Levodopa

Kimyasal olarak L-3,4-dihidroksifenilalanin olarak bilinen Levodopa, tirozin amino asidinin bir türevidir.

1. Moleküler Formül ve Yapı

• Moleküler Formül: C₉H₁₁NO₄
• Moleküler Ağırlık: 197,19 g/mol
• Yapısal Özellikleri:
  • Levodopa, bir benzen halkasına bağlı iki hidroksil grubu (-OH) olan bir katekol türevidir.
  • Bir amin (-NH₂) grubu ve bir karboksil (-COOH) grubu içeren bir amino asit yapısına sahiptir, bu da onu amfifilik yapar.

2. Fiziksel Görünüm

• Hal: Katı
• Renk: Beyaz ila hafif kirli beyaz kristal toz
• Koku: Kokusuz
• Çözünürlük:
  • Suda az çözünür (20°C’de ~0,5 g/L).
  • Seyreltik asitlerde az çözünür, çözünürlüğü artıran tuzlar oluşturur.
  • Alkol ve eter gibi organik çözücülerde pratik olarak çözünmez.

3. Stereokimya

• Levodopa biyolojik olarak aktif L-izomeridir (levorotatory).
• Levodopanın D-izomeri farmakolojik aktivitesinin olmaması nedeniyle terapötik olarak kullanılmamaktadır.

4. Fonksiyonel Gruplar

• Kateşol Grubu (3,4-dihidroksibenzen):
  • Dopamin sentezi için bir öncü olarak hizmet etme yeteneğinden sorumludur.
  • Oksidasyon-redüksiyon reaksiyonlarında yer alır.
• Amino Asit İşlevleri:
  • Bazlarla tuz oluşumuna izin veren bir karboksil (-COOH) grubu içerir.
  • Amino (-NH₂) grubu, dopamin oluşturmak için enzimatik dekarboksilasyona katılır.

5. İstikrar

• Oksidasyona Duyarlı:
  • Levodopa oksijen, ışık veya nem varlığında kararsızdır.
  • Koyu renkli ürünler oluşturmak üzere oksidatif bozunmaya uğrayarak etkinliğini azaltır.
• Saklama Koşulları:
  • Hava geçirmez kaplarda, ışık ve nemden korunarak saklanmalıdır.

6. pKa Değerleri

• Karboksil Grubu: pKa ≈ 2.32
• Amino Grubu: pKa ≈ 8.72
• Bu değerler levodopanın farklı pH ortamlarındaki çözünürlüğünü ve iyonizasyonunu etkiler ve vücuttaki emilimi ve dağılımı için kritik öneme sahiptir.

7. Kimyasal Özelliklerin Farmakokinetik Etkileri

• Kan-Beyin Bariyeri Penetrasyonu:
  • Küçük moleküler boyutu ve polar grupları nedeniyle levodopa, aktif amino asit taşıyıcıları aracılığıyla kan-beyin bariyerinden taşınır.
• İlaç Doğası:
  • Katekol ve amin grupları levodopayı L-aromatik amino asit dekarboksilaz (DOPA dekarboksilaz) tarafından enzimatik olarak dopamine dönüştürülen bir öncü (ön ilaç) yapar.

8. Enzimlerle Reaksiyon

• Levodopa geçer:
• Öncelikle merkezi sinir sisteminde Dekarboksilasyon (dopamine).
• O-metilasyon (katekol-O-metiltransferaz, COMT tarafından), azaltılmış aktiviteye sahip bir metabolit olan 3-O-metildopa (3-OMD) oluşturur.

Levodopa, Parkinson hastalığının motor semptomlarını yönetmek amacıyla çeşitli farmasötik formlarda ve farklı kombinasyonlarla piyasada bulunmaktadır. Tek başına nadiren kullanılır; genellikle periferik dönüşümünü önlemek ve biyoyararlanımı artırmak amacıyla karbidopa veya benserazid gibi dopamin dekarboksilaz inhibitörleri ile kombine edilir.

1. Oral Tablet Formları

a) Levodopa + Karbidopa

• Standart tablet veya film kaplı tablet formundadır.
• Ticari örnekler: Sinemet®, Parcopa®
• Yaygın dozlar: 100 mg levodopa + 25 mg karbidopa / 250 mg + 25 mg

b) Levodopa + Benserazid

• Ticari örnek: Madopar®
• Yaygın dozlar: 100 mg levodopa + 25 mg benserazid / 200 mg + 50 mg

2. Kontrollü Salım (CR / ER / XR) Formları

• Gece boyunca semptom kontrolü sağlamak amacıyla geliştirilmiş uzun salımlı formlar.
• Ticari örnekler: Sinemet CR®, Madopar HBS®, Rytary® (ABD)
• Avantajı: Dalgalanmayı (on-off fenomeni) azaltma potansiyeli.

