Karbamazepin

1950’ler: Arayış Dönemi ve İlk Kıvılcımlar

1950’li yıllar, sinir sistemi hastalıklarına çare olacak yeni ilaçların arandığı heyecan verici bir dönemdi. Epilepsi tedavisinde o döneme dek bromür tuzları, fenobarbital (1912’de keşfedilen bir barbitürat) ve 1930’larda bulunan fenitoin gibi birkaç temel ilaç kullanılıyordu. Psikiyatri alanında ise 1952’de ilk antipsikotik olan klorpromazinin başarısı, ilaç endüstrisinde büyük bir merak dalgası yaratmıştı. İşte bu bilimsel atmosfer içinde, İsviçre’nin Basel kentindeki J.R. Geigy firmasının laboratuvarlarında genç kimyager Walter Schindler yeni bir trisiklik bileşik üzerinde çalışmaya başladı. Amaç, imipramin gibi antidepresan ya da klorpromazin benzeri antipsikotik etkili bir molekül geliştirmekti. Schindler 1953 yılında, iminostilben sınıfından bir bileşik sentezlemeyi başardı. Bu bileşiğe daha sonra karbamazepin adı verilecekti. İlk etapta deney tüplerinde ve hayvan modellerinde yapılan testler, Schindler’in sentezlediği bu maddenin beklenenden farklı bir profil sergilediğini gösterdi. Klasik bir yatıştırıcı psikiyatrik ilaç gibi davranmıyordu; buna karşılık elektrikle tetiklenen nöbetleri kedilerde engelleyebildiği ve bazı ağrı modellerinde etkili olabildiği görüldü. Bu sıradışı bulgu, karbamazepinin kaderini belirleyen ilk kıvılcım oldu. Schindler ve meslektaşları, keşfettikleri bu molekülün antiepileptik ve ağrı giderici potansiyelini fark ederek araştırma yönünü değiştirdiler. 1954’te Schindler ve çalışma arkadaşı Franz Häfliger, iminodibenzil türevleri üzerine yaptıkları çalışmayı bilim dünyasına sunarak karbamazepinin kimyasal yapısını tanımladı. Henüz ortada ilacın klinik kullanımı yoktu, fakat laboratuvardaki bu buluş, ileride pek çok hastanın yaşamını değiştirecek bir inovasyonun habercisiydi.

1960’lar: Laboratuvardan Kliniğe – İlk Başarılar

1960’lara gelindiğinde karbamazepin, araştırmacılar arasında kod adı G-32883 olarak anılıyordu ve dikkat çekmeye başlamıştı. Geigy firması 1960 yılında bu bileşik için patent başvurusunda bulundu; bu, ilacın ticarileşme yolculuğunun ilk adımıydı. İlacın potansiyeli, laboratuvar çalışmalarından klinik gözlemlere taşınmak üzereydi. Nöroloji ve ağrı uzmanları, özellikle tedavisi zor bir yüz ağrısı hastalığı olan trigeminal nevralji üzerinde karbamazepini denemeye karar verdiler. O dönemde trigeminal nevralji (eski adıyla tic douloureux) hastaları, yüzlerinde şimşek çakar gibi hissettiren dayanılmaz ağrılara maruz kalıyor ve eldeki tedaviler yetersiz kalıyordu.

Nisan 1962’de bu alanda önemli bir dönüm noktası yaşandı: Hollandalı bir hekim olan Dr. H. B. Bomm (Sjaak Blom olarak da bilinir), The Lancet dergisinde yayımladığı kısa bir makalede, G-32883 numaralı deneysel ilacın trigeminal nevralji ağrısını dindirdiğini duyurdu. Bu çalışma, sadece iki hastanın tedavi sonuçlarını raporluyordu ancak etkiler o kadar çarpıcıydı ki tıp camiasında büyük heyecan uyandırdı. Yeni ilaç, ağızdan verildikten kısa süre sonra yıllardır süren dayanılmaz ağrıları adeta “fişini çekiyor” gibiydi. Bilim insanları için bu sonuç, karbamazepinin laboratuvardan çıkıp gerçek hastaların hayatına dokunduğu ilk başarı olarak tarihe geçti.

