Ruksolitinib

18. Ekim 2021 · arztchen

Ruxolitinib ismi üç etimolojik bileşenden oluşur:

Ruxo–: Molekülün özgün adlandırması; anlamı yoktur, ayırt edici önek.
–li–: JAK inhibitörlerini belirtir (özelleştirilmiş inhibitör alt sınıfı).
–tinib: Tirozin kinaz inhibitörü olduğunu ifade eden standart son ek.

🔹 Ruxolitinib = Ruxo + li (JAK) + tinib (kinaz inhibitörü)

Etken madde: Ruxolitinib (INN)
Tuz formu: Ruxolitinib fosfat
Molekül sınıfı: Pirolopirimidin-pirazol türevi
Moleküler formül: C17H18N6 • H3PO4
Mekanizma: ATP mimetiği; kinaz inhibitörü

Ruxolitinib, Janus kinaz (JAK) inhibitörleri sınıfına ait bir moleküldür. Yapısal olarak, pirolopirimidin iskeleti üzerinde konumlanmış pirazol halkası sayesinde ATP’nin bağlandığı bölgeyi taklit ederek JAK1 ve JAK2 enzimlerinin fosforilasyon yetisini selektif olarak engeller. Bu inhibisyon, sitokin reseptörlerinin sinyal iletimini bloke eder ve sonuçta STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) proteinlerinin aktivasyonu önlenir.

JAK-STAT yolu, özellikle hematopoetik hücrelerin çoğalması, farklılaşması ve immün düzenlemeleri açısından kritik bir sinyal yoludur. Ruxolitinib, JAK1 ve JAK2 enzimlerinin tirozin kinaz aktivitelerini inhibe ederek, özellikle aşağıdaki biyolojik süreçleri hedef alır:

Proinflamatuar sitokin üretiminin azaltılması
Miyeloproliferatif neoplazilerde anormal klonal hücre proliferasyonunun baskılanması
İmmün yanıtın modülasyonu (özellikle atopik dermatitte)

Bu etkiler, özellikle JAK2 V617F mutasyonu gibi patolojik varyantların gözlendiği durumlarda anlam kazanır.

Miyelofibroz: Primer miyelofibroz, post-polisitemi vera miyelofibroz veya post-esansiyel trombositemi miyelofibroz gibi BCR-ABL-negatif miyeloproliferatif hastalıklarda splenomegali ve semptom kontrolü amacıyla.
Polisitemi vera: Hidroksiüreye dirençli veya intoleran hastalarda hematokrit kontrolü ve semptomların hafifletilmesi için.
Atopik dermatit (ABD’de topikal form): Şiddetli atopik dermatit olgularında, özellikle sistemik tedaviye alternatif olarak.

COVID-19: Özellikle sitokin fırtınasının baskılanması amacıyla immünmodülatör potansiyeli nedeniyle araştırılmıştır (2020 itibariyle).

Özellik	Değer / Açıklama
Biyoyararlanım	~95%
Maksimum plazma konsantrasyonu (Tmax)	1-2 saat
Yarı ömür (t½)	3-6 saat
Protein bağlanma oranı	~97%
Metabolizma	Hepatik; başlıca CYP3A4 aracılı
Atılım	İdrarla (%74), dışkıyla (%22)

Ruxolitinib oral yoldan uygulanır ve tablet formunda piyasadadır. Dozaj, hastanın trombosit sayısına, endikasyona ve renal/hepatik fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir. Tipik rejim günde 2 kez uygulamadır.

Not: CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında doz ayarlaması gereklidir (örneğin ketokonazol, klaritromisin gibi).

Ruxolitinibe veya bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık
Şiddetli nötropeni veya trombositopeni (başlangıç trombosit sayısı <50.000/mm³)
Aktif, ciddi enfeksiyon varlığı

Kemik iliği supresyonu: Trombositopeni, nötropeni ve anemi sık görülür; düzenli kan sayımı önerilir.
Enfeksiyon riski: Tüberküloz, herpes zoster, BK virüsü reaktivasyonu ve diğer fırsatçı enfeksiyonlar bildirilen advers olaylardandır.
Lipid artışı: Uzun süreli kullanımda serum lipid seviyelerinde artış olabilir.
Sekonder maligniteler: Uzun süreli immün baskılamaya bağlı olarak deri kanserleri dahil olmak üzere bazı maligniteler bildirilmiştir.

