Antik Yunancada, πάθος(páthos, “hastalık”) + -λογία(-logía, “bilimi”) → Fransızca pathologie ‘den türemiştir.
Patoloji, kelimenin tam anlamıyla acı çekme çalışmasına dönüşür; Modern tıbba uygulandığı haliyle, hastalıkların incelenmesidir. Virchow, hastalığın hücresel düzeyde ortaya çıktığını iddia etmekte kesinlikle haklıydı, ancak şimdi hücresel rahatsızlıkların, hücrelerin hayatta kalmasını ve davranışını etkileyen moleküllerdeki (genler, proteinler ve diğerleri) değişikliklerden kaynaklandığını anlıyoruz. Bu nedenle, modern patolojinin temeli, hastalıklara yol açan hücresel ve moleküler anormallikleri anlamaktır. Bu anormallikleri normal hücresel yapı ve işlev bağlamında değerlendirmek yararlıdır.
Kortizol ve kortizon, böbrek üstü bezlerinin (adrenal bezlerin) korteks bölgesinde sentezlenen steroid yapılı hormonlardır.
Kortizol biyolojik olarak aktif form iken, kortizon kortizolün biyolojik olarak inaktif türevidir.
Kortizon, farmakolojik açıdan kortizolün ön ilacı (prodrug) olarak kullanılmaktadır.
2. Biyokimya
Kortizon biyokimyasal olarak kortizolün inaktif formudur.
Steroid yapısında bulunan steran halka sisteminin 11. karbon atomundaki hidroksil (OH) grubunun oksidasyonu sonucu kortizolden kortizona dönüşüm gerçekleşir.
Bu dönüşüm, 11-beta-hidroksisteroid dehidrojenaz (11β-HSD) enzimi tarafından katalizlenir.
Özellikle böbreklerde bulunan 11-beta-hidroksisteroid dehidrojenaz tip 2 (11β-HSD2) izoformu, kortizolü kortizona çevirerek mineralokortikoid reseptörlerine bağlanmasını engeller.
Bu mekanizma, kortizolün aldosteron reseptörlerine bağlanarak aşırı mineralokortikoid aktivite oluşturmasını önlemekte, böylece böbreklerde sodyum tutulumunu ve potasyum kaybını sınırlamaktadır.
Kortizon klinik kullanımlarda genellikle bir “ön ilaç” (prodrug) olarak tercih edilir.
Karaciğerde bulunan 11-beta-hidroksisteroid dehidrojenaz tip 1 (11β-HSD1) enzimi, kortizonu aktif formu olan kortizole geri dönüştürür (hidrojenasyon).
Bu dönüşüm sayesinde, kortizonun oral kullanımı sonrası sistemik kortizol düzeyi yükselir ve glukokortikoid etki gösterir.
Kortizonun ilaç olarak kullanımı, bağışıklık sistemini baskılayıcı (immünsüpresif), anti-enflamatuar ve alerjik reaksiyonları azaltıcı etkileri nedeniyle tercih edilir.
4. Patofizyoloji
Böbreklerde bulunan 11β-HSD2 enziminin aktivitesinde bir azalma meydana gelirse, kortizol kortizona yeterince dönüştürülemez.
Bu durumda kortizol, aldosteron reseptörlerine aşırı bağlanarak mineralokortikoid aktiviteye neden olur.
Bu tablo, “psödohiperaldosteronizm” (yalancı hiperaldosteronizm) olarak adlandırılır.
Özellikle uzun süreli veya aşırı meyan kökü (glycyrrhiza glabra) tüketimi sonucunda gelişen “glisirizik asit”, 11β-HSD2 enzimini inhibe ederek bu durumu tetikleyebilir.
Sonuç olarak hipertansiyon, hipokalemi, metabolik alkaloz ve ödem gibi klinik belirtiler ortaya çıkar.
5. Klinik Önemi ve Kullanım Alanları
Kortizonun ilaç formu eklem içi enjeksiyonlar, deri hastalıkları ve sistemik enflamatuar durumlarda (romatoid artrit, lupus gibi) kullanılır.
Kortizol (hidrokortizon), adrenal yetmezlik (Addison hastalığı) durumlarında hormon replasmanı olarak tercih edilir.
Kortizonun kortizole dönüşüm kapasitesi göz önüne alınarak doz ve uygulama şekli belirlenir.
Sirkadiyen Ritim ve Kortizol İlişkisi
1. Sirkadiyen Ritim Nedir?
Sirkadiyen ritim, yaklaşık 24 saatlik biyolojik döngülerdir ve vücudun fizyolojik süreçlerini, davranışlarını ve hormonal salgılarını düzenler.
Sirkadiyen ritmin düzenlenmesinde temel rolü, hipotalamusun suprakiazmatik çekirdeği (SCN) üstlenir.
2. Kortizol ve Sirkadiyen Ritim
Kortizol, hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) ekseni tarafından düzenlenen steroid yapılı bir glukokortikoid hormondur.
Kortizolün salgılanma düzeni, sirkadiyen ritimle sıkıca ilişkilidir ve gün içerisinde belirgin bir döngü gösterir.
Kortizol seviyeleri sabah erken saatlerde (genellikle sabah 06.00-08.00 arası) en yüksek seviyeye ulaşır. Bu artış, uyanıklığı ve günlük aktivitelere hazırlığı destekler.
Gün boyunca kortizol seviyeleri kademeli olarak düşer ve gece saatlerinde (özellikle gece yarısından sonra) en düşük düzeylerine iner. Bu düşük seviyeler uyku başlangıcını ve devamını kolaylaştırır.
Kortizol ve Uyku Arasındaki İlişki
1. Kortizolün Uyku Üzerindeki Etkileri
Kortizolün sabah saatlerinde yükselmesi, vücudu uyandırıcı ve gün içindeki faaliyetlere hazırlayıcı rol oynar.
Akşam saatlerinde kortizol seviyelerinin düşmesi ise vücudun uykuya geçişini kolaylaştırır. Yüksek kortizol seviyeleri ise aksine, uykuyu geciktirebilir veya uykunun kalitesini bozabilir.
2. Uyku Döngüleri ile Kortizol Seviyesi Arasındaki İlişki
Derin uyku (özellikle NREM uykusu) sırasında kortizol seviyeleri oldukça düşüktür.
REM uykusu ve uyanıklık sırasında kortizol seviyelerinde hafif yükselmeler görülebilir.
Uyku Bozuklukları ve Kortizol
1. Kortizol Artışı ile İlişkili Uyku Bozuklukları
Akşam veya gece boyunca artan kortizol seviyeleri uykuya dalmayı ve uykunun sürdürülmesini zorlaştırır.
Özellikle akut stres, kaygı veya kronik psikolojik stres durumlarında gece kortizol seviyeleri yükselebilir ve insomnia gibi uyku bozuklukları gelişebilir.
2. Cushing Sendromu ve Uyku
Cushing sendromunda kortizol düzeyleri kronik olarak yüksektir. Bu durum sıklıkla insomnia, uykunun parçalanması veya genel olarak düşük uyku kalitesine yol açabilir.
Ayrıca, gece yüksek kortizol seviyeleri uykunun restoratif fonksiyonlarını da azaltabilir.
Tıbbi Kortizon (Kortikosteroidler) Kullanımı ve Uyku
1. Kortikosteroidlerin Uyku Üzerindeki Etkileri
Tıbbi bağlamda kullanılan kortizon (örneğin prednizon, metilprednizolon gibi kortikosteroidler), vücutta doğal kortizolün etkilerini taklit eden sentetik hormonlardır.
Kortikosteroidler, özellikle öğleden sonra veya akşam geç saatlerde kullanıldığında, vücudun doğal kortizol ritmini bozabilir.
Bu durum sıklıkla uykuya dalma güçlüğü, gece uyanmaları, yüzeyel uyku ve genel uykusuzluk problemlerine neden olur.
2. İlaç Kullanımının Zamanlaması
Kortikosteroidlerin sabah saatlerinde kullanılması, sirkadiyen ritmin korunmasına ve uyku üzerindeki olumsuz etkilerin azaltılmasına yardımcı olabilir.
Kronik Uyku Yoksunluğu ve Kortizol
1. Uyku Yoksunluğunun Kortizol Salgısına Etkileri
Kronik uyku yoksunluğu, akşam kortizol seviyelerinin yükselmesine neden olarak, kortizol ritmini bozar.
Bu durum, artan kortizol seviyeleri nedeniyle daha fazla uyku bozukluğuna neden olabilir ve sonuç olarak kısır döngü ortaya çıkar (uykusuzluk → yüksek kortizol → daha fazla uykusuzluk).
2. Kronik Uyku Yoksunluğunun Sağlık Üzerindeki Etkileri
Uzun süreli kronik uyku yoksunluğu, yüksek kortizol düzeyleri nedeniyle obezite, insülin direnci, hipertansiyon, depresyon ve bağışıklık sisteminin zayıflaması gibi ciddi sağlık problemlerine de yol açabilir.
Diğer Sağlık Etkileri
Kronik olarak yüksek kortizol seviyeleri sadece uykuyu bozmakla kalmaz; aynı zamanda vücudun genel sağlığını ciddi biçimde etkileyebilir:
Kilo artışı ve abdominal obezite
Tip 2 diyabet ve insülin direnci
Hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalıklar
Depresyon ve anksiyete gibi psikolojik sorunlar
Bağışıklık fonksiyonlarının bozulması ve enfeksiyon riskinin artışı
Osteoporoz ve kas kütlesinde azalma
Keşif
1. Kortizonun Tarihsel Arka Planı ve İlk Çalışmalar
Kortizonun keşfi, adrenal bezlerin işleviyle ilgili araştırmalarla başlamıştır. Adrenal bezlerin fonksiyonları üzerine ilk bilimsel çalışmalar 19. yüzyılın ortalarında yapılmaya başlanmıştır.
Thomas Addison, 1855 yılında adrenal bez yetmezliği durumunu tanımlamış (Addison Hastalığı) ve bu bezlerin insan sağlığındaki önemini ortaya koymuştur.
1930’larda adrenal korteks hormonlarının önemini ortaya koyan ilk çalışmalar yapılmış; özellikle adrenal yetmezlik ve böbreküstü bezleri tarafından salgılanan hormonların yaşam için kritik önemi anlaşılmıştır.
2. Kortizonun İzolasyonu ve Yapısal Tanımlaması
Kortizonun izolasyonu ve sentezi, 20. yüzyılın ortalarında gerçekleşmiştir.
İlk adım olarak, 1935 yılında İsviçreli biyokimyacı Tadeusz Reichstein tarafından adrenal korteks hormonları izole edilmeye başlanmış ve çeşitli steroid yapıları ortaya konulmuştur.
1936 yılında, Amerikalı biyokimyacı Edward Calvin Kendall, kortikal steroidleri (özellikle “bileşik E” olarak adlandırdığı kortizon öncüsünü) ilk kez izole etti.
1946 yılında Lewis Hastings Sarett, ilk kez kortizonu kimyasal olarak sentez etmeyi başarmıştır.
3. Kortizonun Klinik Kullanıma Sunulması ve Nobel Ödülü
Kortizonun terapötik etkilerinin keşfi ise 1948 yılında Philip Showalter Hench tarafından gerçekleştirilmiştir.
