ISAC (ImmunoCAP ISAC)

19. yüzyılın sonlarına doğru Avrupa tıbbında tuhaf bir çelişki giderek görünür hâle gelmişti: Bazı insanlar, görünürde zararsız şeylerle—çiçek tozu, ev tozu, bazı yiyecekler—karşılaştıklarında, enfeksiyon hastalığına benzemeyen ama tekrar eden, mevsimle ve çevreyle bağlantılı bir dizi belirti yaşıyordu. Burun akıntısı, göz yaşarması, hışıltı, kaşıntı… Bu belirtiler, dönemin hâkim mikrop teorisiyle her zaman kolay açıklanmıyordu. Klinik gözlem, burada “dışarıdan gelen küçük bir uyaranın” bedende büyük bir fırtına koparabildiğini söylüyordu; fakat bu fırtınanın aracısı henüz bilinmiyordu.

1870–1900: Polen, mevsim ve deneysel merak

Çimen polenlerinin “saman nezlesi” ile ilişkisi üzerine sistematik deneysel yaklaşımın erken örneklerinde, araştırmacılar mevsimsel yakınmaların rastlantı değil, çevresel partiküllerle ilişkili olduğunu gösterme arzusundaydı. Bu dönemin temel entelektüel hamlesi şuydu: Semptomu sadece tarif etmek değil, nedeni ölçülebilir bir şeye bağlamak. Polen sayımı, maruziyet-zaman ilişkisi ve kontrollü provokasyon fikirleri klinik aklı dönüştürmeye başladı. “Alerji” kelimesi ortada yoktu; ama modern alerji biliminin ilk mantıksal iskeleti kuruluyordu: tetikleyici, maruziyet, tekrar edilebilirlik.

1902–1906: Aşırı tepkinin kavramsallaşması

20. yüzyılın başında, bağışıklık tepkisinin bazen korumak yerine zarar verebildiği fikri güç kazandı. Aşılara, serumlara veya bazı biyolojik maddelere maruziyet sonrası gelişen ani ve ağır reaksiyonlar, “bağışıklığın karanlık yüzü” gibi görünmeye başladı. Bu gözlemler, “immün yanıtın niteliği” üzerine yeni bir dil gerektiriyordu.

1906’da bu dili kuran kişi, Viyana’da çalışan pediatrist Clemens von Pirquet oldu. O, organizmanın bir maddeyle ikinci veya sonraki karşılaşmasında tepkisini değiştirebilmesini, yani reaktivitenin dönüşümünü merkeze aldı ve buna “alerji” adını verdi. Buradaki asıl devrim, alerjiyi tek bir organa ait yerel bir tuhaflık gibi değil, organizmanın genel bir bağışıklık fenomeni gibi düşünmekti. Böylece alerji, klinik bir şikâyet listesinden çıkıp, bağışıklık sisteminin bir davranış biçimi olarak tanımlanmaya başladı.

1911–1914: Tedaviyi keşif aracına dönüştüren girişim — immünoterapinin doğuşu

Alerji tarihinde nadir görülen bir an vardır: Tedavi girişimi, mekanizmayı anlamanın bir yoluna dönüşür. 1911’de Londra’da Leonard Noon, çimen poleni ekstraktlarını artan dozlarla uygulayarak saman nezlesi belirtilerini azaltmaya çalıştı. Kısa süre sonra John Freeman bu yaklaşımı geliştirdi ve sahadaki klinik gözlemler birikti. Burada iki fikir aynı anda filizleniyordu:

1. Bağışıklık sistemi “öğretilebilir” olabilir.
2. Alerjik tepki nicel olarak modüle edilebilir; yani ölçülebilir bir “eşik” fikri vardır.

Bu dönem, modern alerji pratiğinin iki sütununu doğurdu: immünoterapi ve objektif izlem. Aynı zamanda, tanı ve tedavi arasındaki sınırın geçirgen olduğu bir araştırma kültürü ortaya çıktı: Tedavi etkisi mekanizmaya işaret eder; mekanizma ise daha iyi tedaviyi doğurur.

