Tianeptin

Bir trisiklik antidepresan (TCA) olan Tianeptin, benzersiz farmakolojik özellikleri ve etki mekanizmasıyla diğer TCA’lardan ayrılır. 1960’lı yıllarda Fransız şirketi Servier tarafından keşfedilip geliştirildi ve 1980’lerin sonunda Stablon markası altında Fransa’da tanıtıldı. Geleneksel antidepresanlardan farklı olarak tianeptin, tipik olarak serotonin geri alımını engelleyen çoğu antidepresan ilacın mekanizmasıyla çelişen, öncelikle beyindeki serotonin (5-HT) alımını artıran atipik etki şekliyle dikkat çekiyor.

Kimyasal Özellikler

Tianeptin kimyasal olarak 7-[(3-Kloro-6,11-dihidro-6-metil-5,5-dioksidodibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)amino]heptanoik asit S olarak tanımlanır, S-dioksit. Moleküler formülü C21H25ClN2O4S olup yapısında klor, nitrojen, oksijen ve kükürt atomlarının varlığını gösterir. Bu karmaşık yapı benzersiz farmakolojik özelliklerine katkıda bulunur. Yapısal olarak öncelikle serotonin ve norepinefrin gibi nörotransmiterlerin geri alımını engellemek üzere tasarlanmış çoğu trisiklik antidepresanın aksine, tianeptin’in yapısı beyindeki serotonin alımını artırmasına olanak tanır.

Farmakolojik Özellikleri ve Etki Mekanizması

Tianeptine’in etki mekanizması karmaşıktır ve tam olarak anlaşılamamıştır. Seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI’lar) etkisinin aksine, ruh hali düzenlemesinde rol oynayan bir nörotransmitter olan serotoninin geri alımını arttırdığı bilinmektedir. Bu benzersiz mekanizma, cinsel işlev bozukluğu ve kilo alımı gibi diğer antidepresanlarla ilişkili daha az yan etkiyle depresyonun tedavisindeki etkinliğine katkıda bulunabilir. Ek olarak, tianeptinin anti-anksiyete özelliklerine sahip olduğu ve beynin kendini adapte etme ve yeniden organize etme yeteneği olan bilişsel işlevi ve nöroplastisiteyi iyileştirdiği bulunmuştur.

Son çalışmalar, tianeptinin glutamaterjik sistemi de modüle edebileceğini ve bunun antidepresan ve anksiyolitik etkilerine katkıda bulunabileceğini öne sürüyor. Glutamaterjik nörotransmisyonun modülasyonu, serotonin geri alımının arttırılmasının yanı sıra, özellikle stresin neden olduğu nöral plastisite değişiklikleri bağlamında tianeptinin terapötik etkilerinde çok önemli bir rol oynayabilir.

Farmakodinamik Özellikler

Tianeptinin farmakodinamiği birkaç benzersiz etkiyle karakterize edilir:

Serotonin Alımının Arttırılması: Tipik antidepresanların etkisinin aksine, tianeptin beyindeki serotoninin geri alımını arttırır; bunun, serotonin geri alım inhibisyonu ile ilişkili yaygın yan etkiler olmaksızın ruh hali stabilizasyonuna ve depresif semptomların hafifletilmesine katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
Glutamaterjik Sistemin Modülasyonu: Tianeptin, glutamaterjik sistem üzerinde kritik olan AMPA (a-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiyonik asit) ve NMDA (N-metil-D-aspartat) reseptörlerini modüle ederek etki eder. sinaptik esneklik, öğrenme ve hafıza. Bu modülasyonun antidepresan ve anksiyolitik etkilerine katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.
Opioid Reseptör Agonizmi: Son araştırmalar, tianeptinin μ-opioid reseptöründe (MOR) ve daha az ölçüde δ-opioid reseptöründe (DOR) tam bir agonist olarak hareket ettiğini belirlemiştir; bu, depresyon ve depresyon tedavisindeki etkinliğini açıklayabilir. yüksek dozlarda kötüye kullanım potansiyeli.

