Dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD) eksikliği, DPYD genindeki varyantların neden olduğu genetik bir bozukluktur. Bu enzim, kemoterapi ilacı fluorourasil (5-FU) ve ön ilacı kapesitabin de dahil olmak üzere pirimidinlerin parçalanmasında önemli bir rol oynar. DPD’deki eksiklik, bu ilaçlarla tedavi edilen hastalarda ciddi toksisiteye yol açabilir.
DPYD Geni
İşlevi:
DPYD geni, pirimidinlerin, özellikle de urasil ve timin katabolizmasında rol oynayan DPD enziminin yapımı için talimatlar sağlar.
Bu enzim 5,6-dihidrourasil ve 5,6-dihidrotimini sırasıyla beta-üreidopropiyonik asit ve beta-üreidoizobütirik aside dönüştürür.
Gen Varyantları:
DPYD genindeki varyantlar enzim aktivitesinin azalmasına veya hiç olmamasına yol açabilir.
Yaygın patojenik varyantlar arasında DPYD c.1905+1G>A, DPYD c.1679T>G (Ile560Ser), DPYD c.2846A>T (Asp949Val) ve DPYD c.1129-5923C>G (IVS10+1G>A) bulunur.
Klinik Çıkarımlar
Floropirimidinlere Toksisite:
- DPD eksikliği olan hastalar, 5-FU ve kapesitabin gibi floropirimidin ilaçlarla tedavi edildiklerinde ciddi ve potansiyel olarak hayatı tehdit eden toksisite gelişme riski daha yüksektir.
- Toksisite belirtileri arasında miyelosupresyon, nörotoksisite, mukozit ve şiddetli gastrointestinal semptomlar yer alır.
Test ve Tanı:
- DPYD varyantları için genetik testler DPD eksikliği riski taşıyan bireyleri belirleyebilir.
- Periferik kan mononükleer hücrelerindeki enzim aktivitesini ölçen fenotipik testler de DPD aktivitesini değerlendirmek için kullanılabilir.
Yönetim:
- Tanımlanmış DPYD gen varyantlarına sahip hastalar, ciddi toksisiteden kaçınmak için doz ayarlamaları veya alternatif tedaviler gerektirebilir.
- Tedavi planlarını kişiselleştirmek için floropirimidin tedavisine başlamadan önce önleyici test yapılması önerilir.
İleri Okuma
- Deenen, M. J., et al. (2011). “DPYD Genotype-Driven Dose Individualization of Fluoropyrimidine Therapy in Patients With Cancer: A Prospective Safety Analysis.” The Lancet Oncology, 12(6), 559-567.
- Meulendijks, D., et al. (2016). “Clinical Relevance of DPYD Variants Beyond DPYD c.1905+1G>A for Predicting Fluoropyrimidine-Associated Toxicity.” Clinical Cancer Research, 22(3), 537-548.
- Amstutz, U., et al. (2018). “Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update.” Clinical Pharmacology & Therapeutics, 103(2), 210-216.
- Genetik Ana Referans: DPYD geni ve ilişkili sağlık koşulları hakkında ayrıntılı bilgi sağlar.
- PharmGKB: Farmakogenomik ve DPYD geni bağlantısı hakkında kapsamlı veriler sunar.