1921: Serumla duyarlılığın aktarılması — görünmez aracının varlığının kanıtı

Alerji biliminin en dramatik deneylerinden biri 1921’de gerçekleşti. Otto Prausnitz ve Heinz Küstner, bir alerjik bireyden alınan serumun, başka bir kişinin derisinde belirli bir antijene karşı reaksiyon oluşturabildiğini gösterdi. Bu, bugün etik ve güvenlik açısından kabul edilemez yöntemlerle yapılsa da, bilimsel açıdan çarpıcı bir mesaj taşıyordu: Alerjik duyarlılık, kanda taşınan özgül bir faktör ile aktarılabiliyordu.

Bu deney, alerjiyi “sinirsel hassasiyet” veya “mizaç” açıklamalarından koparıp biyokimyasal bir aracının peşine düşürdü. Artık soru şuydu: Serumda taşınan bu “reaginik” etkinlik nedir?

1930–1960: Hücresel aracılar, histamin ve erken immünoloji

Bu aralıkta, alerjik reaksiyonun doku düzeyindeki görüntüsü netleşmeye başladı: damar genişlemesi, ödem, kızarıklık, bronş düz kas kasılması… Bu fizyolojik tablo, kimyasal aracıların varlığını düşündürüyordu. Histamin gibi mediatörlerin keşfi ve mast hücre/bazofil araştırmaları, “ani tip” reaksiyonun bir kimyasal fırtına olduğunu giderek daha ikna edici biçimde gösterdi. Ancak hâlâ eksik parça şuydu: Bu mediatörleri serbest bıraktıran, antijenle karşılaşınca hücreyi tetikleyen antikor sınıfı hangisiydi?

1966–1969: IgE’nin keşfi — reaginik etkinliğin kimliği ortaya çıkıyor

1960’ların sonunda iki ayrı araştırma hattı aynı hedefe yaklaştı. Denver’da Kimishige Ishizaka ve Teruko Ishizaka, reaginik aktiviteyle ilişkili yeni bir immünoglobulin sınıfı üzerinde çalışıyordu. Aynı dönemde Uppsala’da Gunnar Johansson ve Hans Bennich, atopiyle ilişkili farklı bir immünoglobulini tanımladı. Bu çalışmalar birleşerek, reaginik aktivitenin temel taşıyıcısının IgE olduğunu netleştirdi.

Bu keşif, alerji araştırmasında paradigmayı değiştirdi: Artık alerjik hastalıklar, ölçülebilir bir antikor sınıfı üzerinden ele alınabilirdi. Mekanizma şeması ilk kez bilimsel olarak sağlamlaştı: Alerjen + IgE + mast hücre/bazofil = mediatör salınımı ve klinik belirti.

1967: “In vitro” tanının sahneye çıkışı — RAST

IgE’nin keşfiyle aynı dönemde tanı düşüncesi de dönüşüyordu. Leif Wide, Hans Bennich ve Gunnar Johansson, alerjene özgül antikorların kanda ölçülebileceğini gösteren RAST yaklaşımını ortaya koydu. Bu, alerji tanısında “deri üzerindeki reaksiyon”un yanında “serumda ölçüm” fikrini yerleştirdi. İn vitro testler iki açıdan kritikti:

• Daha standardize edilebilir ve laboratuvarlar arası karşılaştırma potansiyeli taşırdı.
• Deri testi yapılamayan durumlarda (ilaçlar, dermografizm, ağır egzama vb.) alternatif sunardı.

Bu noktadan sonra alerji tanısı, giderek artan ölçüm araçlarının etrafında büyüyen bir alan hâline geldi.

1970–1990: Standardizasyon arayışı ve ImmunoCAP devrimi

RAST ve türevleri yaygınlaştıkça, ölçümlerin duyarlılığı, özgüllüğü ve standardizasyonu büyük bir gündem oldu. Alerjenlerin katı faza bağlanması, antikorların yakalanması ve sinyalin okunması; hepsi teknik ayrıntılar gibi görünse de, klinik yorumun güvenilirliğini doğrudan belirliyordu.

1980’lerin sonuna gelindiğinde Pharmacia CAP System / ImmunoCAP teknolojisi, poröz katı faz yaklaşımıyla alerjene özgül IgE ölçümünü daha güvenilir ve karşılaştırılabilir hâle getirdi. Bu, klinisyenlerin eline daha stabil bir laboratuvar dili verdi: belirli alerjen kaynaklarına yönelik spesifik IgE düzeyleri artık daha tutarlı raporlanabiliyordu.