Trigeminal nevraljideki bu başarının hemen ardından, karbamazepinin asıl hedeflerinden biri haline gelen epilepsi alanında da adımlar hızlandı. 1963 ve 1964 yıllarında Avrupalı nörologlar ilacı epilepsi hastalarında denemeye başladılar. Bu erken klinik araştırmalar, karbamazepinin epileptik nöbetleri azaltmada güçlü bir etkisi olduğunu gösterdi. Özellikle odak (parsiyel) ve jeneralize tonik-klonik nöbetleri kontrol altına alabildiği anlaşıldı. Bunun üzerine İsviçre, İngiltere ve diğer bazı ülkelerde sağlık otoriteleri hızla harekete geçti. 1963 yılında İsviçre, karbamazepini Tegretol marka ismiyle epilepsi tedavisinde kullanım için onayladı. 1965’te Birleşik Krallık, ilacı antikonvülsan (nöbet önleyici) olarak resmen piyasaya sundu. Tegretol, kısa sürede birçok ülkede epilepsi doktorlarının reçetelerinde yerini almaya başladı. İlacın çifte başarısı – hem epilepsi nöbetlerini kontrol etmesi hem de trigeminal nevralji gibi dirençli bir ağrıyı dindirmesi – onu 1960’lar boyunca nöroloji pratiğinin parlayan yeni yıldızı haline getirdi.

Ne var ki, Atlantik’in öte yakasında, Amerika Birleşik Devletleri’nde süreç biraz daha temkinli ilerledi. Karbamazepin Avrupa’da yaygınlaşırken, ABD’de ilaç düzenleyici kurumları yeni ilaçlara karşı artık daha sıkı güvenlik ve etkililik kriterleri uygulamaya başlamıştı. 1962’deki talidomid faciasının ardından ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), ilaç onay süreçlerini sıkılaştırmış ve güçlü klinik kanıtlar talep eder olmuştu. Karbamazepin, 1968 yılında ABD’de trigeminal nevralji tedavisi için sınırlı bir endikasyonda onay almış olsa da, geniş çaplı antiepileptik olarak onaylanması daha uzun sürdü. Bunun en büyük nedeni, ilacın ender de olsa görülen yan etkileri konusundaki endişelerdi. Özellikle birkaç vakada rapor edilen ciddi kan hastalıkları (örneğin aplastik anemi) FDA’yı temkinli olmaya itti. İlaçla ilgili daha kapsamlı klinik veriler biriktikçe, sonunda 1974 yılında FDA karbamazepini epilepsi tedavisi için onayladı. Böylece karbamazepin, ABD’de onaylanırken klinik etkinliğinin kanıtlanmasına dayanan yeni nesil ilaç düzenlemelerinin de ilk örneklerinden biri oldu.

1970’ler: Yeni Ufuklar – Psikiyatriyle Kesişen Yollar

1970’lere gelindiğinde karbamazepin dünya genelinde epilepsi ve trigeminal nevralji tedavilerinin önemli bir parçası haline gelmişti. Ancak ilacın hikâyesi burada durmadı; tam tersine, beklenmedik bir şekilde psikiyatri alanına uzanarak yeni bir ufuk açtı. Bu dönemde Japonya’da yaşananlar, karbamazepinin çok yönlü etkilerine dair en çarpıcı keşiflerden birini ortaya koydu.

Japonya’da o yıllarda bipolar bozuklukta kullanılan temel tedavi olan lityum, düzenleyici engeller nedeniyle piyasada bulunmuyordu. Psikiyatristler, özellikle şiddetli manik ataklar geçiren hastalara yardımcı olabilecek alternatifler arayışındaydı. 1971 yılında Japon psikiyatristler Dr. Yukio Takezaki ve Dr. Yutaka Hanaoka, alışılmadık bir yaklaşım deneyerek, epilepsi tedavisinden aşina oldukları karbamazepini manik hastalara vermeye başladılar. Bu hastalar daha önce antipsikotik ilaçlarla yatıştırılamayacak kadar ajite ve taşkın durumdaydı. Sonuç, beklenmedik biçimde olumluydu: Karbamazepin, birkaç gün içinde mani belirtilerini yatıştırmayı başardı. Hastaların düşünce uçuşmaları ve taşkın davranışları gerilerken, çevrelerine karşı daha duyarlı ve kontrollü hale geldiler. Takezaki ve Hanaoka’nın bu öncü uygulaması, Japonya’da klinik çevrelerde büyük ilgi uyandırdı.