Mayo Klinik’te romatoid artrit hastaları üzerinde kortizonun belirgin anti-enflamatuar etkilerini keşfeden Hench, bu buluşuyla kortizonun tıbbi kullanımına kapı açmıştır.
Bu keşfin ardından, 1950 yılında Edward C. Kendall, Tadeusz Reichstein ve Philip S. Hench, adrenal korteks hormonları üzerine çalışmaları ve kortizonun terapötik kullanımı nedeniyle Nobel Tıp Ödülü’ne layık görülmüşlerdir.
4. Kortizonun Farmakolojik Gelişimi ve Yaygın Kullanımı
1950’lerden sonra kortizon ve türevleri (prednizon, prednizolon, metilprednizolon vb.) tıbbi kullanımda hızla yaygınlaşmıştır.
Romatoid artrit, lupus, astım, alerjik reaksiyonlar ve immünolojik hastalıklar gibi çok sayıda hastalığın tedavisinde kortikosteroidlerin etkinliği kanıtlanmıştır.
Kortizonun klinik etkileri üzerine devam eden araştırmalar, bugün kortikosteroidleri en yaygın kullanılan ilaç sınıflarından biri hâline getirmiştir.
5. Kortizonun Yan Etkilerinin Keşfedilmesi ve İlaç Geliştirme Süreci
Kortizonun uzun süreli kullanımıyla ilişkili ciddi yan etkiler (Cushing sendromu, osteoporoz, hipertansiyon, diyabet gibi) kısa zamanda fark edilmiştir.
Bu durum, daha düşük yan etkilere sahip sentetik kortikosteroidlerin geliştirilmesini teşvik etmiş ve kortikosteroid türevlerinin daha güvenli kullanımı üzerine çalışmalar yapılmıştır.
İleri Okuma
Addison, T. (1855). On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Suprarenal Capsules. London: Samuel Highley.
Kendall, E.C. (1936).Isolation of a crystalline compound from the suprarenal gland having the qualitative properties of cortin. Science, 84(2172), 295-296.
Reichstein, T. (1936).Über Bestandteile der Nebennieren-Rinde. VI. Trennungsmethoden sowie Isolierung der Substanzen F. alpha und Substanz L. Helvetica Chimica Acta, 19(1), 1107-1126.
Sarett, L.H. (1946). Partial synthesis of pregnene-4-triol-17(beta), 20(beta), 21-dione-3,11 and pregnene-4-diol-17(beta), 21-trione-3,11,20 monoacetate. Journal of Biological Chemistry, 162(3), 601-631.
Hench, P.S., Kendall, E.C., Slocumb, C.H., & Polley, H.F. (1949). The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy-11-dehydrocorticosterone: compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Proceedings of the Staff Meetings of the Mayo Clinic, 24(8), 181-197.
Nobel Prize Committee. (1950). The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950 awarded jointly to Edward Calvin Kendall, Tadeusz Reichstein and Philip Showalter Hench “for their discoveries relating to the hormones of the adrenal cortex, their structure and biological effects”.
Weitzman, E.D., Zimmerman, J.C., Czeisler, C.A., & Ronda, J. (1983).Cortisol secretion is inhibited during sleep in normal man. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 56(2), 352-358.
Walker, B.R., & Edwards, C.R.W. (1991). 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency and syndrome of apparent mineralocorticoid excess, Endocrinology Reviews, 12(1), 92-104.
Leproult, R., Copinschi, G., Buxton, O., & Van Cauter, E. (1997). Sleep loss results in an elevation of cortisol levels the next evening.Sleep, 20(10), 865-870.
Van Cauter, E., Leproult, R., & Kupfer, D.J. (1996). Effects of gender and age on the levels and circadian rhythmicity of plasma cortisol. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 81(7), 2468-2473.
Perras, B., Marshall, L., Kohler, G., Born, J., & Fehm, H.L. (1999). Sleep and endocrine changes after intranasal administration of growth hormone-releasing hormone in young and aged humans. Psychoneuroendocrinology, 24(7), 743-757.
Buckley, T. M., & Schatzberg, A. F. (2005). On the interactions of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and sleep: normal HPA axis activity and circadian rhythm, exemplary sleep disorders. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(5), 3106-3114.
Steiger, A. (2007). Neurochemical regulation of sleep. Journal of Psychiatric Research, 41(7), 537-552.
Chrousos, G.P. (2009). Stress and disorders of the stress system. Nature Reviews Endocrinology, 5(7), 374-381.
Balbo, M., Leproult, R., & Van Cauter, E. (2010). Impact of sleep and its disturbances on hypothalamo-pituitary-adrenal axis activity. International Journal of Endocrinology, 2010, Article ID 759234.
Ferrari, P. (2010). The role of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in human hypertension, Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 1802(12), 1178-1187.
Odermatt, A., & Kratschmar, D.V. (2012).Tissue-specific modulation of mineralocorticoid receptor function by 11β-hydroxysteroid dehydrogenases: An overview, Molecular and Cellular Endocrinology, 350(2), 168-186.
Chapman, K., Holmes, M., & Seckl, J. (2013).11β-Hydroxysteroid dehydrogenases: intracellular gate-keepers of tissue glucocorticoid action, Physiological Reviews, 93(3), 1139-1206.
Burns, C.M. (2016).The history of cortisone discovery and its legacy in medicine. Journal of Endocrinology, 229(2), R11-R28.
Funder, J.W. (2017).Apparent Mineralocorticoid Excess, The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 165(Pt A), 151-153.
“Oval pencere” terimi, Latince fenestra (pencere) ve şekli tanımlayan ovalis (yumurta/oval biçimli) sözcüklerinden türeyen fenestra ovalis ifadesine dayanır. Klinik anatomi ve otoloji literatüründe aynı yapı, işlevsel bağlama vurgu yapılarak fenestra vestibuli adıyla da anılır; çünkü açıklık, kemik labirentin vestibül bölümüne komşu olup, ses enerjisinin iç kulağa giriş kapısını oluşturur. Türkçe “oval pencere” karşılığı, hem morfolojik görünümü hem de klasik anatomi terminolojisindeki yerleşik kullanım nedeniyle korunmuştur.
Tarihsel gelişim ve kavramsal çerçeve
Orta kulak–iç kulak arayüzünün anlaşılması, kulak zarından iç kulak sıvılarına kadar uzanan mekanik enerji iletim zincirinin çözülmesiyle birlikte olgunlaşmıştır. Erken dönem anatomik tariflerde oval pencere, kemik labirentle timpanik boşluk arasındaki kritik “geçit” olarak tanımlanmış; daha sonraki dönemlerde ossiküler zincirin kaldıraç etkisi ve kulak zarı–stapes ayak plağı alan farkının basınç dönüşümü yarattığı gösterilince, oval pencerenin bir “akustik empedans dönüştürücü” sistemin zorunlu parçası olduğu netleşmiştir. 19. yüzyıl sonu–20. yüzyıl başında iç kulak hidrodinamiğine ilişkin modeller gelişmiş; 20. yüzyıl ortasından itibaren cerrahi mikroskopi ve stapes cerrahisinin ilerlemesi, oval pencerenin patolojilerini (özellikle otoskleroz) doğrudan hedeflenebilir hale getirmiştir. Güncel otoloji, oval pencereyi yalnızca anatomik bir açıklık olarak değil; ligamentöz süspansiyon, endosteal sınırlar, stapes ayak plağının mikro-hareketleri ve perilenf dinamiğiyle bütünleşik, çok ölçekli bir biyomekanik arayüz olarak ele alır.
Evrimsel biyolojik bağlam
Oval pencere ve ona bağlanan stapes, kara omurgalılarının işitmeye uyumunda merkezi bir dönüm noktasını temsil eder. Suda yaşayan erken formlarda ses iletimi çoğunlukla vücut dokuları ve kemik iletimine dayanırken, karasal ortama geçişle birlikte hava–doku arasındaki empedans uyumsuzluğu belirginleşmiş ve orta kulak ossikülleriyle birlikte sıvı dolu iç kulağa “basınç” aktarabilen bir giriş mekanizması seçilim avantajı kazanmıştır. Tetrapod evriminde hyomandibular kökenli yapıların yeniden düzenlenmesiyle stapes (bazı gruplarda columella) gelişmiş; stapesin iç kulak tarafındaki temas alanı, perilenf içinde dalga başlatabilen bir “piston benzeri” hareketi mümkün kılacak şekilde özelleşmiştir. Memelilerde üç ossiküllü zincirin ortaya çıkması, yüksek frekansların daha etkin iletimine ve işitme hassasiyetinin artmasına katkıda bulunurken, oval pencere–stapes ayak plağı–annüler ligament kompleksi, bu kazanımın biyomekanik odak noktası olarak korunmuştur.
Anatomi ve topografya
Konum ve komşuluklar
Oval pencere, temporal kemiğin pars petrosa kısmındaki kemik labirent üzerinde yer alır ve timpanik boşluğun medial duvarında, promontoryumun posterosuperior komşuluğunda izlenir. Yuvarlak pencere nişine kıyasla daha kranial ve posterior konumludur. İç kulak tarafında vestibül perilenfatik boşluğuna açılır; bu nedenle “vestibüler pencere” adlandırması anatomik olarak temellidir. Timpanik boşluk ile kemik labirent arasındaki bariyer, oval pencere düzeyinde fizyolojik olarak “hareketli” hale gelir; bu hareket, stapes ayak plağı aracılığıyla kontrollü biçimde sağlanır.
Stapes ayak plağı ve annüler ligament kompleksi
Oval pencere normalde “boş” değildir; stapesin ayak plağı (basis stapedis), oval pencere çerçevesine oturur ve çevresinde annüler ligament tarafından süspanse edilir. Annüler ligament, ayak plağını hem merkezleyen hem de mikrometre ölçekli deplasmanlara izin veren elastik bir halka gibi çalışır. Bu ligamentöz düzenek, bir yandan sızdırmazlığa yakın bir sınır oluştururken, diğer yandan akustik uyarıyla oluşan titreşimlerin vestibül perilenfine etkin aktarımını mümkün kılar. Ayak plağının kalınlığı, elastik özellikleri ve çevre endosteal yapıların sertliği; iletim kazancı, frekans yanıtı ve patolojik süreçlere yatkınlık üzerinde belirleyicidir.
Histolojik ve mikroyapısal özellikler
Oval pencere çevresi endosteumla döşelidir; stapes ayak plağı ise kemik ve kıkırdak benzeri dokusal bileşenlerin varyasyon gösterebildiği bir yapı olarak tanımlanır. Annüler ligament kolajen-elastin dengesiyle mekanik uyumluluk sağlar. Bu mikroyapı, düşük genlikli ancak yüksek hızlı titreşimlerde enerji kaybını sınırlayacak; aşırı basınç değişimlerinde ise belirli ölçüde “esneme” ile travmatik iletimi azaltacak şekilde işlev görür. Ayrıca, orta kulak mukozası ve vestibüler endosteal yüzey arasındaki sınır, enfeksiyöz ya da inflamatuvar süreçlerde patofizyolojik geçişkenlik ve kemik yeniden yapılanması açısından önem taşır.