CYP3A4 inhibitörleri: Ketokonazol, klaritromisin, ritonavir gibi ilaçlar ruxolitinibin plazma düzeyini artırabilir → doz azaltımı gerekebilir.
CYP3A4 indükleyicileri: Rifampisin, karbamazepin gibi ajanlar etkisini azaltabilir.
Potansiyel QT uzaması yapan ilaçlarla dikkatli kombinasyon önerilir.

Trombositopeni
Anemi
Nötropeni
Baş ağrısı
Dizüri

Sepsis, tüberküloz, viral reaktivasyonlar
Sekonder maligniteler (özellikle uzun süreli kullanımda)
Hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH) olguları nadir de olsa bildirilmiştir.

Keşif

1. Moleküler Hedefin Belirlenmesi: JAK-STAT Yolu

1990’lar sonu – 2000’ler başı: Janus kinaz (özellikle JAK2) mutasyonlarının hematolojik malignitelerde rol oynadığı anlaşılmaya başlandı.
2005: JAK2 V617F mutasyonu, miyeloproliferatif neoplaziler (MPN) ile ilişkilendirilmiştir (Baxter et al., 2005; James et al., 2005). Bu mutasyon, JAK2’nin konstitutif aktivasyonuna neden olarak hücre proliferasyonunu kontrolsüz hâle getirir.

2. Ruxolitinib’in Keşfi

Ruxolitinib, Amerikan biyoteknoloji şirketi Incyte Corporation tarafından geliştirilen ilk oral JAK1/2 inhibitörüdür.
Molekül, ilk olarak 2005–2006 yılları arasında Incyte laboratuvarlarında sentetik JAK inhibitörü taramaları sırasında tanımlandı.
INCB018424 kod numarası ile araştırmalarda yer aldı. ATP’nin bağlanma cebini taklit eden bir yapı geliştirilmiş ve yüksek selektivite ile JAK1 ve JAK2 enzimlerini inhibe ettiği gösterilmiştir.

3. Klinik Araştırmalar

2007: Faz I çalışmaları başlatıldı.
2009: Faz II çalışmaları, özellikle miyelofibrozda semptomatik düzelme ve splenomegali regresyonu gösterdi.
2010–2011: COMFORT-I ve COMFORT-II adı verilen iki büyük Faz III çalışmada miyelofibroz tedavisinde etkinliği gösterildi (Verstovsek et al., 2012).

4. Ruhsatlandırma

Kasım 2011: ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), ruxolitinib’i myelofibrosis tedavisi için onayladı. Ruxolitinib böylece, dünyada onaylanan ilk JAK inhibitörü oldu.
Ağustos 2012: Avrupa İlaç Ajansı (EMA), Jakavi ticari adıyla Avrupa’da onay verdi.
2014: Polisitemi vera endikasyonu için onay aldı.
2021: ABD’de atopik dermatit için topikal formu (Opzelura) onaylandı.

İleri Okuma

James C. et al. (2005). “A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera.” Nature, 434(7037), 1144–1148.
Baxter E. J. et al. (2005). “Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders.” Lancet, 365(9464), 1054–1061.
Verstovsek S. et al. (2010). “Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis.” N Engl J Med, 363(12), 1117–1127.
U.S. FDA (2011). “Approval Letter for Jakafi (ruxolitinib).” Center for Drug Evaluation and Research (CDER).
EMA (2012). “Jakavi EPAR Summary for the Public.” European Medicines Agency.
Verstovsek S. et al. (2012). “Ruxolitinib versus Best Available Therapy for the Treatment of Myelofibrosis.” N Engl J Med, 366(9), 799–807.
Shi J. G. et al. (2014). “Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of ruxolitinib: JAK1/JAK2 inhibitor.” Clin Pharmacokinet, 53(5), 361–371.
Vannucchi A. M. et al. (2015). “Ruxolitinib versus Standard Therapy for the Treatment of Polycythemia Vera.” N Engl J Med, 372(5), 426–435.
Cao Y. et al. (2020). “Ruxolitinib in treatment of severe COVID-19: A multicenter, single-blind, randomized controlled trial.” J Allergy Clin Immunol, 146(1), 137–146.e3.
FDA Label (2021). “Jakafi (ruxolitinib) prescribing information.” Incyte Corporation, USA.
European Medicines Agency (EMA) (2022). “Jakavi: EPAR – Product Information.”

1. Moleküler Hedefin Belirlenmesi: JAK-STAT Yolu

2. Ruxolitinib’in Keşfi

3. Klinik Araştırmalar

4. Ruhsatlandırma

İlgili Yazılar

Ivermectin

Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim

Urapidil

Higromisin B