1. Giriş
Sildenafil sitrat, ilk olarak erkeklerde erektil disfonksiyon (ED) tedavisi için geliştirilmiş ve “Viagra” ticari adıyla 1998’de ruhsatlanmıştır. Halk arasında “küçük mavi hap” olarak anılan bu molekül, fosfodiesteraz-5 (PDE-5) inhibitörü olarak çalışır ve cGMP birikimini artırarak düz kas gevşemesine, dolayısıyla genital dokularda kan akışının artmasına yol açar. İlacın popülerliği ve espri konusu olması, işlevinin geniş kitlelerce bilinmesine neden olmuş; kadınlarda kullanım potansiyeli ise ancak son yıllarda sistematik olarak araştırılmıştır.
2. Erkeklerde Sildenafil’in Farmakodinamiği
- NO–cGMP Yolu: Cinsel uyarılma sırasında nitrik oksit (NO) salınımı, guanilat siklazı aktive ederek cGMP üretimini sağlar.
- Düz Kas Gevşemesi: Yükselen cGMP düzeyi, penisteki düz kas hücrelerinin gevşemesini tetikler ve penis arterleri genişleyerek ereksiyon oluşumunu destekler.
- PDE-5 İnhibisyonu: Sildenafil, PDE-5’i bloke ederek cGMP yıkımını önler, böylece ereksiyon kalitesinde ve süresinde artış sağlar.
3. Kadınlarda Potansiyel Mekanizma
Kadın genital anatomisi de kan akışına bağlı mekanizmalarla çalışır: klitoral ve vajinal dokularda NO–cGMP ekseninin aktif rolü vardır. Sildenafil’in hedef aldığı PDE-5 enzimi, klitoral korpus kavernozum ve vajinal mukozada da bulunur. Bu nedenle ilacın, genital dokularda vazodilatasyonu artırarak arousal (uyanıklık), lubrikasyon ve orgazm kalitesini iyileştirme potansiyeli teorik olarak mevcuttur.
4. Klinik Çalışmalar
- 2003 UC Davis Çalışması (Oral Sildenafil)
- Tasarım: Menopoz öncesi sağlıklı kadınlarda 50 mg sildenafil ve plasebo karşılaştırması.
- Bulgular: Sildenafil grubunda uyarılma sırasındaki genital hassasiyet ve tatmin artışı gözlendi; ancak plaseboya kıyasla istatistiksel olarak sınırlı farklar kaydedildi. Baş ağrısı, yüz kızarması ve bulantı gibi yan etkiler daha sık bildirildi .
- Topikal Sildenafil Kremi (Faz 2b RESPOND Çalışması, 2024)
- Tasarım: Premenopozal, birincil tanısı FSAD (Female Sexual Arousal Disorder) olan kadınlarda, genital bölgeye uygulanan %3,6 sildenafil kremi vs. plasebo krem; 12 haftalık randomize, çift-kör çalışma.
- Sonuçlar:
- Ana ITT Popülasyonu: SFQ28 Arousal Sensation ve FSDS-DAO başlıklarının co-primer uç noktalarında anlamlı fark saptanmadı.
- Keşifsel Alt Grup (FSAD ± Azalmış Arzu): Sildenafil krem kullananlarda arousal duyusu, libido ve orgazm skorlarında plaseboya göre anlamlı artış; cinsel sıkıntı ve ilişkisel güçlüklerde azalma kaydedildi (P≤.04).
- Güvenlik: 1.357 sildenafil kremli ve 1.160 plasebolu cinsel deneyimde ciddi yan etki oranı benzerdi; lokal tahriş nadirdi.
- Antidepresan Kaynaklı Seksüel Disfonksiyon Çalışmaları
- Antidepresan kullanımına bağlı kadınlarda oral sildenafil, vajinal vasküler dolgunluğu ve klitoral yanıtı artırarak lubrikasyon ve ereksiyon benzeri tepkiyi iyileştirdiğine dair veriler bulunmakla birlikte çalışmalar küçük ölçekli ve tek dozludur.
5. Güvenlik Profili ve Yan Etkiler
- Sistemik Kullanım (Oral): Baş ağrısı, yüz kızarması, flushing, dispepsi, hafif görsel değişiklikler (mavi bulanık görme).
- Topikal Kullanım: Genellikle iyi tolere edilmiş; hafif lokal yanma veya tahriş bildirilmiş; sistemik maruziyet düşük olduğundan baş ağrısı ve flushing oranları oral forma göre daha az.
- Ebeveyn/Partner Maruziyeti: Topikal uygulamada partner maruziyeti de güvenli bulunmuştur.
6. Onay Durumu ve Klinik Uygulama
- Onay Durumu: FDA veya EMA tarafından kadın kullanımı için herhangi bir sildenafil ürünü henüz onaylanmamıştır.
- Off-Label Preskripsiyon: Doktorlar, FSAD veya antidepresan kaynaklı cinsel disfonksiyon gibi spesifik durumlarda olası fayda/riski değerlendirerek tedaviyi deneyebilir.
- Araştırma İleri Adımları: Faz 3 çalışmaları planlanmakta olup, hangi hasta alt gruplarının en çok yarar sağlayacağı araştırılmaktadır.
7. Alternatif Farmakoterapiler
- Flibanserin (Addyi): Premenopozal HSDD (Hypoactive Sexual Desire Disorder) için FDA onaylı (günde bir kez).
- Bremelanotid (Vyleesi): Premenopozal HSDD için on-demand SC enjeksiyon (cinsel aktiviteden 45 dak. önce).
- Ospemifen (Osphena): Menopoz sonrası vajinal atrofi ve ilişkili ağrı için seçici östrojen reseptör modülatörü.