Aynı yıl, Dr. Tadao Okuma adında bir başka Japon psikiyatrist, benzer bir keşfi onlardan bağımsız olarak yaptı. Okuma da lityum yerine çaresiz kaldığı manik hastalarda karbamazepini denemiş ve kayda değer iyileşmeler görmüştü. İlginç olan, bu doktorların her ikisinin de aslında epilepsi konusunda deneyimli oluşlarıydı; yani karbamazepinin nörolojik etkilerini ve saldırganlık azaltıcı potansiyelini biliyorlardı. Bu bilgi birikimini, çaresiz durumdaki bipolar hastalara yaratıcı bir şekilde uyguladılar. Böylece karbamazepin, ilk kez bir duygu durum düzenleyici olarak keşfedilmiş oldu.

1970’lerin geri kalanında Japon araştırmacılar bu bulguyu sistematik olarak incelemeye devam ettiler. Bir dizi vaka serisi ve küçük ölçekli klinik çalışma, karbamazepinin bipolar bozuklukta özellikle manik atakları kontrol altına alabildiğini gösteriyordu. İlacın anti-agresif ve sakinleştirici etkileri, o güne dek sadece antipsikotiklerle veya elektroşok tedavisiyle yönetilebilen bazı vakalarda önemli faydalar sağladı. Bu gelişmeler, Doğu’dan Batı’ya yayılırken Avrupa ve Amerika’daki psikiyatristlerin de dikkatini çekmeye başladı. 1978 yılına gelindiğinde ABD’de de bazı öncü psikiyatristler, lityuma yanıt vermeyen veya hızlı döngülü bipolar bozukluğu olan hastalarda karbamazepini denemeye başladılar. Uluslararası konferanslarda Japonya’daki deneyimler aktarılıyor, yayınlar çoğalıyor ve bilimsel merak büyüyordu. Böylece 1970’ler, karbamazepinin bir antiepileptik olmaktan çıkıp “mood stabilizer” (duygu durum dengeleyici) olarak ikinci bir kariyere adım attığı dönem oldu. Bu, ilacın keşif öyküsünde belki de en beklenmedik ve ilham verici bölümlerden biriydi: Başlangıçta bir psikiyatrik ilaç geliştirmek isteyen Schindler’in molekülü, yıllar sonra bambaşka bir psikiyatrik ihtiyaca cevap vererek adeta tam bir döngü çizmişti.

1980’ler: Mekanizmanın Aydınlanması ve Küresel Yaygınlık

1980’lere girerken karbamazepin artık olgunlaşmış ve dünyanın dört bir yanında hekimlerin güvendiği bir ilaç haline gelmişti. Epilepsi tedavisinde, özellikle fokal (parsiyel) ve jeneralize tonik-klonik nöbetlerin kontrolünde altın standartlardan biri olarak kabul ediliyordu. Trigeminal nevralji denince, ilk ve en etkili ilaç olarak karbamazepin akla gelir olmuştu. Bipolar bozuklukta da, lityuma dirençli vakalarda yararlı olabileceği giderek daha fazla hekim tarafından benimseniyordu. Dünya Sağlık Örgütü de bu ilacın önemini teslim etti ve karbamazepini temel sağlık sistemlerinde bulunması gereken Temel İlaçlar Listesi’ne ekleyerek onun vazgeçilmezliğini vurguladı.

Bu dönemde bilim insanları, karbamazepinin sinir sistemi üzerindeki etkilerinin altında yatan mekanizmaları daha derinlemesine anlamaya yöneldiler. 1980’lerin araştırmaları, ilacın hücresel düzeyde sodyum kanallarını hedef aldığını ortaya koydu. Nörobiyologlar, karbamazepinin nöronlarda aşırı elektriksel boşalımları engelleyen bir “dengeleyici” gibi çalıştığını gösterdiler. Normalde bir sinir hücresi ateşlendikten sonra sodyum kanalları aracılığıyla hızlı bir elektrik sinyali üretir; epileptik beyinlerde bu süreç kontrolden çıkarak sürekli ateşleme döngülerine yol açar. Karbamazepin ise sodyum kanallarını inaktif konumda sabitleyerek, nöronun tekrar tekrar ateşlenmesini zorlaştırıyordu. Bunun sonucu olarak aşırı senkronize deşarjlar engelleniyor ve nöbet eşiği yükseliyordu. Ayrıca bazı çalışmalar, ilacın yüksek frekanslı deşarjları seçici olarak baskıladığını, normal sinir iletimini ise büyük ölçüde koruduğunu gösterdi. Bu, ilacın neden epileptik beyin dalgalarını yatıştırırken hastaları fazla uyutmadan günlük işlevlerini sürdürebilmelerine imkân verdiğini açıklamaya yardımcı oldu.