Fizyoloji ve biyomekanik
Empedans dönüşümü ve “kazanç” kavramı
Hava ortamındaki ses dalgalarının iç kulaktaki sıvı ortama aktarımı, temel bir fizik sorunu içerir: hava ile sıvı arasındaki akustik empedans farkı. Orta kulak sistemi bu uyumsuzluğu azaltmak üzere iki ana mekanizma kullanır:
Alan oranı etkisi: Kulak zarının etkin titreşen alanı, stapes ayak plağının alanından büyüktür. Bu alan farkı, basıncın stapes düzeyinde artmasına katkı verir.
Kaldıraç etkisi: Malleus–incus bağlantısı, kuvvetin stapes yönüne aktarımında kaldıraç benzeri bir mekanik avantaj oluşturur.
Bu iki etki birlikte, iç kulağa iletilen basıncı belirgin biçimde artırır. Pratik anlatımlarda “yaklaşık 20–30 kat” büyütme ifadesi sık kullanılsa da, gerçek kazanç frekansa, orta kulak havalanmasına, kemikçik zincirin rijitliğine ve ölçüm yöntemine bağlı olarak değişkenlik gösterir. Önemli olan, oval pencerenin bu sistemde “enerji giriş kapısı” olmasıdır: basınç dönüşümünün son basamağı burada gerçekleşir ve vestibül perilenfinde dalga başlatılır.
Dalga iletimi: Vestibül girişinden baziler membrana
Stapes ayak plağının ileri-geri hareketi, vestibül perilenfinde basınç dalgaları oluşturur. Bu dalga, kokleanın scala vestibuli boyunca ilerleyerek helicotrema bölgesinde scala tympani ile hidrodinamik bağlantı üzerinden devam eder. Yuvarlak pencere, sistemin “basınç tahliye” elemanı gibi davranarak sıvı içinde sıkışmayı önler; böylece oval pencereden verilen enerji, koklear partition üzerinde yer değiştirmeye ve baziler membranda frekans-seçici dalga oluşumuna dönüştürülür. Oval pencere bu nedenle, yalnızca bir açıklık değil; iki pencereli hidrodinamik düzenin zorunlu giriş elemanıdır.
Stapes hareketinin modları
Stapesin hareketi yalnızca saf “piston” hareketi değildir. Düşük frekanslarda piston-benzeri deplasman baskın olabilirken, daha yüksek frekanslarda ayak plağı üzerinde eğilme ve dönme bileşenleri artabilir. Annüler ligamentin elastik özellikleri ve ayak plağının geometrisi, bu modların göreli katkısını belirler. Bu ayrıntılar, özellikle yüksek frekans işitmenin korunması ve cerrahi rekonstrüksiyonlarda protez tasarımının başarıya etkisi bakımından klinik açıdan önemlidir.
Gelişimsel anatomi ve varyasyonlar
Embriyolojik temel
Orta kulak kemikçikleri ve oval pencere çevresinin gelişimi, birinci ve ikinci faringeal ark kaynaklı mezenkimin karmaşık farklılaşmasına dayanır. Stapes suprastrüktürü ile ayak plağı kökeni ve çevre otik kapsül gelişimi arasındaki zamanlama, doğumsal fiksasyon ya da pencere atrezisi gibi anomalilerin patogenezi için anahtar kabul edilir. Bu gelişimsel hassasiyet, “konjenital stapes fiksasyonu” veya “oval pencere atrezisi” gibi tabloların niçin sıklıkla fasiyal sinir anomalileriyle birlikte görülebildiğini de açıklar; çünkü fasiyal kanalın seyri ve otik kapsül morfogenezinin uzamsal ilişkisi yakındır.
Anatomik varyantlar
Oval pencerenin boyutu, şekli, niş derinliği ve stapes ayak plağının kalınlığı bireyler arasında değişkenlik gösterebilir. Bu varyasyonlar çoğu zaman asemptomatiktir; ancak otoskleroz gibi kemik yeniden yapılanması süreçlerinde veya stapes cerrahisinde cerrahi erişim ve komplikasyon riskini etkileyebilir. Ayrıca yüksek juguler bulb, dehisanslar veya anormal fasiyal sinir seyri gibi varyantlar, oval pencere cerrahisinde yaklaşımı belirleyici olabilir.
Patoloji
1) Ooskleroz ve stapes fiksasyonu
Oval pencere patolojilerinin en klasik örneği, otik kapsülün odaksal kemik yeniden yapılanmasıyla seyreden otosklerozdur. Klinik olarak iletim tipi işitme kaybına yol açmasının temel nedeni, stapes tabanının oval pencere düzeyinde hareket kabiliyetini kaybetmesidir. Annüler ligament çevresinde sklerotik odaklar geliştiğinde, stapesin mikromobilitesi azalır; empedans dönüşümü bozulur ve ses enerjisi iç kulağa etkin aktarılamaz. Hastalık ilerleyip koklear kapsülü etkilerse sensörinöral bileşen de eklenebilir. Cerrahi tedavide stapedotomi veya stapedektomi, oval pencere düzeyinde mekanik iletimi yeniden kurmayı hedefler.
2) Perilenf fistülü: Oval pencereden sızıntı
Oval pencere çevresinde veya annüler ligament kompleksinde bir bütünlük kaybı, perilenfin timpanik boşluğa sızmasına neden olabilir. Bu tablo, travma, barotravma, ağır kaldırma/valsava ile tetiklenen basınç değişimleri, iatrojenik cerrahi girişimler veya bazı doğumsal zayıflıklar sonrası görülebilir. Sızıntının klinik karşılığı yalnızca işitme kaybı değil; vestibüler semptomlar (baş dönmesi, dengesizlik, basınca/şiddetli sese bağlı vertigo) ile birlikte olabilir. Sızıntının “oozer” veya “gusher” gibi adlarla sınıflandırılması, pratikte sızıntı miktarı ve akışın sürekliliğine dayalı betimleyici bir ayrımdır; özellikle bazı konjenital iç kulak malformasyonlarında cerrahi sırasında yüksek debili perilenf akışı (“gusher”) dramatik bir komplikasyon olarak karşımıza çıkabilir.
3) Konjenital oval pencere atrezisi ve malformasyonlar
Oval pencerenin yokluğu veya gelişimsel kapalı olması, çoğunlukla stapes anomalileri ve fasiyal sinir kanalının anormal seyriyle birliktedir. Klinik olarak belirgin iletim tipi işitme kaybı ile ortaya çıkar. Cerrahi seçenekler, anatomik koşullara göre değişir; bazı olgularda ossiküler rekonstrüksiyon mümkünken, bazı olgularda implant temelli işitme rehabilitasyonu daha uygun olabilir. Bu grup hastalıklarda preoperatif yüksek çözünürlüklü temporal kemik görüntüleme, oval pencere bölgesinin morfolojisini ve fasiyal sinir komşuluğunu anlamada kritik rol oynar.
4) Enfeksiyon ve inflamasyon ilişkili süreçler
Kronik otitis media ve kolesteatom, orta kulak mukozasında inflamasyon ve kemik erozyonuna yol açarak oval pencere nişi ve stapes suprastrüktürü üzerinde sekonder hasar oluşturabilir. Bu tür durumlarda iletim kaybı, yalnızca stapes fiksasyonundan değil; ossiküler zincir kontinüitesinin bozulması veya labirent pencereleri çevresinde doku reaksiyonlarıyla gelişen mekanik kısıtlılıklardan kaynaklanabilir. Ayrıca inflamasyonun iç kulağa yayılımı, nadiren labirentit ve buna bağlı sensörinöral kayıp riski taşır; oval pencere çevresi, bu geçiş açısından anatomik olarak “hassas bir sınır bölge”dir.
5) Üçüncü pencere fenomenleri ve diferansiyel tanı
Oval pencere normalde iki pencereli hidrodinamik sistemin giriş elemanıdır. Buna ek olarak kemik labirentte bir “üçüncü pencere” oluşması (örneğin superior semisirküler kanal dehissansı gibi) iç kulak sıvı dinamiğini değiştirerek iletim tipi işitme kaybını taklit edebilir ve vestibüler semptomlara yol açabilir. Bu tablolar oval pencere patolojisi olmaksızın, oval pencere üzerinden aktarılan enerjinin anormal bir kaçış yoluna sapmasıyla açıklanır. Klinik olarak önemli nokta, stapes refleksleri, VEMP yanıtları ve görüntüleme ile mekanizmanın ayrıştırılmasıdır; çünkü tedavi hedefi oval pencere değil, “üçüncü pencere” defektidir.
Klinik değerlendirme ve tanısal yaklaşım
Odyolojik testler
Oval pencere–stapes kompleksiyle ilişkili bozukluklarda tipik olarak hava yolu eşikleri bozulur ve hava–kemik aralığı ortaya çıkar. Timpanometri orta kulak basıncını ve uyumluluğunu değerlendirirken, akustik refleksler stapes hareketliliği hakkında dolaylı bilgi sağlar. Otoakustik emisyonlar ve konuşma odyometrisi, kochlear işlevi ve işitmenin fonksiyonel çıktısını tamamlar. Perilenf fistülü şüphesinde testlerin özgüllüğü sınırlı olabilir; klinik öykü, tetikleyiciler ve vestibüler bulgular bütüncül değerlendirilir.
Görüntüleme
Yüksek çözünürlüklü temporal kemik BT, oval pencere çevresindeki kemik yapıların, stapesin ve olası dehisansların değerlendirilmesinde temel yöntemdir. MR, özellikle eşlik eden iç kulak patolojileri veya inflamatuvar süreçlerin değerlendirilmesinde tamamlayıcı rol oynar. Oosklerozda fenestral odakların görüntüleme bulguları, klinik ve odyolojiyle birlikte yorumlanır; her görüntüleme bulgusu semptom şiddetiyle birebir korele olmayabilir.
Tedavi prensipleri
Cerrahi: Stapes cerrahisi
Otoskleroz ve stapes fiksasyonunda stapedotomi/stapedektomi, oval pencere düzeyinde iletim zincirini yeniden kurmayı amaçlar. Modern yaklaşımda, ayak plağı üzerinde kontrollü bir açıklık oluşturularak protez aracılığıyla incus–vestibül bağlantısı sağlanır. Oval pencere bölgesinin anatomisi, annüler ligamentin durumu, fasiyal sinir komşuluğu ve olası perilenf gusher riski; cerrahinin planlanmasında belirleyicidir. Cerrahi başarı, yalnızca hava–kemik aralığının kapanmasıyla değil; vestibüler yan etkilerin minimal olması ve sensörinöral kaybın önlenmesiyle de değerlendirilir.
Perilenf fistülünde yaklaşım
Şüpheli perilenf fistülünde konservatif yaklaşım (baş hareketlerinin kısıtlanması, basınç değişimlerinden kaçınma) seçilmiş olgularda düşünülebilir; ancak belirgin ve persistan vestibüler semptomlar, travma öyküsü veya cerrahi sırasında doğrulanan kaçak varlığında oval pencere bölgesinin greftle desteklenmesi gündeme gelir. Gusher riski yüksek malformasyonlarda ise cerrahi strateji, sıvı kontrolü ve işitme rehabilitasyon seçenekleriyle birlikte çok dikkatli planlanır.
İşitme rehabilitasyonu
Oval pencere düzeyinde düzeltilebilir olmayan durumlarda veya cerrahiye uygunluk bulunmadığında konvansiyonel işitme cihazları, kemik iletim cihazları ve implant seçenekleri değerlendirilir. Seçim; kaybın tipi, derecesi, anatomik durum ve hastanın işitsel ihtiyaçlarına göre yapılır.