Fakat burada yeni bir problem belirdi: “Kaynak” düzeyinde (örneğin “huş poleni” veya “fındık”) pozitiflik, her zaman klinik tabloyu açıklamıyordu. Bazı hastalar bir ekstrakta pozitif çıkıyor ama o maddeyle karşılaşınca belirti yaşamıyordu; bazıları ise ciddi reaksiyon geçiriyor ama testleri belirsiz kalıyordu. Bu çelişki, alerjenin iç yapısına dair daha ince bir bakışı zorunlu kıldı.

1990’lar: Alerjenin moleküler anatomisi — komponent fikrinin doğuşu

Moleküler biyoloji ve protein kimyasındaki ilerlemeler, alerjenlerin tek bir “madde” olmadığını, çok sayıda proteinden oluşan bir protein ekosistemi olduğunu gösterdi. Dahası, farklı türlerde benzer görev yapan protein aileleri vardı ve bağışıklık sistemi bazen bu benzerlikler nedeniyle çapraz yanıtlar üretiyordu. İşte bu bilgi, klinikteki büyük muammayı açıklıyordu:

• Bazı pozitiflikler “gerçek duyarlanma” değil, çapraz reaktivite olabilirdi.
• Bazı gıda reaksiyonları hafif ve lokal kalırken, bazıları sistemik ve ağır olabiliyordu; bunun altında yatan fark, çoğu zaman protein ailesiydi.

Bu dönemde alerjen aileleri klinik davranışlarıyla eşleştirilmeye başlandı: PR-10, LTP, profilin, depo proteinleri, tropomiyozin gibi sınıflar, bir anlamda alerjinin “moleküler lehçeleri” hâline geldi.

2002–2004: Alerjen mikroarrayleri — tek tek ölçümden “profil” kavramına

Moleküler anlayış büyürken, ölçüm teknolojisi de onu takip etti. 2002’de Rudolf Hiller ve çalışma arkadaşları, çok sayıda alerjen molekülünü aynı anda çok küçük serum hacmiyle test edebilen alerjen mikroarray yaklaşımını ortaya koydu. Bu yöntem, alerji tanısında yepyeni bir zihinsel modeli mümkün kıldı:

• Soru artık “Hangi alerjene pozitif?” değil,
• “Hastanın IgE bağlanma profili nasıl?” idi.

2004’te mikroarray tabanlı IgE profilleme çalışmaları genişletildi; rekombinant alerjenlerin test platformlarına entegrasyonu güçlendi. Bu, klinik pratikte “komponent-çözünür tanı” (CRD) fikrini olgunlaştırdı: alerjen kaynaklarını moleküllere ayırıp, her bir molekülün klinik anlamını çözmek.

2000’lerin ortası–2010’lar: ISAC’ın klinik sahaya yerleşmesi

Mikroarray fikri klinik ürüne dönüştüğünde, en çok bilinen platformlardan biri ImmunoCAP ISAC oldu. ISAC, çok sayıda alerjen komponentine karşı IgE bağlanmasını aynı testte yarı-kantitatif biçimde raporlayarak, özellikle şu alanlarda etkili bir araç hâline geldi:

• Çoklu duyarlanmış hastalarda gerçek kaynakları ayıklama
• Polen–gıda sendromu gibi çapraz reaktivite ağlarını haritalama
• Depo proteinleri ve LTP gibi “risk belirleyici” komponentlerle gıda alerjisinde fenotip ayrımı
• Uygun hastada immünoterapi hedefinin daha rasyonel seçimi

Bu dönem aynı zamanda bir metodolojik tartışma getirdi: Çoklu testler klinikte güçlüdür ama yorum “mekanik” olamaz; öykü, maruziyet ve klinik fenotiple birleşmedikçe sonuçlar aşırı yorumlanabilir. Böylece CRD, yalnızca bir teknoloji değil, klinik aklın disipline edilmesini gerektiren bir yaklaşım hâline geldi.