Karbamazepinin mekanizmasıyla ilgili araştırmalar sadece iyon kanallarıyla sınırlı değildi. 1980’ler boyunca yapılan çeşitli deneysel çalışmalar, bu molekülün aynı zamanda beyindeki GABA sistemi ve glutamat reseptörleri gibi diğer nörotransmitter yolları üzerinde de dolaylı etkilerinin olabileceğini öne sürdü. Örneğin, karbamazepinin uyarıcı glutamat sinyallerini zayıflatabileceği veya inhibitör GABA sinyallerini güçlendirebileceği tartışıldı. Her ne kadar tüm bu etki mekanizmaları tam olarak çözümlenmemiş olsa da, 1980’lere gelindiğinde bilim dünyası karbamazepinin “çok araçlı” bir nöromodülatör olduğunu kabul etmişti. Bu sayede hem epilepsi nöbetlerini hem de duygudurum dalgalanmalarını kontrol edebilmesi daha anlaşılır hale geldi.

Bu on yıl aynı zamanda ilacın güvenlik profilinin yakından izlendiği bir dönem oldu. Karbamazepin kullanan geniş hasta popülasyonlarında biriken veriler, ilacın yaygın yan etkilerinin (sersemlik, uyuklama, hafif denge bozukluğu gibi) genelde yönetilebilir olduğunu gösterdi. Ancak seyrek de olsa ciddi deri döküntüleri (örneğin Steven-Johnson sendromu) ve kan hücresi bozuklukları gelişebildiği tespit edildi. Bu nedenle hekimler, özellikle uzun süreli tedavilerde düzenli kan sayımı takibi ve hastaları olası deri reaksiyonları konusunda uyarma gibi önlemler almaya başladılar. Tüm bu çabalara rağmen karbamazepin, risk-fayda dengesi açısından bakıldığında halen birçok hastalık için en etkili çözümlerden biriydi ve dünya genelinde milyonlarca insanın yaşam kalitesini yükseltiyordu.

1990’lar: İlacın Evrimi – Yeni Türevler ve Gelişmeler

1990’lı yıllar, karbamazepinin başarısından ilham alınarak geliştirilen yeni moleküllerin ve formülasyonların sahneye çıktığı dönem oldu. Kimyagerler, karbamazepin molekülünü temel alarak onun olumlu etkilerini koruyup olumsuz yönlerini azaltabilecek türevler tasarlamaya giriştiler. Bu arayışın bir sonucu olarak oksarbazepin adlı ilaç ortaya çıktı. Oksarbazepin, karbamazepinin yapısal bir analoğuydu; küçük bir kimyasal değişiklik (karbamoil grubun keton türevine çevrilmesi) ile elde edilmişti. Laboratuvar testleri, oksarbazepinin aktif bir metabolitinin (eslikarbazepin) karbamazepine benzer antiepileptik etki sağladığını, ancak karaciğerde enzim indüksiyonunun ve etkileşimlerinin daha az olduğunu gösterdi. 1990 yılında Avrupa’da oksarbazepin çocukluk çağı epilepsilerinde kullanım için onay aldı ve böylece karbamazepin ailesinin ilk “ikinci kuşak” üyesi klinik hayata atılmış oldu. Hastalar ve doktorlar, oksarbazepinin karbamazepine kıyasla daha iyi tolere edilebildiğini, bazı yan etkilerinin (örneğin ilaç etkileşimleri ve nadir kan sorunları) nispeten daha az görüldüğünü deneyimlemeye başladılar. Bu yeni ilaç, 2000 yılında ABD’de de onaylanarak küresel ölçekte kullanıma girdi. Her ne kadar oksarbazepin karbamazepinin yerini tamamen almasa da, özellikle bazı hastalarda iyi bir alternatif olarak epilepsi tedavi cephaneliğine katıldı.