- Yaşam Tarzı ve Psikososyal Yaklaşımlar: Eş ile iletişim, psikoterapi, cinsel terapistler.
Keşif
1. Başlangıç Noktası: Kardiyovasküler Tedavi Arayışı (1980’lerin sonu)
1980’li yılların sonlarına doğru, İngiltere’nin Kent bölgesinde faaliyet gösteren Pfizer araştırma merkezinde görevli bir farmakolog grubu, hipertansiyon (yüksek tansiyon) ve anjina pektoris (eforla gelen göğüs ağrısı) gibi kardiyovasküler rahatsızlıkların tedavisinde kullanılmak üzere yeni bir molekül ailesi üzerinde çalışıyordu. Araştırmanın hedefi, kan damarlarını gevşeterek miyokardın oksijen ihtiyacını azaltabilecek bir bileşik bulmaktı. Bu doğrultuda geliştirilen ve UK-92480 kod numarasıyla anılan bileşik, daha sonra sildenafil sitrat adını alacaktır.
Bu molekülün temel etki mekanizması, fosfodiesteraz tip 5 (PDE-5) enzimini inhibe etmesidir. PDE-5, damar düz kaslarında cGMP’yi yıkar; bu nedenle inhibisyonu, damar gevşemesiyle sonuçlanır. Teorik olarak, bu mekanizma anjina tedavisi için son derece uygun görünüyordu.
2. Klinik Denemeler ve Beklenmedik Gözlemler (1991–1993)
İlk faz I klinik denemelerde, sildenafil oral yoldan çeşitli dozlarda gönüllülere verildi. Denekler ilacı genel olarak iyi tolere ettiler. Ancak en dikkat çekici sonuç, hedeflenmeyen bir yan etki olarak ortaya çıktı: erkek deneklerin bir kısmı penil ereksiyon bildiriminde bulundu. Bu etki, planlanan farmakolojik etki alanından bağımsız olsa da araştırma ekibinin dikkatini çekti.
1993 yılına gelindiğinde, Pfizer’daki araştırmacılar bu “yan etkiyi” fırsata çevirebileceklerini fark etti. Kardiyak endikasyon arka plana atılarak, ilacın yeni bir terapötik hedefe yönlendirilmesine karar verildi: erektil disfonksiyon.
3. Terapötik Yön Değişikliği ve Etkinlik Kanıtları (1993–1996)
Pfizer, 1993 yılında erektil disfonksiyon hastaları üzerinde ilk çift-kör randomize kontrollü çalışmalara başladı. Sonuçlar son derece etkileyiciydi: sildenafil, erkeklerde cinsel uyarıya yanıt olarak yeterli ereksiyon sağlama kapasitesini belirgin şekilde artırıyordu. İlacın etkinliği, özellikle vaskülojik nedenlere bağlı ED hastalarında anlamlıydı.
Bu dönemde yapılan çalışmalarda, sildenafil’in sadece fizyolojik değil, psikoseksüel memnuniyet üzerinde de olumlu etkileri olduğu gözlemlendi. İlaç, cinsel aktivitenin doğal fizyolojisi ile uyumlu çalıştığı için kullanıcılar tarafından “doğal” bir çözüm olarak algılandı.
4. Ruhsatlandırma ve Tarihe Geçiş (1996–1998)
Pfizer, bu etkileyici sonuçların ardından 1996 yılında FDA’ya başvurdu. 27 Mart 1998 tarihinde ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından erektil disfonksiyon tedavisi amacıyla onaylandı. “Viagra” adıyla ticarileştirilen ilaç, kısa sürede dünya genelinde büyük bir başarıya ulaştı.
Viagra, onaylanmasının ardından ilk yılında yalnızca ABD’de 400 milyon dolardan fazla gelir elde etti. Aynı zamanda tıpta cinsel sağlık üzerine yapılan konuşmaların tabu olmaktan çıkmasına da önemli bir katkı sağladı.
İleri Okuma
- Boolell, M., Allen, M. J., Ballard, S. A., Gepi-Attee, S., Muirhead, G. J., Naylor, A. M., Osterloh, I. H., & Gingell, C. (1996). Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP–specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. International Journal of Impotence Research, 8(2), 47–52.
- Goldstein, I., Lue, T. F., Padma-Nathan, H., Rosen, R. C., Steers, W. D., & Wicker, P. A. (1998). Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. New England Journal of Medicine, 338(20), 1397–1404.
- Jackson, G., Benjamin, N., Jackson, N., & Allen, M. J. (1999). Effects of sildenafil citrate on human hemodynamics. The American Journal of Cardiology, 83(5), 13C–20C.
- Berman, J. R., Berman, L. A., Toler, S. M., Gill, J., & Maldonado, R. (2003). Safety and Efficacy of Sildenafil Citrate for the Treatment of Female Sexual Arousal Disorder: A Double-Blind, Placebo Controlled Study. The Journal of Urology, 170(6), 2333–2338. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000090966.74607.34
- DeNoon, D. J. (2004, January 7). Viagra Improves Sex for Some Women. WebMD. http://www.webmd.com/sexual-conditions/news/20040107/viagra-improves-sex-for-some-women
- Osterloh, I. H. (2004). The discovery and development of Viagra: an unexpected story of medical innovation. Nature Reviews Drug Discovery, 3(7), 663–669.
- McMurray, J. J., & Pfeffer, M. A. (2005). Heart failure: Sildenafil in heart failure with preserved ejection fraction—hope or hype? European Heart Journal, 26(16), 1463–1465.
- Go Ask Alice. (2009, August 7). Viagra’s Effects on Women. Columbia University. http://goaskalice.columbia.edu/viagras-effects-women
- British Pregnancy Advisory Service (BPAS). (t.y.). Viagra (Sildenafil) Facts. https://www.bpas.org/bpasman/viagra