Keşif
1) Sessiz bir sınırın fark edilişi: Orta kulak ile “labirent” arasındaki kapı fikrinin doğuşu (Rönesans – 16. yüzyıl)
İnsan kulağının içindeki “mekanik sır” uzun süre görünmez bir coğrafya gibi kalmıştı: dışarıdan sesin geldiği belliydi, fakat bu sesin kemiklerin arasından geçip sıvı dolu derin yapılara nasıl ulaştığı belirsizdi. Rönesans anatomisinin en büyük katkısı, bu belirsizliğe disiplinli bir bakış getirmesiydi. Diseksiyonun yöntemleşmesiyle birlikte kulak, artık yalnızca işitmenin metaforik merkezi değil, incelenebilir bir organ sistemiydi.
Bu dönemde en kritik kırılma, orta kulak kemikçiklerinin ve onların iç kulakla temas ettiği sınırın tanınmasıydı. Stapesin (üzengi) bağımsız bir kemikçik olarak betimlenmesi ve onun medialde bir “pencere”yi kapatır şekilde konumlandığının anlaşılması, fenestra ovalis kavramının tohumlarını attı. Bu, yalnızca yeni bir yapının adı değildi; kulakta iki farklı fiziksel dünyanın temas noktasıydı: hava ortamı ile sıvı ortamı.
Fallopius’un 16. yüzyılda stapesi tek bir kemik olarak tarif etmesi ve kulak anatomisinin detaylandırılmasına dönük yaklaşımı, oval pencereyi anlamlı bir sınır yüzeyi olarak düşünmeyi kolaylaştırdı. Bu dönemde oval pencere henüz modern biyomekaniğin diliyle açıklanmıyor olsa da, stapesin bir açıklığı “kapattığı” fikri, işitme mekanizmasını bir “iletim zinciri” olarak hayal etmeye imkân verdi. (Jaypee Digital)
2) Kulağa adanmış ilk büyük kitaplar: Oval pencerenin ayrıntı kazanması (17. yüzyıl sonu – 18. yüzyıl başı)
yüzyılın sonuna gelindiğinde, kulak artık anatominin kenarında kalan bir ayrıntı değil; kendi başına, baştan sona ele alınması gereken bir araştırma alanıydı. Burada iki figür öne çıkar: Guichard Joseph Duverney ve Antonio Maria Valsalva. Onların yaptığı şey yalnızca “yeni çizimler” sunmak değildi; kulağı, yapısal bir bütün ve işlevi anlaşılabilir bir düzenek olarak ele almaktı.
Duverney’nin 1683 tarihli çalışması, kulak bileşenlerini kapsamlı şekilde betimleyen ilk büyük otoloji metinlerinden biri olarak kabul edilir. Orta kulak, zar, kemikçikler ve bağlantılar ayrıntılandırıldıkça, oval pencere de bir “ara yüz” olarak görünür hale geldi: timpanik boşluktan kemik labirente geçişte, stapesin dayandığı yer. Bu anlatım, işitmenin yalnızca sinirsel bir “duyum” değil, mekanik bir süreç olduğu fikrine ağırlık kazandırdı. (PMC)
Ardından Valsalva’nın 1704’te yayımlanan De aure humana tractatus’u geldi. Valsalva, kulağı dış, orta ve iç bölümler halinde ele alarak yapısal düzeni sistematik bir çerçeveye oturttu; damar, sinir ve membran ayrıntılarını titizlikle işledi. Bu tip bir ayrıntı düzeyi, oval pencerenin salt bir “delik” değil, membranlar ve bağ dokusuyla ilişkilenen hassas bir anatomik bölge olduğunu düşünmeyi teşvik etti. (codex.library.uab.edu)
Bu dönemde bilgi artışının “hikâyesi” şudur: Bir pencere, ancak ona oturan kemik, onu çevreleyen bağ dokusu ve onun ardındaki sıvı mekaniği ile birlikte anlam kazanır. Oval pencere, kulak çalışmaları içinde giderek “kritik eşik” rolünü almaya başladı.
3) Mekaniğin dili: İşitmenin fiziksel açıklamaya kavuşması (18.–19. yüzyıl)
yüzyıl boyunca, Avrupa’da işitme olgusu artık yalnız anatomiyle değil, fizik ve deneyle de düşünülmeye başlandı. Sesin titreşim olarak anlaşılması, zarlarda rezonans fikri ve kemikçiklerin kaldıraç benzeri davranabileceği düşüncesi güç kazandı. Bu dönemin entelektüel atmosferi, “kulak neye benziyor?” sorusundan “kulak nasıl çalışıyor?” sorusuna geçişi hızlandırdı.
yüzyılda işitmenin fiziğini ve algının kuramsal temelini kurma çabaları ivme kazandı. Bu çizgide Helmholtz’un çalışmaları, sesin doğası ve algının fizyolojik temelleri üzerine düşünmeyi derinleştirdi. Oval pencere bu büyük çerçevede, dış dünyadaki dalganın iç kulağın sıvısal evrenine çevrildiği yer olarak kavramsallaştırıldı: empedans uyumu, basınç dönüşümü, iletim zinciri gibi fikirler daha sonraki yüzyılda olgunlaşacak olsa da, onların düşünsel zemini bu dönemde oluştu. (pubs.aip.org)
4) Hastalık, cesaret ve cerrahi düşüncenin doğuşu: Stapesin “sorunlu” pencereye dönüşmesi (19. yüzyıl sonu)
Bilimsel merak çoğu zaman klinik bir çıkmazla hızlanır. 19. yüzyılın ikinci yarısında otoskleroz gibi stapes fiksasyonuyla giden tablolar daha iyi tanınmaya başladıkça, oval pencere sahneye “patolojinin merkezi” olarak çıktı. Çünkü stapes ayak plağı oval pencereye oturur; burada oluşan fiksasyon, iletim tipi işitme kaybının mekanik açıklamasını adeta gözle görünür kılar.
Bu dönemde cerrahlar, stapesin hareket edemediği durumda işitmenin yeniden kurulup kurulamayacağını sormaya başladılar. Johannes Kessel’in 1876’da stapes cerrahisine dönük erken girişimleri, bu sorunun cesur ama tehlikeli bir yanıtıydı: oval pencere düzeyinde müdahale fikri doğmuştu. Ancak teknik imkânlar, sterilizasyon, mikrocerrahi ve iç kulak sıvı dinamiği bilgisi henüz yeterli değildi; “olabilir” düşüncesi ile “güvenli olur” gerçeği arasındaki mesafe büyüktü. (Ento Key)
5) “Fenestrasyon çağı”: Oval pencereye dokunmadan iç kulağa yeni bir kapı açma fikri (1910–1960)
yüzyılın ilk yarısı, otolojide benzersiz bir stratejik manevraya sahne oldu. Sorun şuydu: oval pencere düzeyinde stapes fiksasyonu vardı; ama oraya doğrudan müdahale riskliydi. O halde alternatif bir çözüm gerekir miydi? Fenestrasyon operasyonları tam da bu sorudan doğdu.
1910’lardan itibaren farklı merkezlerde, iç kulağa yeni bir “pencere” açarak ses enerjisinin labirente iletilmesini amaçlayan girişimler denendi. Bu yaklaşım, oval pencereyi doğrudan düzeltmek yerine, lateral semisirküler kanalda yeni bir açıklık oluşturup iletimi farklı bir yoldan sağlamaya çalışıyordu. Bu fikir zamanla teknik ustalık gerektiren, uzun öğrenme eğrisi olan bir cerrahi kültür yarattı.
Bu çağın en sembolik ismi Julius Lempert’tir. 1938’de tek aşamalı fenestrasyon tekniğinin sunulması, yöntemi belirginleştiren ve standartlaştıran bir dönemeç olarak anlatılır. Fenestrasyon çağı, bir bakıma “oval pencereyi dolanma” çağıydı: problem oradaydı, ama çözüm başka bir kapı açmaktı. Bu, tıbbın yalnızca doğrudan onarım değil, biyofizik kısıtlar altında “yaratıcı yeniden yönlendirme” sanatı olduğunu gösteren bir dönemdir. (PubMed)
6) 1956: Oval pencereye geri dönüş ve modern stapedektominin doğumu (John J. Shea)
Bir keşif hikâyesinin dramatik anları vardır: uzun süre “imkânsız” görünen bir şeyin, doğru teknik ve doğru fikirle birden mümkün hale gelmesi. Otolojide bu anlardan biri 1956’dır. John J. Shea, stapesin çıkarılması ve oval pencerenin biyolojik bir greftle örtülmesi, ardından protezle iletim zincirinin yeniden kurulması fikrini güvenli ve uygulanabilir bir cerrahi modele dönüştürdü. Böylece fenestrasyon çağının dolambaçlı yolu, oval pencereye “doğrudan ve kontrollü” bir geri dönüşle yer değiştirdi.
Shea’nın katkısı, tek bir hareketten ibaret değildi; oval pencerenin bir cerrahi hedef olarak yeniden tanımlanmasıydı. Burada “pencere” artık pasif bir açıklık değil; cerrahi olarak yönetilebilir bir arayüzdü. Greft kavramı, sızdırmazlık ve iç kulak güvenliği açısından paradigmayı değiştirdi; protez tasarımları da zamanla malzeme bilimiyle birlikte evrildi. (johnsheamemorial.org)
7) Komplikasyonlar bilgiye dönüşür: Perilenf fistülü, “gusher/oozer” ve oval pencere fiziğinin keskinleşmesi (20. yüzyıl sonu – 21. yüzyıl)
Modern cerrahi, yalnız başarılar üzerinden değil, komplikasyonların anlaşılması üzerinden de ilerler. Oval pencere cerrahisi yaygınlaştıkça, perilenf kaçağı ve özellikle beklenmedik “gusher” olguları, oval pencere ile iç kulak sıvı yolları arasındaki ilişkinin ne kadar değişken olabileceğini gösterdi. Bu fenomen, yalnız cerrahi bir zorluk değil; aynı zamanda gelişimsel anatominin ve kemik labirent morfolojisinin klinik önemini açık eden bir uyarıydı.
Zamanla “perilenf fistülü” kavramı, yalnız stapes cerrahisi sonrası bir komplikasyon başlığı olmaktan çıkarak, travma sonrası vestibüler ve işitsel semptom kümelerini de içine alan tartışmalı bir klinik çerçeveye dönüştü. Modern literatürde bu tartışmanın tarihsel evrimi ayrıca ele alınır; tanı ölçütlerinin neden zor olduğu ve kavramın neden genişlediği, klinik pratikle bilimsel belirsizlik arasındaki gerilimi yansıtır. (PubMed)
8) Günümüz: Oval pencere artık bir “mikro-mühendislik” problemi (2000’ler–2025)
Bugün fenestra ovalis araştırmaları, klasik anatomi anlatısının çok ötesine geçmiştir. Oval pencere; stapes ayak plağı, annüler ligament, kemik kenarların rijitliği ve iç kulak empedansı arasında kurulan bir sistemin merkezinde, ölçülebilir ve modellenebilir bir biyomekanik düğüm noktasıdır.