3. Dispersible / Efervesan Tabletler

• Suya atılarak çözünen ve hızlı etki gösteren formlar.
• Genellikle sabahları hızlı başlangıç için kullanılır.
• Ticari örnek: Madopar® Dispersible

4. İnfuzyon Formları

a) Levodopa + Karbidopa Jejunal İnfuzyon (LCIG)

• Ticari örnek: Duodopa® / Duopa®
• Gastrointestinal yolla (perküten endoskopik gastrostomi ile) doğrudan jejunuma verilen jell form.
• İleri Parkinson’da “motor dalgalanma”yı azaltmak için kullanılır.

5. Kombinasyon Ürünleri (Üçlü Kombinasyonlar)

a) Levodopa + Karbidopa + Entakapon

• Entakapon bir COMT inhibitörüdür; levodopa’nın etkisini uzatır.
• Ticari örnek: Stalevo®
• Yaygın dozlar: 100/25/200 mg (levodopa/karbidopa/entakapon)

6. Orally Disintegrating Tablet (ODT) Formları

• Ağızda çözünerek yutma zorluğu olan hastalarda kolaylık sağlar.
• Ticari örnek: Parcopa®

Not: Ticari isimler ülkeye göre değişiklik gösterebilir; aynı kombinasyon farklı isimlerle pazarlanabilir.

Levodopa’nın (L-Dopa)** tarihi, nörofarmakoloji ve nörodejeneratif hastalıkların tedavisindeki daha geniş ilerlemeleri yansıtan olağanüstü bir bilimsel keşif, azim ve yenilik hikayesidir. Doğal bir bileşik olarak tanımlanmasından Parkinson hastalığı tedavisinde altın standart haline gelmesine kadar levodopanın yolculuğu biyokimya, nöroloji ve klinik tıptaki dönüm noktalarını bir araya getiriyor.

1. L-Dopa’nın Erken Keşfi

Hikaye 1910 yılında, biyokimya alanında öncü olarak kabul edilen Polonyalı kimyager Casimir Funk ‘ın amino asitleri yaşamın temel yapı taşları olarak tanımlamasıyla başlar. L-Dopa’nın spesifik izolasyonu ilk olarak 1913 yılında Japon araştırmacı Dr. Nagai Akira tarafından Vicia faba (bakla) tohumlarından elde edilmiştir. O zamanlar biyolojik önemi bilinmese de, bu dönüm noktası gelecekteki keşifler için kimyasal bir temel oluşturdu.

1930’larda araştırmacılar tirozin içeren biyokimyasal yolları araştırdılar ve L-Dopa dopaminin öncüsü olarak tanımlandı. Bu bulgu önemliydi ancak dopamin henüz beyin fonksiyonlarıyla ilişkilendirilmediği için akademik bir merak olarak kaldı.

2. Dopamin ve Beyin

1950’ler beyin kimyasının anlaşılmasında sismik bir değişim getirdi. İsveçli biyokimyacı Arvid Carlsson dopaminin sadece norepinefrinin öncüsü olmadığını, kendi başına önemli bir nörotransmitter olduğunu gösterdi. 1957 yılında Carlsson, Parkinson semptomları gösteren hayvanların beyinlerinde dopamin seviyelerinin önemli ölçüde azaldığını gösterdi.

Carlsson’un ekibi ayrıca L-Dopa uygulamasının bu hayvanlarda motor fonksiyonu geri kazandırdığını keşfetti. 1959’da yayınlanan bu buluş, dopamin eksikliğini Parkinson hastalığına bağlayan ilk doğrudan kanıtı sağladı. Carlsson’un çalışması kendisine 2000 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü kazandırarak sinirbilim üzerindeki derin etkisinin tanınmasını sağlamıştır.

3. İlk İnsan Denemeleri

Hayvan çalışmalarından insan deneylerine sıçrama 1960’ların başında gerçekleşti. Avusturyalı nörolog Walter Birkmayer ve farmakolog Ole Hornykiewicz ilerlemiş Parkinson hastalığı olan hastalara L-Dopa uyguladı. 1961’de yayınlanan sonuçları olağanüstüydü: hareketsiz kalan hastalar hareket etme, konuşma ve hatta yürüme becerilerini yeniden kazandılar. Bu, dopamin replasman tedavisinin şafağını işaret ediyordu.

Ancak, L-Dopa’nın ilk formülasyonları sorunluydu. Klinik faydalar elde etmek için yüksek dozlar gerekmiş, bu da bulantı, kusma ve periferik dopamin dönüşümüne bağlı kardiyovasküler komplikasyonlar gibi ciddi yan etkilere yol açmıştır.