1990’larda bir diğer önemli gelişme, kontrollü salım formülasyonlarının ortaya çıkışıydı. Karbamazepin, farmakokinetik özellikleri gereği günde birkaç doz alımı gerektiren bir ilaçtı ve düzensiz emilim gösterebiliyordu. Bu sorunu aşmak için ilaç firmaları yavaş salınan tabletler geliştirdiler. “Tegretol CR” veya “Carbatrol” gibi uzatılmış salım preparatları sayesinde, hastaların kanındaki ilaç düzeyleri daha dengeli tutulabiliyor, böylece ani zirve düzeylere bağlı yan etkiler azalırken nöbet kontrolü kesintisiz sağlanıyordu. Bu yenilik, özellikle uzun süreli tedavi gören epilepsi hastalarının yaşamını kolaylaştırdı. Ayrıca 1990’ların sonunda, intravenöz karbamazepin formülasyonu üzerine çalışmalar başladı; ilacı ağızdan alamayan veya status epileptikus gibi acil durumdaki hastalara damar yolundan karbamazepin verilebilmesi hedeflendi. Her ne kadar intravenöz form klinik pratikte yaygınlaşması için biraz daha zaman gerekse de, bu araştırmalar karbamazepinin kullanım alanlarını genişletme çabasının bir parçasıydı.

Karbamazepinin 90’lardaki evrimi sadece yeni ilaçlarla sınırlı kalmadı, aynı zamanda ilacın psikiyatrik alandaki konumunun pekişmesini de içerdi. Yapılan daha büyük ölçekli çalışmalar ve klinik deneyimler, karbamazepinin bipolar bozuklukta özellikle hızlı döngülü (rapid cycling) seyrin kontrolünde ve klasik tedavilere yanıt vermeyen olgularda değerli bir seçenek olduğunu doğruladı. Psikiyatri kılavuzları, karbamazepini yavaş yavaş ikinci basamak bir duygu durum düzenleyici olarak listelerine eklediler. Nihayet, bu eğilim resmî bir onayla taçlandı: 2002 yılında ABD FDA, karbamazepinin özel bir kontrollü salım formu olan Equetro’yu akut mani tedavisi için onayladı. Bu, ilacın yaklaşık otuz yıl önce Japonya’da başlayan psikiyatri serüveninin bir nevi resmî kabulü anlamına geliyordu. Artık karbamazepin, dünya genelinde hem nöroloji hem psikiyatri alanlarında kendine sağlam bir yer edinmiş, çok yönlü bir ilaç konumundaydı.

2000’lerden Günümüze: Çağdaş Yaklaşımlar ve Süregelen Araştırmalar

21. yüzyıla girerken karbamazepin, “eski fakat eskimeyen” bir ilaç olarak tıp dünyasında varlığını sürdürüyor. Günümüzde de epilepsi için temel tedavilerden biri olmayı, trigeminal nevraljinin birincil ilacı ünvanını ve bipolar bozuklukta önemli bir seçenek olma özelliğini koruyor. Ancak bilimsel merak durmak bilmiyor ve karbamazepin hakkında yeni sorular sormaya, yeni çözümler aramaya devam ediyor. Son yirmi yılda, ilacın hem daha güvenli kullanımı hem de yeni kullanım alanları konusunda dikkat çekici gelişmeler yaşandı.

Öncelikle, karbamazepinin ciddi deri reaksiyonlarıyla ilişkisi, farmakogenetik alanında bir araştırma konusu haline geldi. 2004 yılında Asya’da yapılan çığır açıcı bir genetik çalışma, karbamazepine bağlı Stevens-Johnson sendromu gibi hayatı tehdit edici cilt reaksiyonlarının belirli bir genetik yapıyla ilişkili olduğunu ortaya koydu. Tayvanlı bilim insanları, HLA-B*1502 adı verilen bir doku antijeni geninin belirli varyantını taşıyan bireylerin, karbamazepin aldıklarında bu ağır deri reaksiyonlarını geliştirmeye son derece yatkın olduklarını keşfettiler. Bu keşif, tıp tarihinde kişiye özel tedavi yaklaşımlarının güzel bir örneği haline geldi. Çünkü hemen ardından bazı ülkelerde, özellikle Güneydoğu Asya kökenli hastalarda karbamazepin tedavisine başlamadan önce HLA-B*1502 gen testinin yapılması rutin hale getirildi. FDA da 2007 yılında karbamazepin kutu prospektüsüne bir farmakogenetik uyarı ekleyerek, Asya kökenli hastalarda ilaca başlamadan önce genetik tarama yapılmasını önerdi. Bu sayede, genetik risk taşıyan bireylerde alternatif tedavilere yönelerek hayatı tehdit eden yan etkiler büyük ölçüde önlenebiliyor. Karbamazepin, keşfinden on yıllar sonra bile, bu tür gen-ilaç etkileşimlerine dair araştırmalarla bilim insanlarına yeni şeyler öğretmeye devam ediyor.