Farmakokinetik Özellikler

Tianeptin’in farmakokinetik profili hızlı emilim, metabolizma ve eliminasyon ile karakterize edilir:

Emilim: Tianeptin, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve pik plazma konsantrasyonlarına 0,5 ila 1 saat içinde ulaşılır. Biyoyararlanımı gıda alımından önemli ölçüde etkilenmez.
Dağılım: Nispeten düşük bir protein bağlanma oranına sahiptir; bu, ilacın önemli bir kısmının terapötik etkilerini göstermek için plazmada serbest kaldığını düşündürmektedir.
Metabolizma: Tianeptin, karaciğerde β-oksidasyon ve konjugasyon yoluyla yoğun bir metabolizmaya uğrar ve bu da farmakolojik olarak inaktif olduğu düşünülen metabolitlerin oluşumuna yol açar.
Eliminasyon: İlaç ve metabolitleri esas olarak böbrekler yoluyla atılır. Yaklaşık 2,5 ila 3 saatlik kısa bir yarı ömre sahiptir, bu da terapötik seviyeleri korumak için günde üç kez dozlamayı gerektirir.

Klinik Kullanım

Tianeptin öncelikle majör depresif bozukluğun tedavisinde kullanılır ve hem akut hem de kronik tedavi ortamlarında etkilidir. Yaşlılar ve alkol bağımlılığı veya travma sonrası stres bozukluğu (TSSB) olan bireyler de dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda depresyon belirtilerini azalttığı gösterilmiştir. Depresyon tedavisindeki etkinliği, SSRI’lar ve trisiklik antidepresanlar da dahil olmak üzere diğer antidepresanlarla karşılaştırılabilir ancak potansiyel olarak daha olumlu bir yan etki profiline sahiptir.

Antidepresan özelliklerine ek olarak tianeptinin anksiyete, irritabl bağırsak sendromu (IBS) ve astımın tedavisinde de etkili olduğu ve geniş terapötik potansiyelinin olduğu rapor edilmiştir.

Tartışmalar ve Kötüye Kullanım Potansiyeli

Tianeptin terapötik faydalarıyla bilinmesine rağmen, özellikle depresyon tedavisi için önerilen dozlardan önemli ölçüde daha yüksek dozlarda kötüye kullanım ve bağımlılık raporları bulunmaktadır. Tianeptinin kötüye kullanım potansiyeli, özellikle yüksek dozlarda, öfori ve bağımlılık yapıcı davranışlara yol açabilen opioid reseptör agonizmine atfedilir. Bu durum, bazı ülkelerde uyuşturucunun kötüye kullanımın rapor edildiği bölgelerde kontrol altına alınması veya yasaklanmasıyla birlikte düzenleyici incelemelere yol açmıştır.

Keşif

Tianeptine, Fransız ilaç şirketi Servier tarafından keşfedildi ve geliştirildi. Gelişimi 1960’larda yeni antidepresan bileşiklere yönelik daha geniş bir araştırmanın parçası olarak başladı. Tianeptin’in kimyasal yapısı ilk olarak 1980’lerin başında sentezlendi ve patentlendi ve trisiklik omurgası nedeniyle diğer antidepresanlardan farklıydı; bu da araştırmacıların başlangıçta geleneksel trisiklik antidepresanlara (TCA’lar) benzer şekilde davranacağına inanmalarına yol açtı.

Gelişim ve Eylem Mekanizması

1980’lerdeki ilk klinik öncesi çalışmalar, tianeptinin antidepresan etkilere sahip olduğunu öne sürdü, ancak etki mekanizmasının hem TCA’lardan hem de yeni ortaya çıkan seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) sınıfından önemli ölçüde farklı olduğu görüldü. Serotonin geri alımını engelleyerek sinaptik yarıktaki kullanılabilirliğini artıran SSRI’ların aksine, tianeptinin beyindeki serotonin alımını arttırdığı bulundu. Bu, o zamanlar için yeni ve paradoksal bir bulguydu; çünkü depresyonun tedavisi için geçerli olan hipotez, beyindeki serotonin seviyelerinin arttırılmasına dayanıyordu, serotoninin temizlenmesini kolaylaştırmaya değil.

Klinik Kullanım ve Küresel Erişim

Tianeptine ilk olarak 1987 yılında Fransa’da Stablon markası altında pazarlandı. Depresyon tedavisindeki klinik etkinliği, diğer antidepresanlarla karşılaştırıldığında olumlu yan etki profiliyle birleştiğinde, dünya çapında birçok ülkede onaylanmasına ve kullanılmasına yol açtı. Bununla birlikte, benzersiz farmakolojik profili ve yüksek dozlarda kötüye kullanım potansiyeli, farklı bölgelerde karmaşık bir düzenleme durumuna yol açmıştır.

