

  • Radyoaktif ışıma
  • Bazı kimyasal maddeler
  • Viral enfeksiyonlar (Örneğin, HTLV-1 retrovirüs enfeksiyonu, özellikle Japonya’da yetişkin T hücreli lösemiye yol açabilir.)
  • Bağışıklık sisteminin zayıflaması (Örneğin, AIDS)
  • Kemoterapi gibi tedaviler

5. ALL Belirtileri

ALL’nin klinik belirtileri arasında:

  • Kan oluşum bozuklukları: Anemi, trombositopeni
  • Bağışıklık zayıflığı: Ateş, lenf düğümleri şişmesi, kemik ağrısı
  • MSS tutulumları: Menengeosis leukaemica
  • Timus şişmesi, hepatosplenomegali

6. Tanı Yöntemleri

ALL’nin tanısında şu yöntemler kullanılır:

  • Kan sayımı: Beyaz kan hücresi sayısındaki değişiklikler
  • Diferansiyel kan sayımı
  • Kemik iliği aspirasyonu
  • İmmünofenotipleme (FACS kullanılarak): Blastların lenfatik seriye atanması
  • Genetik testler: Karakteristik mutasyonların saptanması
Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) Tanısında Klinik Olarak Araştırılan Genetik Mutasyonlar
  1. Philadelphia Kromozomu (Ph+):
    • BCR-ABL Füzyon Geni: Ph+ ALL, en yaygın sitogenetik anomali olup, BCR-ABL gen füzyonu sonucu oluşur. Bu, tedaviye duyarlı bir hedef olan tirozin kinaz inhibitörleri (örneğin, imatinib) ile tedavi edilebilir.
  2. Hyperdiploidi:
    • 46-65 kromozomlu hücreler: ALL hastalarının %25-30’unda gözlemlenir. Bu durum, genellikle iyi prognoz ile ilişkilidir.
  3. Hypodiploidi:
    • Kromozom kaybı: ALL’li bazı hastalarda 40 kromozomdan az sayıda kromozom bulunur, bu durum kötü prognozla ilişkilidir.
  4. T(12;21)(p13;q22):
    • ETV6-RUNX1 Füzyon Geni: Özellikle çocukluk çağı ALL’lerinde yaygındır. Genellikle iyi prognozla ilişkilidir.
  5. Mikrosatellit Instabilitesi (MSI):
    • Genetik instabiliteye işaret eder ve bazı ALL vakalarında daha kötü prognozla ilişkilidir.
  6. T(9;22)(q34;q11):
    • BCR-ABL Füzyon Geni (Philadelphia kromozomu): Yetişkinlerde ALL’nin %30-35’inde görülür.
  7. IKZF1 Mutasyonları:
    • IKAROS Transkripsiyon Faktörü: Genetik mutasyonları, hastalık ilerlemesi ve tedaviye dirençle ilişkilidir.
  8. NOTCH1 Mutasyonları:
    • NOTCH1: T hücreli ALL’lerde, özellikle erken çocukluk döneminde sık görülür ve tedaviye duyarlılığı etkileyebilir.
  9. KMT2A (MLL) Mutasyonları:
    • KMT2A (MLL): Genellikle kötü prognozla ilişkilidir ve özellikle infantlarda sık görülür.
  10. BCL2 Mutasyonları:
    • BCL2 Ailesi Genleri: Programlanmış hücre ölümü ile ilgili olan bu genler, ALL’nin tedaviye duyarlılığını etkileyebilir.

Bu mutasyonlar, ALL’nin moleküler biyolojisini anlamada önemli olup, tedavi yaklaşımlarını kişiselleştirmek ve prognoz tahmin etmek açısından kritik rol oynar.

7. Tedavi Yaklaşımları

ALL tedavisinde son yıllarda önemli gelişmeler kaydedilmiştir. Özellikle yoğun kemoterapi protokollerine ek olarak yeni, daha hedeflenmiş tedavi yöntemleri kullanılmaktadır. Tedavi şemaları şunları içerebilir:

  • Kemoterapi: Tipik sitostatik tedaviler
  • Imatinib: BCR-ABL mutasyonu taşıyan Ph+ ALL için bir tirozin kinaz inhibitörü
  • Blinatumomab: Monoklonal antikor terapisi
  • Kök hücre nakli: Yüksek doz allojenik kök hücre tedavisi

8. Minimal Rezidüel Hastalık (MRD) İzlemi

Tedavi sonrası hastaların vücudunda hala tümör hücreleri (MRD) bulunabilir. MRD, tedavi yanıtı ve hastalığın nüks etme riski hakkında önemli bir prognostik göstergedir.