Bir diğer yenilikçi yaklaşım, karbamazepinin etkisini mekânsal ve zamansal olarak daha kontrollü hale getirme çabalarından geldi. Son yıllarda fotofarmakoloji adı verilen öncü bir araştırma alanı doğdu. Bu alandaki bilim insanları, ilaç moleküllerine ışıkla etkinleşip etkisizleşebilen özel anahtarlar ekleyerek, ilacın vücuttaki etkisini “ışık düğmesiyle” açıp kapatabilmeyi amaçlıyorlar. 2020’li yılların başlarında Avrupa’da bir araştırma grubu, karbamazepinin kimyasal yapısını modifiye ederek ışığa duyarlı bir türev geliştirmeyi başardı. Bu deneysel bileşik, fare modellerinde deri altına verilip ilgili sinir bölgesine ışık tutulduğunda aktif hale gelerek ağrı sinyallerini bloke edebiliyordu. Işık kaldırıldığında ise etkisi duruyordu. Bu sayede, karbamazepinin tüm vücutta yan etki yapması yerine sadece istenen bölgede ve istenen süreyle etkili olması sağlandı. Henüz bu teknoloji klinik uygulamaya geçmiş olmasa da, bilimsel hayal gücünün karbamazepini bile nasıl yeni bir çağa taşımaya çalıştığının büyüleyici bir örneğini sunuyor.

Karbamazepinin keşif yolculuğu, aynı zamanda yeni endikasyonlar ve farklı disiplinlerde de devam ediyor. Farmakoloji araştırmacıları, bu eski ilacın beklenmedik bazı biyolojik etkilerini keşfederek farklı hastalıklarda işe yarayıp yaramayacağını sorguluyorlar. Örneğin, hücre kültürü ve hayvan modellerinde karbamazepinin hücre içi atık temizleme sistemi olan otofojiyi artırabildiği gösterildi; bu da bazı nörodejeneratif hastalıklarda veya metabolik bozukluklarda faydalı olup olamayacağının araştırılmasına yol açtı. Onkoloji alanında yapılan erken dönem çalışmalarda, karbamazepinin belirli kanser hücrelerinin sinyal yollarını etkileyerek çoğalmalarını yavaşlatabileceği yönünde ipuçları elde edildi. Nadir genetik hastalıklarda ise, bozulmuş iyon kanal faaliyetlerini modüle ederek semptomları hafifletmede rol oynayabileceği öne sürülüyor. Bu çalışmalar henüz başlangıç aşamasında olsa da, karbamazepinin “yeniden konumlandırılması” (yeniden kullanımı) fikri bilim insanlarının ilgisini çekmiş durumda. Belki gelecekte, bu kadim ilacın adını bambaşka tedavi protokollerinde de duyabiliriz.

Günümüzde karbamazepin klinik pratiğin köklü bir demirbaşı olmuştur. Bir yandan daha yeni antiepileptik ilaçlar (örneğin levetirasetam, lamotrijin, vb.) piyasaya çıkmış ve bazı ülkelerde ilk tercih haline gelmiş olsa da, özellikle kaynakların kısıtlı olduğu bölgelerde karbamazepin hâlâ epilepsi tedavisinin bel kemiğini oluşturmaktadır. Trigeminal nevralji tedavisinde de, lazer cerrahisi veya diğer invaziv yöntemler gelişmiş olmasına rağmen, ilk basamak tedavi olarak karbamazepin verilmesi dünya çapında standart uygulamadır. Psikiyatride, güncel kılavuzlar karbamazepini genellikle ikinci sırada önerseler de, ilacın özellikle atakları hızlı döngüsel seyreden veya diğer tedavilere dirençli bipolar hastalarda yararlı olabileceği bilinmektedir. Üstelik bugün karbamazepin, kontrollü salım kapsülleri, şurup formları ve hatta kısa süreli intravenöz infüzyon preparatı gibi çeşitli şekillerde hastaların ihtiyaçlarına uygun olarak sunulmaktadır.

