Kortizon

---

1. Sirkadiyen Ritim Nedir?

• Sirkadiyen ritim, yaklaşık 24 saatlik biyolojik döngülerdir ve vücudun fizyolojik süreçlerini, davranışlarını ve hormonal salgılarını düzenler.
• Sirkadiyen ritmin düzenlenmesinde temel rolü, hipotalamusun suprakiazmatik çekirdeği (SCN) üstlenir.

2. Kortizol ve Sirkadiyen Ritim

• Kortizol, hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) ekseni tarafından düzenlenen steroid yapılı bir glukokortikoid hormondur.
• Kortizolün salgılanma düzeni, sirkadiyen ritimle sıkıca ilişkilidir ve gün içerisinde belirgin bir döngü gösterir.
• Kortizol seviyeleri sabah erken saatlerde (genellikle sabah 06.00-08.00 arası) en yüksek seviyeye ulaşır. Bu artış, uyanıklığı ve günlük aktivitelere hazırlığı destekler.
• Gün boyunca kortizol seviyeleri kademeli olarak düşer ve gece saatlerinde (özellikle gece yarısından sonra) en düşük düzeylerine iner. Bu düşük seviyeler uyku başlangıcını ve devamını kolaylaştırır.

---

Kortizol ve Uyku Arasındaki İlişki

---

1. Kortizolün Uyku Üzerindeki Etkileri

• Kortizolün sabah saatlerinde yükselmesi, vücudu uyandırıcı ve gün içindeki faaliyetlere hazırlayıcı rol oynar.
• Akşam saatlerinde kortizol seviyelerinin düşmesi ise vücudun uykuya geçişini kolaylaştırır. Yüksek kortizol seviyeleri ise aksine, uykuyu geciktirebilir veya uykunun kalitesini bozabilir.

2. Uyku Döngüleri ile Kortizol Seviyesi Arasındaki İlişki

• Derin uyku (özellikle NREM uykusu) sırasında kortizol seviyeleri oldukça düşüktür.
• REM uykusu ve uyanıklık sırasında kortizol seviyelerinde hafif yükselmeler görülebilir.

---

Uyku Bozuklukları ve Kortizol

---

1. Kortizol Artışı ile İlişkili Uyku Bozuklukları

• Akşam veya gece boyunca artan kortizol seviyeleri uykuya dalmayı ve uykunun sürdürülmesini zorlaştırır.
• Özellikle akut stres, kaygı veya kronik psikolojik stres durumlarında gece kortizol seviyeleri yükselebilir ve insomnia gibi uyku bozuklukları gelişebilir.

2. Cushing Sendromu ve Uyku

• Cushing sendromunda kortizol düzeyleri kronik olarak yüksektir. Bu durum sıklıkla insomnia, uykunun parçalanması veya genel olarak düşük uyku kalitesine yol açabilir.
• Ayrıca, gece yüksek kortizol seviyeleri uykunun restoratif fonksiyonlarını da azaltabilir.

---

Tıbbi Kortizon (Kortikosteroidler) Kullanımı ve Uyku

---

1. Kortikosteroidlerin Uyku Üzerindeki Etkileri

• Tıbbi bağlamda kullanılan kortizon (örneğin prednizon, metilprednizolon gibi kortikosteroidler), vücutta doğal kortizolün etkilerini taklit eden sentetik hormonlardır.
• Kortikosteroidler, özellikle öğleden sonra veya akşam geç saatlerde kullanıldığında, vücudun doğal kortizol ritmini bozabilir.
• Bu durum sıklıkla uykuya dalma güçlüğü, gece uyanmaları, yüzeyel uyku ve genel uykusuzluk problemlerine neden olur.

2. İlaç Kullanımının Zamanlaması

• Kortikosteroidlerin sabah saatlerinde kullanılması, sirkadiyen ritmin korunmasına ve uyku üzerindeki olumsuz etkilerin azaltılmasına yardımcı olabilir.

---

Kronik Uyku Yoksunluğu ve Kortizol

---

1. Uyku Yoksunluğunun Kortizol Salgısına Etkileri

• Kronik uyku yoksunluğu, akşam kortizol seviyelerinin yükselmesine neden olarak, kortizol ritmini bozar.
• Bu durum, artan kortizol seviyeleri nedeniyle daha fazla uyku bozukluğuna neden olabilir ve sonuç olarak kısır döngü ortaya çıkar (uykusuzluk → yüksek kortizol → daha fazla uykusuzluk).

