Chorea huntington

İlk kez 1872 yılında New York’lu bir doktor olan George Huntington tarafından tanımlanan Huntington hastalığı (HD), otozomal dominant geçiş gösteren, tedavisi olmayan ve giderek zayıflatan nörodejeneratif bir hastalıktır. HD, seçici nöron kaybına bağlı olarak motor, bilişsel ve psikiyatrik semptomların benzersiz bir kombinasyonu ile karakterize edilir.

Epidemiyoloji

Huntington hastalığı dünya çapında 100.000 kişide yaklaşık 10 yaygınlık oranına sahiptir ve cinsiyetler arasında görülme sıklığı açısından önemli bir fark yoktur.

Başlangıç Yaşı ve Kalıtım

HD için tipik başlangıç yaşı 35 ila 50 arasındadır ve mutant alelin etkilenen bir ebeveynden kalıtılma olasılığı %50’dir. Yirmi yaşından önce ortaya çıkan Juvenil Huntington hastalığı (JHD), genellikle daha fazla sayıda CAG tekrarı ve daha hızlı bir hastalık ilerlemesi ile ilişkilidir.

Genetik Temel

Huntington hastalığı, kromozom 4 (4p16.3) üzerinde bulunan HTT genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. Bu mutasyon, gen içindeki bir CAG trinükleotid tekrarının genişlemesidir ve huntingtin proteininde anormal derecede uzun bir poliglutamin yolunun üretilmesine yol açar. Bu uzamış protein toplanmaya yatkındır ve özellikle korpus striatum nöronlarında hücresel işlev bozukluğuna ve ölüme neden olur.

HTT genindeki CAG tekrarlarının sayısı, hastalığın başlangıç yaşı ve şiddeti ile doğrudan ilişkilidir:

• Normal alel: 26 veya daha az tekrar
• Ara alel: 27-35 tekrar, tipik olarak hastalığı göstermez
• Azaltılmış penetrans aleli: 36-39 tekrar, semptom gösterebilir veya göstermeyebilir
• Tam penetrans aleli: 40 veya daha fazla tekrar, genellikle belirgin semptomlar

Semptomların birbirini takip eden nesillerde daha erken yaşlarda ortaya çıktığı beklenti olgusu HD’de sıklıkla gözlenir. Bu durum, CAG tekrar uzunluğunun spermatogenez sırasında genişleme olasılığının daha yüksek olduğu babadan kalıtımda özellikle dikkat çekicidir. Sonuç olarak, mutant aleli babalarından miras alan bireyler, annelerinden miras alanlara kıyasla hastalığın daha erken başlangıçlı ve daha şiddetli bir formunu sergileme eğilimindedir.

Patofizyoloji

Huntington hastalığının birincil patolojik özelliği, motor kontrol ve bilişsel işlevler için kritik bir bölge olan korpus striatumdaki orta dikenli nöronların seçici dejenerasyonudur. Mutant huntingtin proteininin agregatlar oluşturma eğilimi, transkripsiyonel düzenleme, mitokondriyal fonksiyon ve protein bozunma yolları dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonları bozar.

Ubikitin-proteazom sistemi disfonksiyonu da HD patolojisinde rol oynar. Ubikitinin, huntingtin protein agregatlarını bozunma için etiketlediği gözlemlenmiştir. Bununla birlikte, bu sistemin etkinliği HD’de tehlikeye girerek nöronlarda toksik protein agregatlarının birikmesine katkıda bulunur.

Klinik Belirtiler

HD motor, bilişsel ve psikiyatrik semptomlardan oluşan bir üçlü ile kendini gösterir:

Motor Belirtiler:

• Kore: Yüzü (yüz buruşturma, dil çıkıntısı) ve distal uzuvları (piyano çalan parmak hareketleri) etkileyen ani, istemsiz, hiperkinetik hareketler.
• Distoni: Anormal duruşlara yol açan sürekli kas kasılmaları.
• Dizartri: Kas güçsüzlüğüne bağlı konuşma bozukluğu.
• Disfaji: Koordine olmayan kas hareketleri nedeniyle yutma güçlüğü.

Bilişsel Belirtiler:

• Yürütme işlevlerinde, hafızada ve muhakemede azalma ile karakterize ilerleyici bunama.