9. Yaş Faktörü ve GMALL Protokolü

GMALL protokolleri, özellikle yaş faktörünü dikkate alır. 60 yaşın üzerindeki hastalar, tedavi sürecinde daha yüksek risk taşır ve buna bağlı olarak tedavi stratejileri değişiklik gösterebilir. Yaşlı hastalarda, idarubicin gibi kemoterapötik ajanlar daha dikkatli kullanılır.

10. Blinatumomab ve İmatinib Kullanımı

  • Blinatumomab: Özellikle B hücreli ALL’de, hedeflenmiş tedavi için kullanılır. Bu tedavi yöntemi, bağışıklık sistemini kanser hücrelerine yönlendiren bispesifik T hücreli bağlayıcı molekül olarak çalışır.
  • İmatinib: Ph+ ALL tedavisinde etkinliği kanıtlanmış bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Bu ilaç, Ph+ ALL’deki BCR-ABL gen füzyonunu inhibe eder.

11. İzlem Süresi ve Kontroller

ALL tedavisinin ardından, hastaların izlenmesi önemlidir. Genellikle 2-3 yıl boyunca, her 3 ayda bir kontroller yapılır. Bu izlem, tedavi yanıtlarını değerlendirmek ve hastalığın nüksünü erken tespit etmek için gereklidir.

Keşif

Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) Keşif Tarihi ve Tarihsel Gelişim Süreci

Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) hastalığının keşfi ve tedavi yaklaşımlarındaki tarihsel gelişim, 20. yüzyılın ortalarına kadar uzanır. ALL, olgunlaşmamış lenfositlerin kontrolsüz şekilde bölünüp çoğalarak kemik iliği ve diğer organlarda birikmesiyle karakterize edilen bir kanser türüdür. Bu hastalığın teşhis, tedavi ve moleküler biyolojik incelemeleri günümüze kadar büyük bir gelişim göstermiştir.

1. Akut Lenfoblastik Lösemi’nin İlk Tanımlanması (19. Yüzyıl Sonları – 20. Yüzyıl Başları)

ALL ilk kez 19. yüzyılın sonlarına doğru tıbbi literatürde tanımlanmaya başlanmıştır. 1857’de, Ernst Ziegler ve Paul Ehrlich gibi öncü bilim insanları, lösemi hastalarını incelemiş ve hastalığın kemik iliği kaynaklı olduğunu belirtmişlerdir. Ancak ALL’in spesifik bir alt tür olarak tanımlanması, ancak 20. yüzyılın başlarında olmuştur. Bu dönemde, löseminin farklı klinik tipleri arasında ayrım yapmak için patolojik özellikler belirlenmeye başlanmıştı.

2. FAB Sınıflandırmasının Oluşumu (1960’lar)

1960’larda, lösemi hastalarının klinik özelliklerine göre bir sınıflandırma sistemi geliştirilmiştir. French-American-British (FAB) sınıflandırması, löseminin histolojik tiplerini belirlemek amacıyla önemli bir araç olarak kabul edilmiştir. FAB-L1, FAB-L2 ve FAB-L3 olarak üç ana alt tipe ayrılan bu sınıflama, ALL’nin tanısal özelliklerini anlamada önemli bir adım olmuştur.

Bu dönemde, özellikle ALL’nin farklı hücre kökenlerinden türediği ve farklı tedavi yaklaşımlarına ihtiyaç duyduğu anlaşılmaya başlanmıştır. Bu farklılıkların moleküler temelleri ise ancak daha sonraki yıllarda incelenmeye başlanmıştır.

3. İmmünofenotipleme ve Moleküler Biyoloji (1980’ler)

1980’lerde, immünofenotipleme tekniklerinin gelişmesiyle birlikte ALL’nin alt tiplerini daha detaylı bir şekilde sınıflandırmak mümkün hale gelmiştir. Bu dönemde flow cytometry (akım sitometri) teknikleri kullanılarak, lenfoblastlar üzerinde belirli yüzey markerları (örneğin, CD19, CD3 gibi) tespit edilebilmiş ve böylece B hücresi ve T hücresi ALL’si arasındaki ayrım daha doğru bir şekilde yapılabilmiştir.