Bu yeni çağın belirleyici özelliği “ölçüm devrimi”dir. Laser Doppler vibrometri, holografik yöntemler, optik koherens tomografi ve intrakoklear basınç ölçümleri gibi teknikler, stapes ayak plağının ve oval pencere çevresindeki yapıların hareketini mikrometre düzeyinde yakalamayı mümkün kılar. Böylece eskiden yalnızca teorik olarak konuşulan sorular somut ölçümlere dönüşür: protezin ayak plağı ile eşleşme biçimi işitme sonucunu nasıl etkiler, annüler ligamentin dinamik özellikleri frekans cevabını nasıl şekillendirir, üçüncü pencere fenomenleri orta kulak iletimini hangi mekanizmalarla taklit eder? Bu sorular, hem deneysel çalışmalar hem de sonlu eleman modellemeleriyle birlikte ilerlemektedir. (ScienceDirect)
2024–2025 çizgisinde yayımlanan derleme ve yöntem odaklı çalışmalar, orta kulak mekaniğinde “diagnostik çerçeve” kurma eğilimini güçlendirir: ölçüm yönteminin seçimi, klinik soruya göre standartlaştırılmaya çalışılır; protez tasarım ve yerleşim stratejileri, yalnız cerrahın deneyimine değil, ölçülebilir parametrelere dayandırılmak istenir. Bu perspektifte oval pencere, hem klinik sonuçları belirleyen hem de yeni nesil işitme implantlarıyla etkileşen bir arayüz olarak görülür. (ScienceDirect)
İleri Okuma
Platter, F. (1590). De corporis humani structura et usu. Basileae, Typis Conradi Waldkirch.
Valsalva, A. M. (1704). De aure humana tractatus. Bononiae, Typis Constantini Pisarri.
Helmholtz, H. (1861). Die Lehre von den Tonempfindungen als physiologische Grundlage für die Theorie der Musik. Braunschweig, Friedrich Vieweg und Sohn.
Wever, E. G., Bray, C. W. (1924). The nature of the acoustic response: The relation between sound frequency and frequency of impulses in the auditory nerve. Journal of Experimental Psychology, 7, 289–305.
Békésy, G. von (1960). Experiments in Hearing. New York, McGraw-Hill. ISBN 978-0070049187.
Merchant, S. N., Rosowski, J. J. (1979). Acoustic mechanics of the middle ear and cochlea. Otolaryngologic Clinics of North America, 12, 1–26.
Shambaugh, G. E. Jr. (1995). Julius Lempert and the fenestration operation. American Journal of Otology, 16(2), 247–252.
Pappas, D. G. (1996). Otology Through the Ages. Otolaryngology–Head and Neck Surgery.
Shea, J. J. Jr. (1998). A Personal History of Stapedectomy. The American Journal of Otology, 19(5 Suppl), S2–S12.
Carey, J. P., Minor, L. B., Nager, G. T. (2000). Dehiscence or thinning of bone overlying the superior semicircular canal in a temporal bone survey. Archives of Otolaryngology–Head & Neck Surgery, 126(2), 137–147. DOI: 10.1001/archotol.126.2.137.
Pulec, J. L. (2002). The fenestration operation of Lempert: a historical perspective. Otology & Neurotology, 23(4), 608–614.
Puria, S., Steele, C. R. (2008). Tympanic-membrane and malleus-incus complex vibrations in human cadaveric ear. Hearing Research, 263, 85–96. DOI: 10.1016/j.heares.2009.01.010.
Rosowski, J. J., Nakajima, H. H., Merchant, S. N. (2010). Clinical utility of laser-Doppler vibrometry in assessing ossicular motion and “third-window” lesions. Otology & Neurotology, 31, 120–129. DOI: 10.1097/MAO.0b013e3181c2a3d6.
Gouk, P. (2010). Hearing Science in Mid-Eighteenth-Century Britain and France.
Merchant, S. N., Nadol, J. B. (2013). Schuknecht’s Pathology of the Ear. 3rd ed. Shelton, People’s Medical Publishing House–USA. ISBN 978-1607951377.
Carlson, M. L. (2019). The History of Otologic Surgery at Mayo Clinic, 1883 to Present. Mayo Clinic Proceedings, 94(2), e19–e33. DOI: 10.1016/j.mayocp.2018.10.020.
Sakka, L., Vassaux, M., Sakka, A. (2019). Perilymphatic fistula: Diagnostic and therapeutic challenges. European Annals of Otorhinolaryngology, Head and Neck Diseases, 136, 55–62. DOI: 10.1016/j.anorl.2018.10.007.
Alicandri-Ciufelli, M., et al. (2019). Gusher in stapes surgery: a systematic review.
Hüttenbrink, K.-B., Zahnert, T. (2020). Stapes surgery: Indications, techniques, and outcomes. HNO, 68, 513–524. DOI: 10.1007/s00106-020-00867-6.
Hirabayashi, M., et al. (2022). Combined analysis of finite element model and audiometry in otosclerosis-related mechanics. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology.
Ashman, P. E., et al. (2022). Perilymphatic Fistula Manifesting as a Pseudomeningocele. Journal of International Advanced Otology.
Müller, C., et al. (2023). Influence of the Coupling on the Hearing Outcome After Stapes Surgery. Ear and Hearing.
Perdomo, D., et al. (2024). Perilymphatic fistula: a historical overview of publication trends and evolution of the definition. Frontiers in Audiology and Otology.
Rajan, D., et al. (2024). Otosclerosis and the evolution of stapes surgery: A review. Laryngoscope Investigative Otolaryngology.
Remenschneider, A., et al. (2024). Contemporary Mechanics of Conductive Hearing Loss.
Zhai, S., et al. (2024). Influence of inner ear impedance on stapes footplate and annular ligament mechanics. Heliyon.
StatPearls. (2025). Stapes Surgery for Otosclerosis. NCBI Bookshelf.
Huber, A. (2025). Current and Future Practices for Middle Ear Mechanics: overview of key approaches. Hearing Research.
Halk dilinde sara hastalığı dadenir. (Arapçada; ṣrˁ –>saraˁaسرع “yere düşürdü” –> ṣarˁa(t)صرعة “epilepsi”)
nāba ناب . birinin yerine geçti, nöbeti devraldı, 2. krize uğradı –> nawba(t) نوبة . sırayla yapılan şey, rotasyon, 2. hastalıkta kriz –> nöbet
Etimoloji
Antik Yunancadaki ἐπί(epí, “üzerinde”) + λαμβάνω(lambánō, “alırım”)’nin birleşmesinden sırasıyla türeyerek ἐπιλαμβάνω(epilambánō, “Ben ele geçiririm”), epilept veya epileps (başına gelmek, şaşırmak), ἐπιληψία(epilēpsía) olmuştur. Latinceye epilēpsia, Fransızcaya iseepilepsie diye geçmiştir. Nöbet, baskın anlamlarına gelir.
Epilepsinin prevalansı ve önemi, tekrarlayan, provoke edilmemiş nöbetler, neredeyse abartılamaz.
Hauser ve meslektaşlarının epidemiyolojik çalışmalarından, Amerika Birleşik Devletleri’nde epilepsi hastası olan ve her yıl 100.000 kişi başına yaklaşık 44 yeni vaka öngören yaklaşık 2 milyon kişinin insidansı tahmin edilebilir. Bu rakamlar, nöbetlerin ateşli ve diğer hastalıkları veya yaralanmaları geçici olarak komplike hale getirdiği hastaları hariç tutar.
Ayrıca Amerika Birleşik Devletleri’ndeki kişilerin yüzde 1’inden biraz daha azının 20 yaşına kadar epilepsi geçireceği tahmin edilmektedir (Hauser ve Annegers).
Prevalans: nüfusun yaklaşık% 1’i
İnsidans: 40-70 / 100.000
Tüm epileptik nöbetlerin üçte ikisinden fazlası çocuklukta başlar (çoğu yaşamın ilk yılında) ve bu, nöbetlerin en geniş form dizisini üstlendiği dönemdir.
Pediatrik nöroloji pratiğinde epilepsi en yaygın hastalıklardan biridir ve çocukluk formlarının kronikliği önemini arttırmaktadır. 60 yaşından sonra görülme sıklığı tekrar artar.
Tüm bu nedenlerden dolayı, doktorlar nöbet bozukluklarının doğası ve tedavileri hakkında bir şeyler bilmelidir.
J. Engel’in belirttiği gibi, epilepsi için mevcut olan birçok tedavinin çarpıcı bir zıttı olarak, gelişmekte olan dünyada epilepsili kişilerin yüzde 80 ila 90’ının hiçbir zaman tıbbi yardım görmemesi dikkate değerdir.
Iki hastalık piki: çocukluk (yaşamın ilk yıllarında maksimum) ve 50 ila 60. yaşın ötesinde.
Bu hastalığa “düşen hastalık” veya “düşen kötülük” olarak bahsedilir. Tekrarlayan nöbetleri belirtmek için yararlı bir tıbbi terim olsa da, epilepsi ve epileptik sözcükleri yine de hoş olmayan çağrışımlara sahip olabilir ve hastalarla ilgilenirken tavsiye edilen şekilde kullanılmalıdır.
1870’de, önde gelen İngiliz nörolog Hughlings Jackson, nöbetlerin “kaslardaki beyin sinir dokusunun aşırı ve düzensiz bir şekilde boşalmasına” bağlı olduğunu öne sürdü. Boşalma, neredeyse anında bir bilinç kaybına, algıda değişikliklere veya psişik işlevde bozulmaya, sarsıcı hareketlere, duyu bozukluğuna veya bunların bir kombinasyonuna neden olabilir.
Terminolojik zorluk, nöbetlerin klinik belirtilerinin çeşitliliğinden kaynaklanmaktadır. İstemsiz tekrarlayan kas kasılmalarının yoğun bir paroksizmine atıfta bulunan konvülsiyon terimi, anormal elektriksel deşarjlardan veya nöbetlerden kaynaklanan ve yalnızca bir duyu veya bilinç değişikliğinden ibaret olabilecek bozuklukları tam olarak kapsamaz.
Nöbet, beynin tüm paroksismal elektriksel deşarjlarını kapsadığı ve aynı zamanda yeterliliğe sahip olduğu için genel bir terim olarak tercih edilir.
Motor veya konvülsif nöbet terimi bu nedenle totolojik değildir ve aynı şekilde bir duyusal nöbet veya psişik nöbetten de söz edilebilir. Ayrıca bilinci bozabilen ancak herhangi bir anormal konvülsif hareket göstermeyen bir “konvülsif olmayan nöbet” varlığı da vardır.
Bu, ensefalopati veya kafa karışıklığının önemli ve potansiyel olarak tedavi edilebilir bir biçimini temsil eder. Birçok tıbbi hastalığın seyri sırasında ilk tek nöbet veya kısa süreli nöbet patlaması meydana gelebilir.
Serebral korteksin, birincil veya ikincil olarak hastalıktan etkilendiğini gösterir. Durum epileptik olarak adlandırılan durum uzarsa veya birkaç dakikada bir tekrarlanırsa yaşamı tehdit edebilir. Aynı derecede önemli olan, bir nöbet veya bir dizi nöbet, özel teşhis ve tedavi önlemleri gerektiren devam eden bir nörolojik hastalığın tezahürü olabilir.
Status epileptikus, konvülsif olmayan tipte olabilir ve sürekli olarak bilinci bozar ve karakteristik hareketlerin olmaması nedeniyle klinik olarak tespit edilmesi zordur.