2. Kronik Uyku Yoksunluğunun Sağlık Üzerindeki Etkileri

• Uzun süreli kronik uyku yoksunluğu, yüksek kortizol düzeyleri nedeniyle obezite, insülin direnci, hipertansiyon, depresyon ve bağışıklık sisteminin zayıflaması gibi ciddi sağlık problemlerine de yol açabilir.

---

Diğer Sağlık Etkileri

---

• Kronik olarak yüksek kortizol seviyeleri sadece uykuyu bozmakla kalmaz; aynı zamanda vücudun genel sağlığını ciddi biçimde etkileyebilir:
  • Kilo artışı ve abdominal obezite
  • Tip 2 diyabet ve insülin direnci
  • Hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalıklar
  • Depresyon ve anksiyete gibi psikolojik sorunlar
  • Bağışıklık fonksiyonlarının bozulması ve enfeksiyon riskinin artışı
  • Osteoporoz ve kas kütlesinde azalma

---

---

1. Kortizonun Tarihsel Arka Planı ve İlk Çalışmalar

• Kortizonun keşfi, adrenal bezlerin işleviyle ilgili araştırmalarla başlamıştır. Adrenal bezlerin fonksiyonları üzerine ilk bilimsel çalışmalar 19. yüzyılın ortalarında yapılmaya başlanmıştır.
• Thomas Addison, 1855 yılında adrenal bez yetmezliği durumunu tanımlamış (Addison Hastalığı) ve bu bezlerin insan sağlığındaki önemini ortaya koymuştur.
• 1930’larda adrenal korteks hormonlarının önemini ortaya koyan ilk çalışmalar yapılmış; özellikle adrenal yetmezlik ve böbreküstü bezleri tarafından salgılanan hormonların yaşam için kritik önemi anlaşılmıştır.

---

2. Kortizonun İzolasyonu ve Yapısal Tanımlaması

• Kortizonun izolasyonu ve sentezi, 20. yüzyılın ortalarında gerçekleşmiştir.
• İlk adım olarak, 1935 yılında İsviçreli biyokimyacı Tadeusz Reichstein tarafından adrenal korteks hormonları izole edilmeye başlanmış ve çeşitli steroid yapıları ortaya konulmuştur.
• 1936 yılında, Amerikalı biyokimyacı Edward Calvin Kendall, kortikal steroidleri (özellikle “bileşik E” olarak adlandırdığı kortizon öncüsünü) ilk kez izole etti.
• 1946 yılında Lewis Hastings Sarett, ilk kez kortizonu kimyasal olarak sentez etmeyi başarmıştır.

---

3. Kortizonun Klinik Kullanıma Sunulması ve Nobel Ödülü

• Kortizonun terapötik etkilerinin keşfi ise 1948 yılında Philip Showalter Hench tarafından gerçekleştirilmiştir.
• Mayo Klinik’te romatoid artrit hastaları üzerinde kortizonun belirgin anti-enflamatuar etkilerini keşfeden Hench, bu buluşuyla kortizonun tıbbi kullanımına kapı açmıştır.
• Bu keşfin ardından, 1950 yılında Edward C. Kendall, Tadeusz Reichstein ve Philip S. Hench, adrenal korteks hormonları üzerine çalışmaları ve kortizonun terapötik kullanımı nedeniyle Nobel Tıp Ödülü’ne layık görülmüşlerdir.

---

4. Kortizonun Farmakolojik Gelişimi ve Yaygın Kullanımı

• 1950’lerden sonra kortizon ve türevleri (prednizon, prednizolon, metilprednizolon vb.) tıbbi kullanımda hızla yaygınlaşmıştır.
• Romatoid artrit, lupus, astım, alerjik reaksiyonlar ve immünolojik hastalıklar gibi çok sayıda hastalığın tedavisinde kortikosteroidlerin etkinliği kanıtlanmıştır.
• Kortizonun klinik etkileri üzerine devam eden araştırmalar, bugün kortikosteroidleri en yaygın kullanılan ilaç sınıflarından biri hâline getirmiştir.

---

5. Kortizonun Yan Etkilerinin Keşfedilmesi ve İlaç Geliştirme Süreci

• Kortizonun uzun süreli kullanımıyla ilişkili ciddi yan etkiler (Cushing sendromu, osteoporoz, hipertansiyon, diyabet gibi) kısa zamanda fark edilmiştir.
• Bu durum, daha düşük yan etkilere sahip sentetik kortikosteroidlerin geliştirilmesini teşvik etmiş ve kortikosteroid türevlerinin daha güvenli kullanımı üzerine çalışmalar yapılmıştır.