2016: Mikroarrayler sadece tanı değil, tedavi izleminde de düşünülüyor

2010’ların ortasında alerjen mikroarraylerinin immünoterapi (AIT) bağlamında nasıl konumlandırılacağı daha çok tartışılır oldu. Mikroarrayler, tek bir komponenti ölçmekten ziyade, immünoterapinin bağışıklık yanıtını “geniş spektrumlu” izlemek için de kullanılabilir bir araç olarak değerlendirildi: IgE profilinin zaman içindeki değişimi, yeni duyarlanmaların ayrımı, çapraz yanıtların sönümlenmesi gibi parametreler gündeme geldi.

2017–2020: İkinci dalga çoklu platformlar — makroarray ve yeni mimariler

ISAC’ın açtığı yol, farklı teknolojik mimarilerin rekabet ettiği bir döneme evrildi. FABER gibi nanobead tabanlı dizaynlar ve ALEX gibi daha geniş panel sunan makroarrayler, iki hedefe odaklandı:

• Daha geniş alerjen kapsama alanı (ekstrakt + komponent birlikte)
• Analitik performans, otomasyon ve raporlama/yorumlama altyapısının iyileştirilmesi

Bu evre, alerji tanısında “tek bir altın platform” yerine, klinik soruya göre seçilen araçlar dönemini başlattı: tarama amaçlı geniş panel mi, doğrulayıcı singleplex mi, risk sınıflaması için seçilmiş komponentler mi?

2022–2025: Moleküler alerjiden “kişiselleştirilmiş tıp”a — güncel yaklaşımın odağı

Güncel literatür, komponent-temelli tanıyı üç ana eksende yeniden çerçeveliyor:

1. Fenotip–endotip eşleştirme
   Aynı alerjen duyarlanması farklı klinik fenotipler doğurabilir. Astım riski, eşlik eden atopik dermatit, şiddet ve eşik; sadece IgE varlığıyla değil, inflamatuvar bağlamla ilişkilidir. Bu nedenle CRD, giderek daha fazla “endotip” tartışmalarının içinde ele alınıyor.
2. Tanıda “profil” + “fonksiyon” birleşimi
   IgE bağlanması, reaksiyon kapasitesini tam olarak temsil etmeyebilir. Bu yüzden bazofil aktivasyon testleri gibi fonksiyonel testler, özellikle gıda alerjisinde ve ilaç alerjisinde giderek daha fazla önem kazanıyor. Modern yaklaşım, moleküler profili fonksiyonel yanıtla birlikte değerlendirmeyi hedefliyor.
3. İmmünoterapinin geleceği: daha güvenli, daha hedefli, daha “moleküler” ürünler
   Klasik AIT ekstrakt temellidir; ancak güncel araştırma, rekombinant alerjenler, hipoalerjenik türevler, peptit temelli stratejiler ve yeni adjuvan/taşıyıcı sistemlerle daha hassas ve güvenli “gelecek nesil” AIT modellerini araştırıyor. Bu çizgi, komponent tanının doğal devamıdır: eğer tanıyı moleküle indirgediysek, tedavinin de moleküler olarak optimize edilmesi beklenir.

Aynı zamanda, EAACI’nin güncellenmiş moleküler alerjoloji rehber yaklaşımı, komponent bilgisinin klinik algoritmalara nasıl yerleştirileceğini daha sistematik hâle getirdi: Hangi durumda multiplex, hangi durumda singleplex; hangi komponent aileleri risk belirleyici; hangi profiller çapraz reaktiviteyi düşündürür; hangi senaryoda provokasyon altın standarttır gibi sorular daha açık çerçeveleniyor.

Bu noktada tarih, başlangıçtaki basit meraka—“Neden çimenler insanı hasta ediyor?”—geri dönmüş gibidir; fakat artık cevap, tek bir “neden” değildir. Cevap, polenin içindeki majör alerjenlerden, IgE’nin hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanmasına; oradan mediatörlerin saniyeler içinde damarları ve bronşları değiştirmesine; sonra da aynı bireyin gıdaya verdiği yanıtı belirleyen protein ailelerine kadar uzanan çok katmanlı bir ağdır. ISAC ve benzeri platformlar, bu ağı ilk kez klinik günlük pratiğin içine taşımayı başardı: alerjiyi “kaynakların listesi” olmaktan çıkarıp “moleküler bir harita”ya dönüştürdü.