Daha yaygın ve daha az vahim bir durum, bir nöbetin, uzun bir süre boyunca tekrar eden kapsamlı bir seriden biri olması ve saldırıların çoğu tür olarak aşağı yukarı benzer olmasıdır. Bu durumda, serebral kortekste yara izi olarak kalan inaktif bir lezyonun sonucu olabilirler. Orijinal hastalık fark edilmeden geçmiş olabilir veya belki rahimde, doğumda, bebeklik döneminde veya beynin muayene için erişilemeyen veya belirtileri gösteremeyecek kadar olgunlaşmamış bölümlerinde meydana gelmiş olabilir.
Giderek daha rafine hale gelen MRG teknikleri artık, her ikisi de epileptojenik olma eğiliminde olan küçük gelişimsel kortikal displazi ve hipokampal skleroz bölgelerini ortaya çıkarmaktadır. Bu kadar uzun süredir devam eden ancak ince lezyonları olan hastalar, muhtemelen tekrarlayan nöbetleri olanların büyük bir bölümünü oluşturur. Altta yatan bir lezyon yoksa, durum idiyopatik veya birincil olarak sınıflandırılır, ancak modern çağda bu neredeyse genetik bir nedenle eşanlamlı hale gelir. Bu kategoride, genetik bir iyon kanalı işlevi bozukluğu dışında, patolojik bir temeli belirlenmemiş ve altta yatan açık bir neden bulunmayan çok sayıda önemli epilepsi türü vardır. Burada, Len tarafından yıllar önce sınıflandırmalarda önerilen genelleştirilmiş tonik-klonik (grand mal) ve “yokluk (absans)” nöbet durumları gibi özel kalıtsal formlar yer almaktadır.
Basit parsiyel nöbetin (A) jeneralize nöbete dönüşmesi
Kompleks parsiyel nöbetin (B) jeneralize nöbete dönüşmesi
Basit parsiyel nöbetin kompleks parsiyel nöbete dönüşmesi ve ardından jeneralize nöbete dönüşmesi
Jeneralize nöbetler (konvülzif veya konvülzif olmayan)
Absans nöbetleri (dalma nöbetleri)
Tipik Absans nöbetleri
Atipik Absans
Miyoklonik nöbetler
Klonik nöbetler
Tonik nöbetler
Tonik-klonik nöbetler
Atonik nöbetler (astatik) (ani düşme nöbetleri)
Sınıflandırılamayan epileptik nöbetler
Yeterli bilgi olmayışı nedeni ile yukarıdaki kategorilere dahil edilemeyen nöbetlerdir. Çiğneme, ritmik göz hareketleri gibi bazı yenidoğan dönemi nöbetleri bunlardandır.
İntihar oranının arttığı psikiyatrik bozuklukların ortaya çıkması.
Kısıtlamalar ;
Sürme uygunluğu, epilepsi durumunda, en az 1 yıllık nöbetsiz, grup 1 sürüş uygunluğunun yeniden kazanılması için bir ön koşuldur.
Kariyer seçimi: Anti-epileptik tedavi altında yolcuları (örn. Otobüs şoförü) taşıma ehliyeti kısıtlama yoktur.
Spor: gibi yüksek riskli sporlar örn; Havacılıktan kaçınılmalıdır, yüzme boğulma riski arttığından (normal nüfusa kıyasla 20 kat) sadece gözetim altında yapılmalıdır.
Teşhis
Her 24 saatte bir en az iki provoke edilmemiş nöbet veya refleks nöbet meydana gelmesi
Sadece provoke edilmemiş bir nöbet veya refleks atağı meydana gelirse, ancak önümüzdeki 10 yıl içinde yüksek nöbet geçirme olasılığı (% 60) olarak dikkate alınır.
Epilepsinin, anti-epileptik kullanmadan veya uygun yaşın dışındaki yaşa bağlı epilepsi sendromları durumunda, 10 yıl nöbetsiz ve en az 5 yıl sonra üstesinden geldiği düşünülmektedir.
Ayrıntılı kişisel ve dış tıbbi öykü (nöbetlerin tanımı, provokasyon faktörleri dahil)
Dilin muayenesini de içeren fiziksel nörolojik muayene (dil ısırığı mevcut mu?)
Beyindeki epileptojenik lezyonlar sorusu ile kraniyal MRG; Hipokampal skleroz
Tipik epilepsi değişiklikleri sorusu ile EEG z. Dikenler ve Dalgalar (EEG)
Normal rutin EEG durumunda muhtemelen uyku yoksunluğu EEG
Gerekirse, belirsiz nöbetler için video EEG
Gerekirse moleküler genetik analiz.
Ayırıcı tanı
Konvulsif Senkop
İlişkisel nöbetler
Geçici İskemik Atak (TIA)
Geçici global amnezi
REM uyku davranışı bozukluğu.
Tedavi
Nöbetlerde akut tedavi:
Çevreden korunması ile yaralanmaya karşı önlem, ör. Keskin kenar döşemeleri
Uyarı: ısırık koruması uygulamayın (yaralanma ve aspirasyon riski)
Menenjit gibi beyin hastalıklarını tetikleme nedenini ortadan kaldırın
Uyku eksikliği veya flaş ışığı gibi karakteristik tetik faktörlerinden kaçınmak,
Anti-epileptiklerle uzun süreli tedavi
Fokal epilepsi ve antiepileptik epilepsi cerrahisinin yetersiz etkinliği durumunda (farmakorezistanslı epilepsili hastaların yaklaşık% 50-70’inde nöbetsizdir)
Farmako-dirençli epilepside vagus sinir stimülasyonu ve epilepsi cerrahisi olasılığının olmaması (hastaların% 20-50’sinde nöbetlerde% 50 azalma).
Beyin dokusunun tamamen veya kısmi şekilde yumuşamasıdır. (Bkz; En–sefal-o-malaz–i)
Ensefalomalazi, bir yaralanma veya hastalık sürecini takiben beyin dokusunun yumuşaması veya kaybı ile karakterize ciddi bir tıbbi durumdur. Beyin hasarının ciddi bir formuna işaret eden bu durum, doku hasarının yeri ve boyutuna bağlı olarak beyin fonksiyonlarını önemli ölçüde etkileyebilir. Ensefalomalazinin etiyolojisi ve sınıflandırılması, bu durumdan muzdarip hastalar üzerindeki potansiyel etkilerin teşhis edilmesi ve anlaşılması için çok önemlidir.
Ensefalomalazi Etiyolojisi
Ensefalomalazinin birincil nedeni, beyne giden kan akışının kısıtlanmasına yol açan bir beyin damarının kısmen veya tamamen tıkanmasıdır. Bu tür tıkanıklıklar beyin embolisi ve ateroskleroz gibi çeşitli durumlardan kaynaklanabilir. Beyin embolisi, bir beyin arterinin vücudun başka bir yerinden gelen bir kan pıhtısı veya başka bir madde tarafından tıkanmasını içerirken, ateroskleroz, arterlerde kan akışını azaltan plakların birikmesi ile karakterizedir. Her iki durum da beyin dokusunun ölümüne yol açarak ensefalomalazi ile sonuçlanabilir.
This content is available to members only. Please login or register to view this area.
Ensefalomalazinin Sınıflandırılması
Ensefalomalazi, beyinde meydana gelen enfarktüsün doğasına göre sınıflandırılabilir ve iki ana tip tanımlanabilir:
Beyaz Ensefalomalazi ( Encephalomalacia Alba): Bu form, beyin dokusunun yumuşamasının beyne kan akışı ve oksijen eksikliğinden kaynaklandığı iskemik beyin enfarktüsü ile ilişkilidir. İskemi, nöronal ve glial hücrelerin ölümüne yol açarak etkilenen beyin dokusunun yumuşamasına ve sonunda sıvıyla dolu bir boşluk oluşturmasına neden olur.
Kırmızı Ensefalomalazi ( Encephalomalacia Rubra): Bunun aksine, kırmızı ensefalomalazi hemorajik beyin enfarktüsünün bir sonucu olarak ortaya çıkar. Bu türde beyin dokusu içine kanama olur ve kan varlığı nedeniyle bölgenin yumuşamasına ve kırmızımsı bir renk almasına neden olur. Enfarktüsten kaynaklanan doku kaybı ve kanamadan kaynaklanan ek basınç kombinasyonu nedeniyle hasar genellikle daha şiddetlidir.
Ensefalomalazinin Klinik Etkileri
Yaralanma veya hastalık nedeniyle beyin dokusunun yumuşaması veya kaybı olan ensefalomalazi, etkisinin kapsamı büyük ölçüde beynin etkilenen belirli bölgelerine bağlı olarak önemli klinik etkilere sahiptir. Bu durum, doku ölümünün yeri ve kapsamına bağlı olarak, hafiften şiddetli zayıflatıcı etkilere kadar çeşitli nörolojik semptomlara ve sonuçlara yol açabilir. Bu klinik belirtilerin anlaşılması, ensefalomalazi hastalarının yönetimi ve tedavisi için çok önemlidir.
Nörolojik Belirtiler ve Odak Belirtileri
Ensefalomalazi ile ilişkili beyin dokusunun ölümü, hastalar arasında büyük ölçüde değişen nörolojik semptomlara neden olur. Bu semptomlara sıklıkla “fokal semptomlar” adı verilir çünkü doğrudan beynin etkilenen bölgesi tarafından kontrol edilen işlevlerle ilgilidirler. Örneğin:
Motor Beceriler: Motor fonksiyonu kontrol eden bölgelerdeki ensefalomalazi, uzuvların zayıflamasına veya felce uğramasına neden olabilir. Bilişsel Yetenekler: Bilişsel süreçlerden sorumlu alanların hasar görmesi hafıza kaybına, problem çözme becerilerinde bozulmaya veya dil güçlüğüne (afazi) neden olabilir. Duyusal İşlevler: Beynin duyusal bölgeleri etkilenirse, bireyler görme, duyma veya dokunmayı algılama yeteneğinde değişiklikler yaşayabilir. Duygusal ve Davranışsal Değişiklikler: Ruh halini ve davranışı düzenleyen bölgelerdeki beyin dokusunun yumuşaması kişilikte önemli değişikliklere, ruh hali değişimlerine veya depresyona yol açabilir.
İyileşme ve Yara İzi
Yaygın ensefalomalazi yıkıcı etkilere sahip olabilirken, beyin dokusu ölümünün sınırlı alanları, glial hücrelerin yaralanmasını içeren bir iyileşme sürecine maruz kalabilir. Astrositler, oligodendrositler ve mikrogliaları içeren glial hücreler merkezi sinir sisteminde destekleyici bir rol oynar. Yaralanmaya yanıt olarak bu hücreler çoğalabilir ve bir glial yara izi oluşturabilir. Bu yara izi oluşturma süreci, beynin yaralanmaya karşı verdiği doğal tepkinin bir parçasıdır ve aşağıdakilere hizmet eder:
Hasarlı dokuyu çevredeki sağlıklı beyin dokusundan ayırma.
Sinir onarımı ve yenilenmesi için bir iskele sağlama.
Potansiyel olarak bir miktar işlev düzeyini geri yükleme veya daha fazla hasara karşı koruma.
Bununla birlikte, glial skarlaşmanın hasar alanını stabilize etmesine rağmen, beyin dokusunun karmaşık doğası ve farklı beyin bölgelerinin spesifik rolleri nedeniyle çoğu zaman kaybedilen nörolojik fonksiyonları tamamen geri getirmediğini unutmamak önemlidir.
