Klaudin

tarafından | Eki 4, 2022 | Biyokimya

“Kapatmak” anlamına gelen Latince claudere kökünden türetilen claudins adı, epitel dokulardaki hücreler arası boşlukların kapatılmasındaki işlevsel rollerini uygun bir şekilde yansıtmaktadır. Bu transmembran proteinler, epitel ve endotel tabakalarının paraselüler geçirgenliğini düzenleyen sıkı bağlantıların kritik bileşenleridir.

Claudinlere İşlevsel Genel Bakış

  1. Sıkı Bağlantı Oluşumu: Klaudinler, epitelyal ve endotelyal bariyer bütünlüğünü korumak için gerekli olan sıkı bağlantıların omurgasını oluşturur. Bunu, bitişik hücreler arasındaki boşlukları kapatarak başarırlar.
  2. Paraselüler Bariyer: Claudinler, hücreler arası boşlukları kapatarak iyonların ve moleküllerin seçici geçişini düzenler, organların düzgün çalışmasını sağlar ve homeostazı korur. Örneğin, mide epitelindeki sıkı bağlantılar, sindirim süreçleri için kritik olan oldukça asidik bir ortam (pH 1-2) yaratır.
  3. Dokuya Özgü İfade: Claudin proteinleri, belirli dokuların geçirgenlik ihtiyaçlarına göre uyarlanmış farklı claudin izoformları ile ifade modellerinde çeşitlilik gösterir. Örneğin, bazı claudinler böbrek tübüllerinde seçici iyon geçirgenliğine izin vererek elektrolit dengesine katkıda bulunur.
  4. Sağlık ve Hastalıktaki Rolü: Claudinlerin anormal ekspresyonu veya işlevi, kanserler ve enflamatuar durumlar da dahil olmak üzere çeşitli hastalıklara yol açabilir ve epitelyal bariyer işlevinin sürdürülmesindeki kritik rollerini vurgular.
Keşif

Klaudinlerin** ve bunların epitelyal ve endotelyal sıkı bağlantılardaki rollerinin incelenmesi, keşfedilmelerinden bu yana önemli dönüm noktalarına sahne olmuştur.

1993 – Dinamik Yapılar Olarak Sıkı Bağlantıların Keşfi

    • Sıkı bağlantılar tarihsel olarak statik yapılar olarak kabul edilirdi, ancak 1990’ların başında yapılan araştırmalar, epitel hücrelerinde bariyer düzenlemesi için çok önemli olan dinamik doğalarını ortaya çıkardı.

    1998 – Furuse ve arkadaşları tarafından Claudinlerin keşfi

      • Araştırmacılar claudinleri sıkı bağlantılar oluşturan integral membran proteinleri olarak tanımladılar ve onları occludin gibi daha önce tanımlanmış bağlantı proteinlerinden ayırdılar.

      1999 – Paraselüler Geçirgenlikte Claudinlerin Rolü

        • Çalışmalar, claudinlerin sadece yapısal sızdırmazlığın ötesinde, sıkı bağlantılarda paraselüler geçirgenliğin ve iyon seçiciliğinin kontrolünde önemli bir rol oynadığını göstermiştir.

        2000 – Claudin İzoformlarının Tanımlanması

          • Her biri farklı dokuya özgü işlevler ve geçirgenlik özellikleriyle ilişkili 20’den fazla claudin ailesi proteini tanımlanmıştır.

          2003 – Claudinlerin Kristal Yapısı

            • Yapısal biyolojideki gelişmeler, araştırmacıların claudinlerin yapısını görselleştirmelerini sağlayarak sıkı bağlantı ipliklerinin omurgasını nasıl oluşturduklarını ortaya çıkarmıştır.

            2005 – Hastalık İlişkileri

              • Klaudin genlerindeki** mutasyonlar insan hastalıklarıyla ilişkilendirilmiştir. Örneğin, CLDN16 genindeki mutasyonlar hiperkalsiüri ve nefrokalsinozisli ailesel hipomagnezemi (FHHNC) ile ilişkilendirilmiştir.

              2010’lar – Kanser Tedavisinde Claudinlerin Hedeflenmesi

                • Claudinler, özellikle ifadelerinin düzensiz olduğu agresif epitelyal kanserlerde kanser araştırmaları için hedef haline gelmiştir.

                2020 – Claudin Temelli Tedavilerin Geliştirilmesi

                  • Claudin hedefleyen ilaçlar (örn. monoklonal antikorlar ve peptitler) kanserler ve gastrointestinal bozukluklar için potansiyel tedaviler olarak araştırılmıştır.
                  İleri Okuma
                  1. Furuse, M., Fujita, K., Hiiragi, T., et al. (1998). Claudin-1 and -2: Novel Integral Membrane Proteins Localizing at Tight Junctions with No Sequence Similarity to Occludin. Journal of Cell Biology, 141(7), 1539–1550. [DOI: 10.1083/jcb.141.7.1539]
                  2. Tsukita, S., Furuse, M., & Itoh, M. (2001). Multifunctional Strands in Tight Junctions. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2(4), 285–293. [DOI: 10.1038/35067088]
                  3. González-Mariscal, L., Betanzos, A., Nava, P., & Jaramillo, B. E. (2003). Tight Junction Proteins. Progress in Biophysics and Molecular Biology, 81(1), 1–44. [DOI: 10.1016/S0079-6107(02)00037-8]
                  4. Van Itallie, C. M., & Anderson, J. M. (2006). Claudins and Epithelial Paracellular Transport. Annual Review of Physiology, 68, 403–429. [DOI: 10.1146/annurev.physiol.68.040104.131404]
                  5. Hewitt, K. J., Agarwal, R., & Morin, P. J. (2006). The Claudin Gene Family: Expression in Normal and Neoplastic Tissues. BMC Cancer, 6, 186. [DOI: 10.1186/1471-2407-6-186]
                  6. Tsukita, S., Yamazaki, Y., Katsuno, T., & Tamura, A. (2008). Tight Junction-Based Epithelial Microenvironment and Its Destruction in Inflammatory Bowel Disease. Pathology International, 58(1), 1–8. [DOI: 10.1111/j.1440-1827.2007.02184.x]
                  7. Mineta, K., Yamamoto, Y., Yamazaki, Y., et al. (2011). Predicted Expansion of the Claudin Multigene Family. FEBS Letters, 585(4), 606–612.
                    [DOI: 10.1016/j.febslet.2011.01.028]
                  8. Fujita, H., Chiba, H., Yokozaki, H., et al. (2012). Claudins in Human Cancer: Differential Expression between Proliferation and Invasion. Frontiers in Bioscience, 4(1), 669–682. [DOI: 10.2741/3655]
                  9. Suzuki, H., Tani, K., Tamura, A., et al. (2014). Crystal Structure of a Claudin Provides Insight into the Architecture of Tight Junctions. Science, 344(6181), 304–307. [DOI: 10.1126/science.1248571]
                  10. Tanaka, H., Takechi, M., & Kiyonari, H. (2017). Tight Junctions Regulate Gastric Mucosal Homeostasis in Mice by Modulating Paracellular Ion Permeability. Gastroenterology, 152(5), 1091–1103. [DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.034]