Psikiyatrik Belirtiler:

• Depresyon ve mani gibi duygu durum bozuklukları.
• Somut yeteneklerin kaybı ve genel entelektüel kapasitede düşüş.

Tarih

Huntington hastalığının (HD) keşfi ve anlaşılması zaman içinde önemli ölçüde gelişti ve birkaç önemli kilometre taşıyla işaretlendi. Bu dönüm noktaları ilk klinik tanımları, genetik keşifleri ve hastalığın patofizyolojisi ve potansiyel tedavilerinin anlaşılmasındaki ilerlemeleri kapsamaktadır. Aşağıda Huntington hastalığının tarihindeki önemli dönüm noktalarına kronolojik bir genel bakış yer almaktadır:

1872: George Huntington tarafından ilk klinik tanımlama

• New York’lu genç bir doktor olan George Huntington, The Medical and Surgical Reporter dergisinde “On Chorea” başlıklı dönüm noktası niteliğinde bir makale yayınladı. Bu makalede, günümüzde Huntington hastalığı olarak bilinen hastalığın ayrıntılı bir tanımını yaparak, kalıtsal yapısını, yetişkin başlangıcını ve karakteristik koreik hareketlerinin yanı sıra bilişsel gerileme ve psikiyatrik bozuklukları vurguladı.

20. Yüzyıl

1933: Otozomal Baskın Kalıtımın Tanımı

• E. W. Smith, Huntington hastalığının otozomal dominant bir kalıtım modeli izlediğine dair ilk önemli kanıtı sağlamıştır. Bu çalışma, etkilenmiş bir ebeveynin çocuklarının bu hastalığı %50 olasılıkla miras alabileceğini vurgulamıştır.

1972: Protein Agregatlarının Tanımlanması

• Patolojik çalışmalar, Huntington hastalığı olan bireylerin beyinlerinde protein agregatlarının veya inklüzyonlarının mevcut olduğunu tespit etmiştir. Bu agregatların daha sonra mutant huntingtin proteininden oluştuğu anlaşılmıştır.

1983: Genetik Bağlantının Keşfi

• James F. Gusella ve meslektaşları, 4. kromozomun kısa kolunda Huntington hastalığıyla bağlantılı bir genetik belirteç tanımlayarak bir çığır açtılar. Nature* dergisinde yayınlanan bu keşif, bir hastalık geninin DNA polimorfizmleri kullanılarak belirli bir kromozomal konuma ilk kez haritalanması oldu ve genetik alanında devrim yarattı.

1993: HTT Geninin ve CAG Tekrar Genişlemesinin Tanımlanması

• Huntington Hastalığı İşbirliği Araştırma Grubu, Huntington hastalığından sorumlu kesin mutasyonu tanımladı: 4p16.3 kromozomunda bulunan HTT geninde genişletilmiş bir CAG trinükleotid tekrarı. Bu mutasyon huntingtin proteininde anormal bir poliglutamin yoluna yol açmaktadır. Cell* dergisinde yayınlanan bu dönüm noktası niteliğindeki keşif, hastalık için kesin bir genetik test sağladı ve patogenezine yönelik araştırmalar için yeni yollar açtı.

21. Yüzyıl

2003: Protein Yanlış Katlanması ve Agregasyonunun Rolünün Keşfi

• Araştırmacılar, mutant huntingtin proteininin yanlış katlanma ve toplanma eğiliminde olduğunu ve bunun da hücresel toksisiteye yol açtığını tespit etti. Bu bulgular Huntington hastalığında nöronal ölümün altında yatan moleküler mekanizmaların açıklığa kavuşturulmasına yardımcı oldu ve protein agregasyonunu önlemek veya azaltmak için potansiyel terapötik hedefleri vurguladı.

2008: Predict-HD Çalışması ve Erken Biyomarker Tanımlama

• Predict-HD çalışması, motor semptomların başlamasından önce gen pozitif bireylerde Huntington hastalığının erken biyobelirteçlerini ve klinik özelliklerini tanımlamaya başladı. Bu çalışma, hastalığın tezahür öncesi aşamalarının anlaşılmasında ve erken müdahale stratejilerinin geliştirilmesinde çok önemliydi.