1. von Pirquet, C. (1906). Allergie. Münchener Medizinische Wochenschrift.
2. Noon, L. (1911). Prophylactic inoculation against hay fever. The Lancet, 177, 1572–1573.
3. Freeman, J. (1911). Further observations on the treatment of hay fever by hypodermic inoculations of pollen vaccine. The Lancet, 178, 814–818.
4. Wide, L., Bennich, H., Johansson, S.G.O. (1967). Diagnosis of allergy by an in-vitro test for allergen antibodies. The Lancet, 2(7526), 1105–1107. doi:10.1016/S0140-6736(67)90615-0
5. Ewan, P.W., Coote, D. (1990). Evaluation of a capsulated hydrophilic carrier polymer (the ImmunoCAP) for measurement of specific IgE antibodies. Allergy, 45, 22–29.
6. Hiller, R., Laffer, S., Harwanegg, C., Huber, M., Schmidt, W.M., Twardosz, A., Barletta, B., Becker, W.M., Blaser, K., Breiteneder, H., Chapman, M., Crameri, R., Duchêne, M., Ferreira, F., Fiebig, H., Hoffmann-Sommergruber, K., King, T.P., Kleber-Janke, T., Kurup, V., Lehrer, S.B., Lidholm, J., Müller, U., Pini, C., Reese, G., Scheiner, O., Scheynius, A., Shen, H.-D., Spitzauer, S., Suck, R., Swoboda, I., Thomas, W., Tinghino, R., van Hage-Hamsten, M., Virtanen, T., Kraft, D., Valenta, R. (2002). Microarrayed allergen molecules: diagnostic gatekeepers for allergy treatment. The FASEB Journal, 16, 414–416.
7. Hamilton, R.G. (2004). In vitro assays for the diagnosis of IgE-mediated disorders. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 114, 213–225.
8. Deinhofer, K., Sevcik, H., Balic, N., Harwanegg, C., Hiller, R., Mueller, M.W. (2004). Microarrayed allergens for IgE profiling. Allergy, 59, 1010–1017.
9. Aas, K. (2010). The role of allergen component testing in allergy diagnostics. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology, 10(3), 214–221.
10. De Knop, K.J., Verweij, M.M., Hagendorens, M.M., De Clerck, L.S., Bridts, C.H., Stevens, W.J., Ebo, D.G. (2010). Component-resolved diagnosis by microarray in allergic disease. Advances in Immunology, 108, 117–143.
11. Bousquet, J. (2012). Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2010 revision. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 126(3), 466–476. doi:10.1016/j.jaci.2010.06.047
12. Canonica, G.W. (2013). Allergen immunotherapy: What is the evidence?. World Allergy Organization Journal, 6(1), 18. doi:10.1186/1939-4551-6-18
13. EAACI Task Force. (2014). Molecular allergology user’s guide. Pediatric Allergy and Immunology, 25(Suppl 24), 1–250.
14. Platts-Mills, T.A.E. (2016). The discovery of IgE 50 years later. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 116, 179–182.
15. Ribatti, D. (2016). The discovery of immunoglobulin E. Immunology Letters, 171, 1–4. doi:10.1016/j.imlet.2016.01.001
16. Biedermann, T. (2016). Pollen-food syndrome and component-resolved diagnosis. Allergo Journal International, 25, 1–8.
17. Alessandri, C., Zennaro, D., Scala, E., Ferrara, R., et al. (2017). Diagnosing allergic sensitizations in the third millennium: the FABER test and multiparameter diagnostics. International Archives of Allergy and Immunology, 172, 1–13.
18. Valenta, R. (2018). Component-resolved diagnosis to direct allergen immunotherapy. Clinical and Translational Allergy, 8, 1–12.
19. Heffler, E., Pizzimenti, S., Guida, G., et al. (2018). Extended IgE profile based on an allergen macroarray. World Allergy Organization Journal, 11, 24.
20. Dramburg, S., Hilger, C., Santos, A.F., et al. (2023). EAACI Molecular Allergology User’s Guide 2.0. Pediatric Allergy and Immunology, 34, e13854.
21. Durham, S.R., Shamji, M.H. (2023). Allergen immunotherapy: past, present and future. Nature Reviews Immunology, 23, 1–18.
22. Matricardi, P.M., Dramburg, S., Potapova, E., et al. (2025). Molecular allergy diagnosis enabling personalized medicine. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 155, 1–14.