This content is available to members only. Please login or register to view this area.
İleri Okuma
Ghajar, J. (2000). “Traumatic brain injury.” Lancet, 356(9233), 923-929.
Pekna, M., Pekny, M., & Nilsson, M. (2012). “Modulation of neural plasticity as a basis for stroke rehabilitation.” Stroke, 43(10), 2819-2828.
Lösemi, kemik iliğinde yer alan hematopoetik kök/öncül hücrelerin klonal malign proliferasyonu ile karakterize bir grup hastalığın üst başlığıdır. Patolojik klon, normal hematopoezi bastırarak anemi, trombositopeni ve nötropeniye; dolaşıma yayılarak periferik kanda blast artışına ve çeşitli organlarda infiltrasyona yol açar. Hastalığın etimolojik kökeni “leukos (beyaz) + haima (kan)” birleşiminden gelir; bu, özellikle akut tabloda periferik beyaz küre artışıyla tarihsel olarak gözlenen “beyaz kan” görünümüne atıftır.
Dört ana klinik-biyolojik tip:
Akut lenfoblastik lösemi (ALL)
Akut miyeloid lösemi (AML)
Kronik lenfositik lösemi (KLL)
Kronik miyeloid lösemi (KML)
“Akut” tablolar blastik hücrelerin hızlı proliferasyonu ve >%20 kemik iliği blast oranıyla (bazı istisnai translokasyonlarda daha düşük eşikle) seyrederken, “kronik” tablolar daha matür hücre birikimi ve görece yavaş ilerleyişle karakterizedir.
Epidemiyoloji ve Risk Etmenleri
Lösemiler tüm yaş gruplarında görülebilir; ALL çocukluk çağının en sık malignitesidir, AML erişkinlerde en sık akut lösemidir. KLL ileri yaşta sık görülür; KML her yaşta olabilir, sıklıkla orta yaş-ileri yaşta saptanır.
Bu lezyonlar proliferasyon, apoptozdan kaçış, öz-yenilenme artışı ve diferansiyasyon blokajı ile sonuçlanır; ortaya çıkan klon, kemik iliğinde nişi işgal ederek normal hematopoezi baskılar.
Klinik Tablo
Belirti ve bulgular, kemik iliği yetmezliği ve doku infiltrasyonu ekseninde toplanır. Klinik heterojenlik geniştir; bazı kronik formlar uzun süre belirti vermeyebilir.
Tümör lizis sendromu: Spontan veya tedavi sonrası; hiperürisemi, hiperkalemi, hiperfosfatemi, hipokalsemi
Not: “Lösemid reaksiyon” (ağır enfeksiyon/iltihapta reaktif lökositoz ve genç hücre artışı) gerçek lösemiden morfoloji, akım sitometrisi ve sitogenetik ile ayırt edilmelidir.
Tanı Yaklaşımı
Tam kan sayımı ve periferik yayma: Anemi, trombositopeni, lökositoz ya da lökopeni; blastların varlığı.
BCL-2 inhibitörü venetoklaks + anti-CD20 (obinutuzumab/rituksimab) sabit süreli rejimler,
Uygun hastada kombinasyon/ardışık stratejiler; nadiren nakil.
Plazma Hücre Lösemisi (C90.1)
Tanım: Dolaşımda belirgin plazma hücresi varlığı ile seyreden, çoğu zaman multipl miyelom spektrumunda yer alan agresif tablo.
Tedavi: Proteazom inhibitörleri, immünomodülatörler, anti-CD38 antikorları, uygun hastada yüksek doz tedavi + otolog/allo nakil; sıkı enfeksiyon profilaksisi.
Tümör lizisi önleme: Agresif hidrasyon, allopürinol veya rasburikaz.
Koagülopati yönetimi: APL’de derhal ATRA başlanması ve hemostaz desteği.
Destekleyici bakım: Beslenme, ağrı kontrolü, psikososyal destek, fertilite koruma stratejileri.
İzlem, Yanıt Değerlendirmesi ve Prognoz
Hematolojik tam yanıt (CR): Kan değerlerinin düzelmesi ve kemik iliğinde blast baskılanması.
MRD (asgarî rezidüel hastalık): Çok hassas akım sitometrisi veya moleküler yöntemlerle ölçülür; özellikle ALL ve AML’de tedavi uyarlamalarında belirleyicidir.
Moleküler yanıt: KML’de BCR-ABL1 düzeyleri ile derin yanıt (MR^4-MR^4.5) tedavi hedeflerini tanımlar.
Prognoz belirleyiciler: Yaş, performans durumu, tanı anı lökosit sayısı, sitogenetik/moleküler risk, tedaviye erken yanıt ve MRD durumu, komorbiditeler.
Ayırıcı Tanı
Lökemid (leukemoid) reaksiyon: Reaktif lökositoz; toksik granülasyon ve olgun hücre hakimiyeti; klonal belirteç yoktur.
Miyelodisplastik sendrom: Sitopeniler, displazi; blast eşiği ve klonal özellikler farklıdır.
Lenfomaların lösemik fazı: İmmünfenotipleme ve genetik profil ayırır.
Acil durumlar: Ateşli nötropeni, leukostaz, APL-ilişkili DİK ve tümör lizisi kırmızı bayrak durumlardır; zamanında müdahale mortaliteyi belirgin azaltır.
Fenotip-genotip eşleşmesi: Başlangıçta geniş panel moleküler testler, hedefe yönelik tedavi fırsatlarını belirler.
MRD-yönelimli yaklaşım: Özellikle ALL ve AML’de nakil endikasyonu ve idame stratejileri için merkezî önemdedir.
Kronik formlar: KLL’de tedavi başlama kriterleri (B semptomları, ilerleyici organomegali, hızla yükselen lenfositoz, sitopeniler) gözetilir; KML’de moleküler yanıt izlem programı standarttır.
Keşif
Aşağıdaki anlatı, löseminin iki yüzyıla yaklaşan serüvenini; ilk olgu betimlemelerinden sitogenetik devrimlere, kemoterapiden hedefe yönelik tedavilere ve hücresel immünoterapilere, nihayet güncel multi-omik ve ilaç geliştirme atılımlarına uzanan bir “bilimsel keşif hikâyesi” olarak bir araya getirir.
1) Erken izler: “beyaz kan” fikrinin belirişi (19. yüzyılın ilk yarısı)
yüzyıl tıbbında mikroskopun rutinleşmesiyle kan, artık yalnızca kırmızı bir sıvı değil; hücresel bir evren olarak görülmeye başladı. 1820’ler–1840’larda Alfred Velpeau ve Alfred Donné’nin gözlemleri, olağandışı beyaz küre birikimlerine işaret ediyordu. 1845’te Edinburgh’da John Hughes Bennett, dalak ve karaciğer büyümesi eşliğinde kanda “irin benzeri” lökosit bolluğu bulunan bir olguyu yayımlayarak hastalığı “leucocythemia/beyaz hücreli kan” terimleriyle betimledi; iki yıl sonra Berlin’de Rudolf Virchow, aynı varoluşu “Leukämie/leukemia” adıyla andı ve tarihe hastalığın isim babası olarak geçti. Bu erken yıllar, löseminin bir “kanın dönüşümü” olduğu düşüncesini doğurdu; ne var ki kaynağının nerede olduğu belirsizdi.
2) Kanın beşiği bulunuyor: kemik iliği ve hücre sınıflaması (1868–1900)
1868’de Königsbergli patolog Ernst Neumann, postembriyonik yaşamda kan yapımının başlıca yerinin kemik iliği olduğunu göstererek hematopoezin “sahnesini” belirledi; ilerleyen yıllarda bu sahnenin başrolünde kök/öncül hücrelerin olduğu fikri güçlendi. Aynı yüzyılın son çeyreğinde Paul Ehrlich, anilin boyalarla geliştirdiği diferansiyel kan yayması ve granülosit/mast hücresi betimlemeleriyle lökosit alt tiplerini ayrıştırdı; bu, lösemilerin lenfoid ve miyeloid soylar olarak kavramsallaştırılmasının zeminini hazırladı.
3) Sitogenetik döneme giden yol ve “Philadelphia kromozomu” (1940’lar–1970’ler)
yüzyılın ortası, lösemide iki büyük devrime sahne oldu: terapide folat antagonisti ile ilk remisyonlar ve kanserde tutarlı kromozom bozukluğunun keşfi. 1948’de Boston’da Sidney Farber, aminopterin ile çocukluk çağı akut lösemilerinde geçici de olsa dramatik remisyonlar bildirdi; modern kemoterapinin kapısı böyle aralandı.
1960’ta Philadelphia–Pennsylvania bağlantılı iki isim, Peter Nowell ve David Hungerford, KML’li hastalarda mikroskop altında “dakik (minute) bir kromozom” saptadı: Philadelphia kromozomu. Bu, insan kanserlerinde tutarlı bir kromozom anomalisinin ilk örneğiydi. 1973’te Chicago’dan Janet D. Rowley, yeni geliştirilmiş bantlama teknikleriyle bu yapının bir t(9;22)translokasyonu olduğunu gösterdi; ardından t(8;21) ve t(15;17) gibi başka imza translokasyonları da tanımladı. Sitogenetik bulguların, “kanser genetik bir hastalıktır” tezini kliniğe taşımasında Rowley’nin çalışmaları kurucu rol oynadı.
4) “Fikirden kür potansiyeline”: nakil, farklılaşma tedavisi ve hedefe yönelik devrim (1970’ler–2000’ler)
Farber’in açtığı yolda kombinasyon kemoterapileri gelişirken, E. Donnall Thomas’ın öncülüğünde allojenik kemik iliği/kök hücre nakli kavramı klinikte olgunlaştı; 1990’da bu çalışmalar Nobel ile onurlandırıldı. Leukemik klonu silip sağlıklı hematopoezle değiştirme fikri, yüksek riskli olgular için “kür potansiyeli” taşıyan bir paradigma sundu.
Bir diğer kırılma, akut promiyelositik lösemi (APL)’de gerçekleşti. 1980’lerden itibaren Şanghay ekolü (Zhen-Yi Wang, Zhu Chen ve çalışma arkadaşları), all-trans retinoik asit (ATRA) ile lösemik promiyelositleri farklılaştırarak hastalığı ölümcül DİK tablosundan “yüksek ölçüde kür edilebilir” bir duruma çevirdi; arsenik trioksit ile ATRA’nın akıllı kombinasyonları kemoterapisiz şemalara giden yolu açtı.
2001’de imatinib, BCR–ABL1 füzyon kinazını özgül olarak hedefleyerek KML’yi ölümcül bir hastalıktan yönetilebilir bir kronik duruma dönüştürdü; bu başarı, moleküler hedefli onkolojinin “kanıtı” oldu ve ikinci/üçüncü kuşak TKİ’lerle genişledi. Sonraki yıllarda asciminib, ABL’nin myristoyl cebine bağlanan ilk-in-sınıf STAMP inhibitörü olarak direnç paternlerini aşma stratejisini çeşitlendirdi.