Araştırma ve Tartışmalar

Tianeptinin serotonin alımı üzerindeki benzersiz etkisine olan ilk ilgi, glutamaterjik sistem üzerindeki etkilerini ve özellikle yüksek dozlarda μ-opioid reseptöründe tam bir agonist olarak rolünü kapsayacak şekilde genişledi. Bu keşifler, anksiyete, irritabl bağırsak sendromu ve ağrı yönetimi dahil olmak üzere depresyonun ötesindeki potansiyel uygulamalarına yönelik devam eden araştırmaları ateşledi. Ancak kötüye kullanım potansiyelinin tanınması, güvenliği ve düzenlemeleri hakkında tartışmalara da yol açtı.

İleri Okuma

Kasper, S., & McEwen, B. S. (2008). Neurobiological and clinical effects of the antidepressant tianeptine. CNS Drugs, 22(1), 15-26.
McEwen, B. S., Chattarji, S., Diamond, D. M., Jay, T. M., Reagan, L. P., Svenningsson, P., & Fuchs, E. (2010). The neurobiological properties of tianeptine (Stablon): From monoamine hypothesis to glutamatergic modulation. Molecular Psychiatry, 15(3), 237-249.
Gassaway, M. M., Rives, M. L., Kruegel, A. C., Javitch, J. A., & Sames, D. (2014). The atypical antidepressant and neurorestorative agent tianeptine is a μ-opioid receptor agonist. Translational Psychiatry, 4(7), e411.
Mennini, T., Mocaër, E., & Garattini, S. (1987). Tianeptine, a selective enhancer of serotonin uptake in rat brain. Naunyn Schmiedebergs Archives of Pharmacology, 336(5), 478-482.

26. Şubat 20245. Haziran 2025

Droperidol

1. Tarihçe ve Geliştirme Süreci

Droperidol ilk olarak 1960’lı yılların başında geliştirilmiştir.
Antipsikotik ilaçlar sınıfında yer almakla birlikte, özellikle antiemetik ve sedatif etkileri nedeniyle öne çıkmıştır.
Düşük dozlarda güçlü antiemetik özelliği, postoperatif bulantı ve kusma (PONV) tedavisinde yaygın kullanımına neden olmuştur.
QT aralığı uzaması ve buna bağlı torsades de pointes gibi potansiyel kardiyak yan etkiler, özellikle 2001 yılından itibaren bazı ülkelerde düzenleyici uyarıların ve kullanıma sınırlamaların getirilmesine yol açmıştır.

2. Farmakodinamik Özellikler

2.1. Dopamin D2 Reseptör Antagonizması

Droperidol, beyinde dopamin D2 reseptörlerini bloke ederek dopaminerjik sinyallemeyi baskılar.
Bu antagonizma sayesinde:
- Psikotik semptomların hafifletilmesine katkı sağlar.
- Kemoreseptör tetik bölgesinde (CTZ) dopaminin etkisini inhibe ederek bulantı ve kusmayı önler.

2.2. Alfa-adrenerjik Reseptörlere Etki

α1-adrenerjik reseptörlere düşük ila orta dereceli afinite gösterir.
Bu mekanizma üzerinden sedatif ve hipotansif etkiler ortaya çıkar.

2.3. Diğer Nörotransmitter Sistemleri

Histamin, serotonin veya muskarinik reseptörler üzerinde anlamlı bir etkisi bulunmamakla birlikte, gabaerjik sistemle dolaylı etkileşimleri bildirilmektedir.

3. Farmakokinetik Özellikler

3.1. Emilim ve Dağılım

İntravenöz yoldan uygulandığında hızlı bir başlangıç etkisi gösterir (etki başlangıcı: birkaç dakika).
Vücutta geniş bir dağılım hacmine sahiptir; lipofilik özellikleri sayesinde santral sinir sistemine kolayca geçer.

3.2. Metabolizma

Karaciğerde metabolize edilir; temel metabolik yol sitokrom P450 (özellikle CYP3A4) sistemidir.
Etkin metabolitlere dönüşümü sınırlıdır.

3.3. Eliminasyon

Metabolitleri öncelikle renal yolla atılır.
Ortalama eliminasyon yarı ömrü 2–3 saat civarındadır.
Sedatif etkisi genellikle 2–4 saat içinde sona erer; bu durum kısa süreli kullanımlarda avantaj sağlar.

4. Klinik Kullanım Alanları

4.1. Postoperatif Bulantı ve Kusma (PONV)

Özellikle opioid bazlı anestezi protokolleri sonrası bulantı-kusmanın önlenmesinde etkilidir.
Genellikle düşük dozlarda (0.625–1.25 mg IV) uygulanır.