Moleküler biyoloji alanındaki gelişmeler de ALL’nin tedavi stratejilerinin şekillenmesinde önemli bir rol oynamıştır. 1980’lerin sonunda ve 1990’ların başında BCR-ABL füzyon geni, Philadelphia kromozomu (Ph+) gibi genetik değişikliklerin ALL’nin patogenezinde önemli bir rol oynadığı keşfedilmiştir.

4. Kemoterapi ve Yeni Tedavi Yöntemleri (1970’ler – 2000’ler)

ALL tedavisinde ilk büyük ilerleme, 1970’lerde sitostatik kemoterapilerin uygulanmaya başlanmasıyla olmuştur. Bu dönemde, ALL’yi tedavi etmek için kullanılan kemoterapötik ajanlar, metotreksat ve prednizon gibi ilaçlar başta olmak üzere, hastaların genel iyileşme oranlarını önemli ölçüde artırmıştır. Ancak bu tedavi yöntemleri, tüm hastalar için eşit derecede etkili olmamış ve tedavi sonrası hastaların nüks etme oranları yüksek kalmıştır.

1990’larda, ALL tedavisinde kemoterapiye ek olarak, allojenik kök hücre nakli gibi daha agresif tedavi yaklaşımları da uygulanmaya başlanmıştır. Bu dönemde, tedaviye yönelik olarak geliştirilmiş monoklonal antikorlar ve daha spesifik moleküler hedefe yönelik tedaviler de tedavi protokollerine dahil edilmiştir.

5. Blinatumomab ve İmatinib’in Keşfi (2000’ler ve Sonrası)

2000’li yılların başında, Blinatumomab ve İmatinib gibi ilaçların keşfi, ALL tedavisinde devrim yaratmıştır. Blinatumomab, bispesifik T hücreli bağlayıcı molekül olarak tasarlanmış ve ALL tedavisinde ilk kez 2014 yılında etkinliği kanıtlanmıştır. Bu ilaç, bağışıklık sistemini kanser hücrelerine yönlendirerek tedaviye yardımcı olmaktadır.

İmatinib, Philadelphia kromozomu pozitif ALL (Ph+ ALL) hastalarında kullanımı onaylanmış bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Bu tedavi, BCR-ABL füzion geni taşıyan kanser hücrelerini hedef alır ve tedavi sürecini daha spesifik ve etkili hale getirmiştir.

6. Modern Tedavi ve GMALL Protokolü

GMALL (German Multicenter Acute Lymphoblastic Leukemia) protokolü, Avrupa’da, özellikle Almanya’da uygulanmaya başlanmış ve erişkin ALL hastalarının tedavisinde önemli bir referans olmuştur. Bu protokolde, tedavi, hastanın yaşına, moleküler biyolojik durumuna ve sitogenetik özelliklerine göre kişiselleştirilmiştir. GMALL protokolünün uygulanması, ALL tedavisinde daha iyi sonuçlar elde edilmesine olanak sağlamış ve tedavi stratejilerinin daha dinamik bir hale gelmesini sağlamıştır.

7. Günümüz ve Gelecek Perspektifleri

Bugün, ALL tedavisinde en önemli gelişmelerden biri, minimal rezidüel hastalık (MRD) izleme yöntemlerinin kullanımının artmasıdır. MRD, tedavi sonrası hastalığın tekrarlama riskini öngörmede kritik bir faktör olarak kullanılmaktadır.

Ayrıca, genetik mühendislik, immünoterapiler ve CAR-T hücre tedavisi gibi yeni tedavi seçenekleri, ALL tedavisinde gelecekte daha fazla etkili olabilecek alanlardır. Bu tedavi yöntemleri, hastalığın genetik ve biyolojik temellerine odaklanarak daha hedeflenmiş ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin uygulanmasına olanak tanımaktadır.

İleri Okuma
  1. Huguet, F., et al. (2004). “GMALL study on adult ALL”. Blood, 104(6), 1818-1822.
  2. Bassan, R., et al. (2007). “Imatinib and its impact on chronic myelogenous leukemia”. Leukemia Research, 31(10), 1245-1254.
  3. Blinatumomab study group. (2015). “Blinatumomab for minimal residual disease in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia”. New England Journal of Medicine, 373(15), 1428-1437.
  4. Pui, C. H., et al. (2018). “Therapeutic advances in ALL treatment in children”. The Lancet Oncology, 19(9), e515-e523.
  5. Mullighan, C. G., et al. (2019). “Genetic mutations and clinical outcomes in ALL”. Nature Genetics, 51(8), 1120-1128.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Open video directly
WordPress gururla sunar