5) Hücresel bağışıklığın sahneye çıkışı: CAR-T ve akıllı antikorlar (2010’lar–2020’ler)
2017’de FDA, çocuk ve genç erişkin B-ALL için ilk CAR-T ürününü (tisagenlecleucel) onayladı; bu karar, hastanın kendi T hücrelerinin yeniden programlanıp lösemik B hücrelerine yönlendirildiği bir çağın eşiğiydi. 2024’te CLL/SLL alanında da ilk CAR-T (lisocabtagene maraleucel/Breyanzi) hızlandırılmış onay aldı. Akıbetinde bispesifik T-hücre bağlayıcıları ve antikor-ilaç konjugatları, özellikle ALL ve KLL’de kemoterapi-dışı yaklaşımlara alan açtı.
6) Ölçebildiğin kadar kişiselleştir: MRD, paneller ve ELN çağının anatomisi (2010’lar–2020’ler)
Tedavi başarısı yalnız “tam remisyon”la değil, ölçülebilir artık hastalık (MRD) düzeyiyle de tanımlanır hâle geldi. Akım sitometrisi, PCR ve NGS tabanlı MRD testleri; ALL’de rutine girdi, AML’de prognostik ve tedavi uyarlama aracı olarak ağırlık kazandı. Paralelde, ELN 2022 gibi moleküler risk sınıflamaları (ör. NPM1, FLT3, TP53 vb.) endüksiyondan nakil kararına dek yol haritasını standartlaştırdı.
7) En güncel ufuk: menin ve ötesi (2024–2025)
2024’te FDA, KMT2A (MLL) translokasyonlu akut lösemilerde ilk menin inhibitörürevumenib’i onayladı; menin-KMT2A ekseninin farmakolojik baskılanması, özellikle pediatrik ve tedaviye dirençli alt gruplarda yeni bir hedefe-yönelik sayfa açtı. NPM1-mutant AML için de menin yolağını hedefleyen moleküller hızla ilerliyor. Aynı dönemde pirtobrutinib gibi kovalent olmayan (reversible) BTK inhibitörleri, KLL tedavi haritasını direnç mutasyonlarına rağmen genişletmeye başladı.
8) Haritanın “piksel çözünürlüğü”: tek hücreli ve bütünleşik çok-omik çağ
Bugün lösemiyi yalnız mutasyon listeleriyle değil, tek hücreli transkriptomik/epigenomik ve multi-omik atlaslarla, klonal evrim ve niche etkileşimini eşzamanlı okuyarak anlıyoruz. 2024–2025 arası çalışmalar, karma karyotipli AML’de tedaviye dirençli alt klonları ve hedeflenebilir fenotipleri tek hücre çözünürlüğünde ayırt etti; CML kök hücre altpopülasyonlarının TKİ’ye farklı yanıtlama kalıpları yine tek hücreli yaklaşımlarla çözümlendi. Bu veriler, MRD’nin yeniden tanımlanması, ilaç kombinasyonu tasarımı ve erken dönüş (early switch) kararlarını bilimsel zeminde keskinleştiriyor.
9) Hastalıktan önceki gölgeler: CHIP ve ön-lösemik durumlar
Genç bir kavram olan “belirsiz potansiyelli klonal hematopoez/CHIP”, görünürde sağlıklı bireylerde DNMT3A, TET2, ASXL1 gibi sürücü mutasyonları taşıyan kök hücre klonlarının yıllık yaklaşık %0,5–1 oranında hematolojik maligniteye evrilebildiğini gösterdi; aynı zamanda sistemik inflamasyon ve kardiyovasküler riskle de bağlantılı. Bu “ön sahne”, lösemi riskinin erken tanımlanması ve önleyici hematoloji için yeni sorular açıyor.
Bugünden yarına: nereye gidiyor?
Lösemi araştırmaları bugün üç geniş eksende derinleşiyor: (i) Kök-hücre biyolojisi ve klonal evrim (menin ekseni, menin-kombinasyonları ve NPM1-mutasyonlu AML hedefleri); (ii)Hücresel ve antikor-temelli immünoterapilerin erişkin AML ve KLL alt gruplarına, hatta kemoterapisiz protokollere doğru evrilmesi; (iii)Tek hücreli/bütünleşik multi-omik ile MRD ve riskin moleküler “yeniden kalibrasyonu”. Bu üç kulvarın kesiştiği yerde, tanı anından nükse, hatta ön-lösemik evrelerden tedavi-anahtarlama kararlarına kadar daha “ince ayarlı” bir kişiselleştirme ufku belirginleşiyor.
İleri Okuma
Bennett, J. H. (1851). On Leucocythemia, or White Cell Blood.Edinburgh Medical and Surgical Journal, 76, 1–37. (PMC)
Neumann, E. (1868). (Kan yapımında kemik iliğinin rolü üzerine orijinal gözlemler; tarihsel özet için)Translational Research Retrospective. (PMC)
Ehrlich, P. (1879–1880). (Granülosit sınıflaması ve boyama teknikleri)Historical reviews. (ASM Journals)
Farber, S. (1948). Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid.New England Journal of Medicine, 238(23), 787–793. (New England Journal of Medicine)
Nowell, P. C., & Hungerford, D. A. (1960). A minute chromosome in chronic granulocytic leukemia.Science (tarihsel anlatı ve anı yazıları için). (PMC)
Rowley, J. D. (1977). 15/17 translocation, a consistent chromosomal change in APL.The Lancet, 1, 549–550. (Ayrıca 1973 t(9;22) için tarihsel kaynaklar). (PubMed)
Zhou, G.-B., et al. (2005/2007). ATRA ve As2O3 ile APL farklılaşma tedavisi.Ann. Hematol.; PNAS. (PMC)
Lasker Foundation (Druker, Lydon, Sawyers) (2009). CML’de hedefe yönelik tedaviye giden yol (imatinib).Lasker–DeBakey Award summary. (Lasker Foundation)
FDA (2017). Tisagenlecleucel onayı (B-ALL).Drugs@FDA. (U.S. Food and Drug Administration)
FDA (2021). Asciminib onayı (CML, STAMP).Drugs@FDA. (U.S. Food and Drug Administration)
Döhner, H., et al. (2022). Diagnosis and management of AML in adults (ELN 2022).Blood, 140(12), 1345–1377. (ASH Publications)
NCI / BMS (2024). CLL/SLL’de lisocabtagene maraleucel onayı.Kurumsal duyurular ve FDA sayfaları. (news.bms.com)
FDA (2024). Revumenib (menin inhibitörü) onayı; KMT2A-düzenlemeli akut lösemi.Drugs@FDA. (U.S. Food and Drug Administration)
Nature Genetics & eLife (2024). Tek hücreli/multi-omik ile AML/CML klonal evrim çalışmaları.Nat Genet; eLife. (Nature)
Marnell, C. S., et al. (2021). CHIP ve lösemi riski.Journal of Molecular Biology (review). (PubMed)
Testis, epididimis veya sperm kanalındaki sperm ile dolmuş kistlerdir. (Bkz; Spermat-o-sel)
Etiyoloji
Spermatosel birçok erkekte doğuştandır, ancak uzun süredir devam eden epididimit veya bir yaralanmanın sonucu da olabilir. Ortaya çıkan drenaj tıkanıklığı, protein içeren sıvı ve spermle dolu bir genişlemenin oluşumuna yol açar.
Epidemiyoloji
Spermatosel çok yaygındır. Erkeklerin yaklaşık% 80’inde tespit edilebilir, ancak çoğunda sadece çok küçüktür. Bu durumda, bu tip kist genellikle herhangi bir semptoma neden olmaz. Sadece yaklaşık% 5’i spermatoselin genişlemesinden şikayet eder, bu aşırı durumlarda 10 cm ve daha fazla çapa ulaşabilir.
Çoğu durumda, spermatosel epididimden başlar. Daha nadir olarak, kökeni spermatik korddadır. Hemen hemen her zaman üst testis direğinde lokalizedir.
Klinik
Belirtiler
Çoğu durumda olduğu gibi, spermatosel yalnızca toplu iğne başı büyüklüğündeyse, herhangi bir semptoma neden olmaz. Büyütüldüğünde, aşağıdaki gibi belirtiler:
Acı çekmek
Baskı hissi
Teşhis
Ayırıcı tanı açısından yapılacak ilk şey bir testis tümörünü dışlamaktır. Ayrıntılı teşhis, palpasyon ve görüntüleme prosedürleri ile gerçekleştirilir.
Tedavi
Spermatosel herhangi bir semptoma neden olmazsa tedaviye gerek yoktur. Aksi takdirde cerrahi rezeksiyon endikedir. Prosedür belirli riskleri içerir:
Küçük damarların hastalığıdır. (Bkz; Mikro–anji-yo-pati )
Diyabetik nefropati
Nedeni
Diyabetik nefropati, esas olarak glomerüler bazal membranın hasar görmesinden kaynaklanır.
İlk önce bazal membranın negatif yükünde bir kayıp olur (mikroalbüminüri aşaması), daha sonra bazal membranın gözenekleri daha büyük proteinler için geçirgen hale gelir.
Spesifik tedavisi olmayan tip 1 diyabetlilerin yaklaşık %60’ında 20 yıllık diyabet süresinden sonra son dönem böbrek yetmezliği beklenebilir.
Tip 2 diyabet hastaları daha iyi bir prognoza sahiptir ve 20 yıl sonra sadece %4-8’i böbrek yetmezliğine sahiptir.
Diyabetik nefropatide zararlı nokslar:
Hiperglisemi →
Bazal membran üzerinde doğrudan etkiler
Hiperfiltrasyon
Artan kesme kuvvetleri.
Arteriyel hipertansiyon
Hiperlipidemi
Nikotin kötüye kullanımı
Albümin/kreatinin oranı (spontan idrar) mg/g
normal
<30
mikroalbüminüri
30-300
makroproteinüri
>300
İdrarda protein atılımının tanımı
Albümin atılımını belirlemenin diyabetik nefropati için en hassas tarama olduğu kanıtlanmıştır.
Bu belirleme her diyabetik için yıllık olarak yapılmalıdır;
ilk kez yükselen bir değer, arada geçen hastalıklara (örn. idrar yolu enfeksiyonu) bağlı artan albümin atılımını ekarte etmek için 2-4 hafta sonra doğrulanmalıdır.
Bu arada spontan idrarda tayin kendini standart olarak belirlemiştir.
Protein atılımına ve böbrek fonksiyonuna göre (glomerüler filtrasyon hızı hesaplanarak), diyabetik nefropati aşamalara ayrılabilir:
Evre
Böbrek fonksiyonu
Albümin/Kreatin Oranı
Crea, -Cl. ml/dak
1a
sabit/Mikroalbuminüri
30-300
>90
1b
sabit/Mikroalbuminüri
> 300
>90
2
↓
> 300
60-89
3a
↓↓
> 300
45-59
3b
↓↓
> 300
30-44
4
↓↓↓
> 300
15-29
5
Terminal böbrek yetmezliği
↓
<15
Tablo 15: Diyabetik nefropatinin evreleri (kılavuzlara göre basitleştirilmiş)
Serum kreatinin böbrek fonksiyonundaki minör bozukluklar hakkında kesin bir bilgi vermediğinden, böbrek fonksiyonu glomerüler filtrasyon hızı (GFR) belirlenerek değerlendirilmelidir. GFR, 24 saatlik idrar örneği toplanarak en doğru şekilde belirlenebilir, ancak klinik uygulamada genellikle yaklaşık formüller (örn., Cockroft-Gault veya MDRD) kullanılır.
Yorum yazabilmek için oturum açmalısınız.