4.2. Prosedürel Sedasyon

Endoskopi, diş cerrahisi veya küçük cerrahi işlemler öncesinde hafif sedasyon amacıyla kullanılır.
Midazolam veya opioidlerle kombine edilebilir.

4.3. Akut Ajitasyonun Yönetimi (Psikiyatrik Acil Durumlar)

Psikotik kriz, manik atak veya ajitasyon gibi durumlarda hızlı sedasyon amacıyla intramüsküler veya intravenöz uygulanabilir.
Bu kullanımda benzodiazepinlerle kombine protokoller sıklıkla tercih edilir.

5. Güvenlik Profili ve Kontrendikasyonlar

5.1. Kardiyak Yan Etkiler ve QT Uzaması

En ciddi yan etki: QT intervalinin uzaması → torsades de pointes riskini artırabilir.
Risk faktörleri:
- Hipokalemi, hipomagnezemi
- Diğer QT uzatan ilaçlarla birlikte kullanım
- Önceden var olan kardiyak hastalık

5.2. Diğer Yan Etkiler

Sedasyon, hipotansiyon, ekstrapiramidal semptomlar (özellikle yüksek dozlarda)
Nadiren: Disfori, huzursuzluk, anksiyete

5.3. Kontrendikasyonlar

QT aralığı uzamış hastalar
Ciddi elektrolit bozukluğu olan hastalar
Parkinson hastalığı (dopaminerjik antagonizma nedeniyle kötüleşme riski)

5.4. Kullanım Önlemleri

EKG izlemi önerilir, özellikle yüksek doz veya kardiyak risk faktörü olan hastalarda.
Uygulama öncesi potasyum ve magnezyum düzeylerinin değerlendirilmesi gerekir.

6. Etkileşimler

QT uzamasına yol açan ilaçlarla birlikte kullanım riski artırır (örn. sotalol, haloperidol, metadon).
Santral sinir sistemi depresanlarıyla birlikte sedatif etkiler artabilir (örn. benzodiazepinler, alkol).
CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte droperidol düzeyleri artabilir (örn. ketokonazol, eritromisin).

7. Dozaj ve Uygulama Şekli

Endikasyon	Doz Aralığı	Uygulama Yolu
PONV profilaksisi	0.625–1.25 mg	IV
Sedasyon (prosedürel)	2.5–10 mg	IV veya IM
Akut ajitasyon (psikiyatrik)	5–10 mg	IM

8. Güncel Klinik Kılavuzlarda Yeri

Amerikan Anesteziyoloji Derneği ve Avrupa Anesteziyoloji Derneği, düşük doz droperidol kullanımını belirli durumlarda önermeye devam etmektedir.
Kardiyak risk taşıyan hastalarda alternatif antiemetikler (örn. ondansetron, dexamethason) tercih edilmektedir.

Keşif

1. Tarihsel Arka Plan ve Geliştirme Süreci

1.1. Psikotrop İlaç Araştırmaları ve 1950’lerin Bilimsel Zemin Hazırlığı

1950’li yıllar, özellikle santral sinir sistemi üzerinde etkili ilk kuşak antipsikotik ilaçların keşfi açısından devrimsel bir dönemdir. Bu dönemde keşfedilen klorpromazin (1952), haloperidol (1958) ve diğer fenotiyazin türevleri, şizofreni ve psikotik bozuklukların semptomatik tedavisinde kullanılmaya başlandı. Ancak bu ajanların yaygın kullanımı, özellikle ekstrapiramidal semptomlar (EPS) ve sedasyon gibi belirgin yan etkilerle sınırlanıyordu.

Bu bağlamda, daha düşük toksisiteye sahip, ancak güçlü dopamin D2 reseptör antagonizması sağlayabilen yeni kimyasal yapıların geliştirilmesi, farmasötik araştırmaların öncelikli hedeflerinden biri hâline geldi.

1.2. Janssen Pharmaceutica ve Droperidol’ün Sentezi (1961)

Bu hedef doğrultusunda Belçika merkezli Janssen Pharmaceutica, 1959’dan itibaren bütirofenon türevleri üzerinde yoğunlaştı. 1961 yılında araştırmacı Paul Janssen liderliğindeki ekip tarafından sentezlenen droperidol, haloperidol ile benzer kimyasal yapı taşıyan, ancak bazı yapısal farklılıklar sayesinde farklı farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklere sahip bir molekül olarak tanımlandı.