4. Oyunu Değiştiren Karbidopa İlavesi

1970’lerde karbidopa ve benserazid gibi periferik dekarboksilaz inhibitörlerinin geliştirilmesiyle önemli bir dönüm noktası yaşanmıştır. Bu bileşikler levodopanın beyin dışında dopamine erken dönüşümünü önleyerek yan etkileri önemli ölçüde azalttı ve terapötik etkinliği artırdı.

Levodopa ile karbidopa kombinasyonu (Sinemet® olarak pazarlanmaktadır) Parkinson tedavisinde devrim yaratmıştır ve günümüzde de tedavinin temel taşı olmaya devam etmektedir. Bu yenilik, levodopanın daha düşük dozlarda kullanılmasını sağlayarak yan etkileri en aza indirirken merkezi sinir sistemindeki kullanılabilirliğini en üst düzeye çıkarmıştır.

5. Uzatılmış Salımlı Formülasyonlar ve Yardımcı Tedaviler

1980’ler ve 1990’larda levodopa tedavisinde, motor dalgalanmalar (açma-kapama fenomeni) ve diskineziler (istemsiz hareketler) gibi sınırlamalarını ele alan iyileştirmeler görüldü. Daha stabil plazma seviyeleri ve daha düzgün semptom kontrolü sağlayan uzatılmış salımlı formülasyonlar piyasaya sürülmüştür.

Aynı dönemde, levodopanın etkisini uzatmak için katekol-O-metiltransferaz (COMT) inhibitörleri (örn. entakapon) ve monoamin oksidaz-B (MAO-B) inhibitörleri gibi yardımcı tedaviler geliştirilmiştir. Bu gelişmeler levodopanın Parkinson hastalığı yönetiminde altın standart olma konumunu daha da sağlamlaştırmıştır.

6. Modern Yenilikler ve Zorluklar

Son yıllarda, araştırmacılar levodopanın uzun vadeli komplikasyonlarını ele almaya çalışmışlardır. Bir pompa aracılığıyla doğrudan ince bağırsağa verilen levodopa-karbidopa bağırsak jelinin (LCIG) geliştirilmesi, ilerlemiş Parkinson hastalığı olan hastalar için sonuçları iyileştirmiştir.

Ayrıca, gen terapisi, dopamin agonistleri ve kök hücre tedavilerine yönelik çalışmalar levodopanın rolünü tamamlamaya devam etmekte ve nörodejeneratif bozukluklara daha kapsamlı bir yaklaşım için umut vermektedir.

1. Cotzias, G.C., Van Woert, M.H., Schiffer, L.M. (1967). Aromatic amino acids and modification of parkinsonism. New England Journal of Medicine, 276(7), 374–379.
2. Koller, W.C., Hutton, J.T., Tolosa, E., Capildeo, R. (1999). Immediate- and controlled-release carbidopa/levodopa in Parkinson’s disease: a 5-year study. Archives of Neurology, 56(4), 482–488.
3. Hauser, R. A., & Holford, N. H. (2002). Quantitative Description of Loss of Clinical Benefit Following Withdrawal of Levodopa-Carbidopa and Bromocriptine in Early Parkinson’s Disease. Movement Disorders, 17(5), 961-968. doi:10.1002/mds.10224
4. Katzenschlager, R., & Lees, A. J. (2002). Treatment of Parkinson’s Disease: Levodopa as the First Choice. Journal of Neurology, 249(Suppl 2), II19-II24. doi:10.1007/s00415-002-1204-6
5. Nyholm, D., Nilsson Remahl, A.I., Dizdar, N., Constantinescu, R., Holmberg, B., Jansson, R., … & Widner, H. (2005). Duodenal levodopa infusion monotherapy vs oral polypharmacy in advanced Parkinson disease. Neurology, 64(12), 2168–2173.
6. Poewe, W., Antonini, A., Zijlmans, J.C., Burkhard, P.R., Vingerhoets, F. (2010). Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: current status and new developments. Journal of Neurology, 257(Suppl 2), S253–S264.
7. Pahwa, R., & Lyons, K. E. (2010). Levodopa-Related Wearing-Off in Parkinson’s Disease: Identification and Management. Current Medical Research and Opinion, 26(4), 841-849. doi:10.1185/03007991003687001
8. Olanow, C. W., & Schapira, A. H. V. (2013). Levodopa: Efficacy and Side Effects. Movement Disorders, 28(7), 980-984. doi:10.1002/mds.25554
9. Connolly, B. S., & Lang, A. E. (2014). Pharmacological Treatment of Parkinson Disease: A Review. JAMA, 311(16), 1670-1683. doi:10.1001/jama.2014.3654
10. Antonini, A., Fung, V.S., Boyd, J.T., Slevin, J.T., Hall, C., Chatamra, K. (2015). Effect of levodopa–carbidopa intestinal gel on dyskinesia in advanced Parkinson’s disease patients. Movement Disorders, 30(4), 500–509.