2012: Glial Hücrelerin Rolünün Keşfi

• Araştırma, Huntington hastalığında glial hücrelerin, özellikle de astrositlerin rolünü keşfetmeye yöneldi. Mutant huntingtin’in bu hücreleri de etkilediği ve nöronal destek işlevlerini bozarak hastalığın ilerlemesine ve şiddetine katkıda bulunduğu bulunmuştur.

2017: Gen-Silencing Terapisinin İlk İnsan Denemeleri (IONIS-HTTRx)

• Ionis Pharmaceuticals, antisens oligonükleotidler (ASO’lar) kullanarak Huntington hastalığı için gen susturucu bir tedavinin ilk insan denemelerini başlattı. Bu moleküller mutant huntingtin proteininin üretimini azaltmak üzere tasarlanmıştır ve ön sonuçlar beyin omurilik sıvısındaki mutant protein seviyelerini azaltma konusunda umut vaat ettiğini göstermiştir.

2020: CRISPR-Cas9 Gen Düzenlemesindeki Gelişmeler

• Araştırmacılar, hücrelerdeki mutant HTT genini seçici olarak kaldırmak veya düzeltmek için potansiyel bir terapötik strateji olarak CRISPR-Cas9 gen düzenlemesini araştırmaya başladı. Bu yaklaşım, henüz deneysel aşamalarda olsa da, olası bir tedaviye doğru önemli bir adımı temsil etmektedir.

2022: Genişletilmiş Klinik Araştırmalar ve Biyobelirteç Geliştirme

• Devam eden klinik çalışmalar, gen susturucu ilaçlar, küçük moleküller ve hastalığın başlangıcı ve ilerlemesinin daha erken ve daha kesin tespiti için yeni biyobelirteçler de dahil olmak üzere çeşitli tedavilerin etkinliğini ve güvenliğini test etmeye devam etmektedir.

İleri Okuma

1. Huntington, G. (1872). “On chorea.” The Medical and Surgical Reporter, 26, 320-321.
2. Smith, E.W. (1933). “A new estimate of the frequency of Huntington’s chorea in the United States.” American Journal of Psychiatry, 90(5), 1050-1054.
3. Gusella, J.F., Wexler, N.S., Conneally, P.M., et al. (1983). “A polymorphic DNA marker genetically linked to Huntington’s disease.” Nature, 306(5940), 234-238.
4. Reiner, A., Albin, R.L., Anderson, K.D., et al. (1988). “Differential loss of striatal projection neurons in Huntington disease.” Proceedings of the National Academy of Sciences, 85(15), 5733-5737.
5. Harper, P.S. (1991). Huntington’s Disease: A Historical, Genetic, and Clinical Perspective. Oxford University Press.
6. Huntington’s Disease Collaborative REsearch Group, MacDonald, M.E., Ambrose, C.M., Duyao, M.P., et al. (1993). “A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes.” Cell, 72(6), 971-983.
7. Rubinsztein, D.C., Leggo, J., Coles, R., et al. (1996). “Phenotypic characterization of individuals with 30-40 CAG repeats in the Huntington’s disease (HD) gene reveals HD cases with 36 repeats and apparently normal elderly individuals with 36-39 repeats.” American Journal of Human Genetics, 59(1), 16-22.
8. Paulsen, J.S., Langbehn, D.R., Stout, J.C., et al. (2008). “Detection of Huntington’s disease decades before diagnosis: the Predict-HD study.” Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 79(8), 874-880.
9. Tabrizi, S.J., Langbehn, D.R., Leavitt, B.R., et al. (2009). “Biological and clinical manifestations of Huntington’s disease in the longitudinal TRACK-HD study: cross-sectional analysis of baseline data.” Lancet Neurology, 8(9), 791-801.
10. Roos, R.A.C. (2010). “Huntington’s disease: a clinical review.” Orphanet Journal of Rare Diseases, 5, 40.
11. Ross, C.A., & Tabrizi, S.J. (2011). “Huntington’s disease: from molecular pathogenesis to clinical treatment.” Lancet Neurology, 10(1), 83-98.
12. Bates, G.P., Tabrizi, S.J., & Jones, L. (2014). Huntington’s Disease. Oxford University Press.
13. Ionis Pharmaceuticals. (2017). “Huntington’s Disease Program: Clinical Trials and Progress.” Ionis Pharmaceuticals Reports.