1. Schindler, W. (1953). Über Derivate des Iminodibenzyls. Helvetica Chimica Acta, 36, 1925–1932.
2. Schindler, W., Häfliger, F. (1954). Neue Iminostilben-Derivate mit zentralnervöser Wirkung. Helvetica Chimica Acta, 37, 472–483.
3. Häfliger, F., Schindler, W. (1964). Synthese und pharmakologische Eigenschaften neuer Iminostilben-Derivate. Arzneimittel-Forschung, 14, 117–123.
4. Blom, S. (1962). Trigeminal neuralgia: its treatment with a new anticonvulsant drug (G-32883). The Lancet, 279(7234), 839–840.
5. Blom, S., Schain, R. J. (1963). Further observations on the analgesic effect of carbamazepine in trigeminal neuralgia. Neurology, 13(10), 876–879.
6. Hardenberg, J., Schmidt, D. (1966). Clinical experience with carbamazepine in epilepsy. Epilepsia, 7(2), 113–121.
7. Dalby, M. A. (1966). The effect of carbamazepine on different types of epilepsy. Epilepsia, 7(4), 291–297.
8. Takezaki, Y., Hanaoka, Y. (1971). The use of carbamazepine (Tegretol) in the control of manic-depressive psychosis and other manic, depressive states. Seishin Igaku, 13, 173–183.
9. Okuma, T., Kishimoto, A., Inoue, K., Matsumoto, H. (1973). Anti-manic and prophylactic effects of carbamazepine in manic-depressive psychosis. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 27(3), 283–297.
10. Post, R. M., Uhde, T. W., Ballenger, J. C. (1982). Carbamazepine in the treatment of affective illness: a review. Archives of General Psychiatry, 39(8), 895–902.
11. Macdonald, R. L., Kelly, K. M. (1983). Antiepileptic drug mechanisms of action. Epilepsia, 24(Suppl 1), S1–S22.
12. Ragsdale, D. S., Avoli, M. (1998). Sodium channels as molecular targets for antiepileptic drugs. Brain Research Reviews, 26(1), 16–28.
13. Tomson, T., Tybring, G., Bertilsson, L. (1990). Carbamazepine-10,11-epoxide in epilepsy: a pilot study. Archives of Neurology, 47(8), 888–892.
14. Pisani, F., Oteri, G., Russo, M. F., Di Perri, R., Caruso, G., Richens, A. (1990). Interaction of carbamazepine-10,11-epoxide, an active metabolite of carbamazepine, with valproate. Epilepsia, 31(3), 339–343.
15. Bertilsson, L. (1978). Clinical pharmacokinetics of carbamazepine. Clinical Pharmacokinetics, 3(2), 128–143.
16. Levy, R. H., Kerr, B. M. (1990). Autoinduction of carbamazepine metabolism. Epilepsia, 31(Suppl 3), S17–S22.
17. Spina, E., Pisani, F., Perucca, E. (1996). Clinically significant pharmacokinetic drug interactions with carbamazepine. Clinical Pharmacokinetics, 31(3), 198–214.
18. Chen, P., Lin, J. J., Lu, C. S., Ong, C. T., Hsieh, P. F., Yang, C. C., Tai, C. T., Wu, S. L., Lu, C. H., Hsu, Y. C., Yu, H. Y., Ro, L. S., Liao, W. P., Chen, W. H., Chen, R. S., Lin, Y. Y., Shih, T. T., Hsieh, Y. J., Wu, Y. R., Chang, C. C., Hwang, J. J., Chen, Y. J., Lin, M. W., Chen, H. C., Wu, S. H., Chang, Y. T., Chen, C. H., Tsai, J. J. (2011). Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan. New England Journal of Medicine, 364(12), 1126–1133.
19. Ferrell, P. B., McLeod, H. L. (2008). Carbamazepine, HLA-B*1502 and risk of Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: US FDA recommendations. Pharmacogenomics, 9(10), 1543–1546.
20. Tolou-Ghamari, Z., Zare, M., Habibabadi, J. M., Najafi, M. R. (2013). A quick review of carbamazepine pharmacokinetics in epilepsy from 1953 to 2012. Journal of Research in Medical Sciences, 18(Suppl 1), S81–S85.
21. Fricke-Galindo, I., LLerena, A., Jung-Cook, H., López-López, M. (2018). Pharmacogenetics of adverse reactions to antiepileptic drugs. Neurología, 33(3), 165–176.
22. U.S. Food and Drug Administration. (2022). Carbamazepine label: warnings and precautions including HLA-B*1502. FDA Approved Drug Products Labeling.