---

1. Addison, T. (1855). On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Suprarenal Capsules. London: Samuel Highley.
2. Kendall, E.C. (1936). Isolation of a crystalline compound from the suprarenal gland having the qualitative properties of cortin. Science, 84(2172), 295-296.
3. Reichstein, T. (1936). Über Bestandteile der Nebennieren-Rinde. VI. Trennungsmethoden sowie Isolierung der Substanzen F. alpha und Substanz L. Helvetica Chimica Acta, 19(1), 1107-1126.
4. Sarett, L.H. (1946). Partial synthesis of pregnene-4-triol-17(beta), 20(beta), 21-dione-3,11 and pregnene-4-diol-17(beta), 21-trione-3,11,20 monoacetate. Journal of Biological Chemistry, 162(3), 601-631.
5. Hench, P.S., Kendall, E.C., Slocumb, C.H., & Polley, H.F. (1949). The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy-11-dehydrocorticosterone: compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Proceedings of the Staff Meetings of the Mayo Clinic, 24(8), 181-197.
6. Nobel Prize Committee. (1950). The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950 awarded jointly to Edward Calvin Kendall, Tadeusz Reichstein and Philip Showalter Hench “for their discoveries relating to the hormones of the adrenal cortex, their structure and biological effects”.
7. Weitzman, E.D., Zimmerman, J.C., Czeisler, C.A., & Ronda, J. (1983). Cortisol secretion is inhibited during sleep in normal man. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 56(2), 352-358.
8. Monder, C., & Shackleton, C.H. (1984). 11β-hydroxysteroid dehydrogenase: fact or fancy?, Steroids, 44(5), 383-417.
9. Walker, B.R., & Edwards, C.R.W. (1991). 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency and syndrome of apparent mineralocorticoid excess, Endocrinology Reviews, 12(1), 92-104.
10. Leproult, R., Copinschi, G., Buxton, O., & Van Cauter, E. (1997). Sleep loss results in an elevation of cortisol levels the next evening. Sleep, 20(10), 865-870.
11. Van Cauter, E., Leproult, R., & Kupfer, D.J. (1996). Effects of gender and age on the levels and circadian rhythmicity of plasma cortisol. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 81(7), 2468-2473.
12. Perras, B., Marshall, L., Kohler, G., Born, J., & Fehm, H.L. (1999). Sleep and endocrine changes after intranasal administration of growth hormone-releasing hormone in young and aged humans. Psychoneuroendocrinology, 24(7), 743-757.
13. Stewart, P.M., & Krozowski, Z.S. (1999). 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase, Vitamins & Hormones, 57, 249-324.
14. Buckley, T. M., & Schatzberg, A. F. (2005). On the interactions of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and sleep: normal HPA axis activity and circadian rhythm, exemplary sleep disorders. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(5), 3106-3114.
15. Steiger, A. (2007). Neurochemical regulation of sleep. Journal of Psychiatric Research, 41(7), 537-552.
16. Chrousos, G.P. (2009). Stress and disorders of the stress system. Nature Reviews Endocrinology, 5(7), 374-381.
17. Balbo, M., Leproult, R., & Van Cauter, E. (2010). Impact of sleep and its disturbances on hypothalamo-pituitary-adrenal axis activity. International Journal of Endocrinology, 2010, Article ID 759234.
18. Ferrari, P. (2010). The role of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in human hypertension, Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 1802(12), 1178-1187.
19. Odermatt, A., & Kratschmar, D.V. (2012). Tissue-specific modulation of mineralocorticoid receptor function by 11β-hydroxysteroid dehydrogenases: An overview, Molecular and Cellular Endocrinology, 350(2), 168-186.
20. Chapman, K., Holmes, M., & Seckl, J. (2013). 11β-Hydroxysteroid dehydrogenases: intracellular gate-keepers of tissue glucocorticoid action, Physiological Reviews, 93(3), 1139-1206.
21. Burns, C.M. (2016). The history of cortisone discovery and its legacy in medicine. Journal of Endocrinology, 229(2), R11-R28.
22. Funder, J.W. (2017). Apparent Mineralocorticoid Excess, The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 165(Pt A), 151-153.