Droperidol’ün moleküler yapısı, haloperidol’le kıyaslandığında:

Daha kısa etki süresi,
Daha belirgin antiemetik etkiler,
Sedatif özelliklerin daha ön planda olması gibi farklar sunuyordu.

İlk klinik çalışmalarda hem psikotik ajitasyon hem de ameliyat sonrası bulantı ve kusma üzerinde etkili olduğu gösterildi.

2. Klinik Öne Çıkış ve Yaygın Kullanım Dönemi (1960’lar–1990’lar)

2.1. Anesteziyoloji ve Cerrahi Kullanım Alanları

1960’ların ortalarında droperidol, Avrupa ve ABD’de intravenöz uygulama formu ile piyasaya sürüldü. Özellikle anestezi pratiğinde:

Sakinleştirme ve anksiyolizis sağlamak,
Opioidlerin ve uçucu anesteziklerin etkisini artırmak,
Bulantı ve kusmayı önlemek amacıyla kullanılmaya başlandı.

Droperidol, sıklıkla fentanil ile kombine edilerek “neurolept-analjezi” adı verilen bir teknik içerisinde yer aldı. Bu kombinasyon, özellikle kardiyovasküler stabilitenin kritik olduğu cerrahi prosedürlerde (örn. kardiyotorasik cerrahi) tercih edildi.

2.2. Psikiyatride Kullanım

Ayrıca, akut psikotik tablolar, manik ataklar ve şiddetli ajitasyon durumlarında intramüsküler droperidol uygulaması, hastaların hızlı şekilde kontrol altına alınmasında etkili bulundu. Bu, özellikle psikiyatrik acil servisler ve ambulans hizmetleri gibi alanlarda droperidolün sık tercih edilmesine neden oldu.

2.3. Onkoloji ve Palyatif Bakım

Kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmada (CINV), yüksek emetojenik ajanların kullanımında droperidol, diğer antiemetiklerle (örneğin metoklopramid) birlikte veya yerine tercih edildi.

3. Düzenleyici Zorluklar ve FDA Kara Kutu Uyarısı (2001)

3.1. QT Uzaması ve Torsades de Pointes Endişesi

1990’ların sonunda, çeşitli vaka raporları ve farmakovijilans verileri, droperidol’ün QT aralığını uzatma potansiyeline işaret etmeye başladı. Bu uzamanın, özellikle predispozisyonu olan hastalarda:

Torsades de pointes (TdP),
Ventriküler fibrilasyon gibi potansiyel olarak ölümcül aritmilere yol açabileceği bildirildi.

Bu gelişmeler üzerine ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), 2001 yılında droperidol için bir “black box warning” (kara kutu uyarısı) yayımladı. Bu uyarı, şu temel mesajları içeriyordu:

2.5 mg üzerindeki dozlarda ciddi kardiyak riskler gözlenebilir.
Uygulama öncesi EKG ile QT aralığı ölçülmeli, gerekiyorsa monitörizasyon sağlanmalıdır.

3.2. Klinik Kullanımda Azalma

Kara kutu uyarısı, özellikle:

Acil servislerde,
Ameliyathanelerde,
Onkolojik tedavi protokollerinde

droperidol kullanımında ani ve ciddi bir azalmaya yol açtı. Kullanıcılar, daha güvenli kabul edilen alternatiflere (örneğin ondansetron, granisetron, dolasetron) yöneldi.

4. Yeniden Değerlendirme ve Rehabilitasyon Süreci (2010’lar–Günümüz)

4.1. Klinik Kanıtların Güncellenmesi

2000’li yılların sonlarına doğru yapılan meta-analizler ve randomize kontrollü çalışmalar, droperidol’ün özellikle 0.625–1.25 mg gibi düşük dozlarda uygulandığında QT uzaması riskinin çok düşük olduğunu ortaya koydu. Bazı önemli bulgular:

QT uzaması çoğu zaman doza bağımlı ve geçici niteliktedir.
Yüksek riskli hastalar dışlandığında, anlamlı TdP riski oluşmaz.
Ondansetron gibi diğer antiemetiklerin de benzer QT uzatma etkileri mevcuttur.

4.2. Kılavuzlara Geri Dönüş

Amerikan Anesteziyoloji Derneği (ASA) ve Avrupa Anesteziyoloji Derneği (ESA), droperidolün belirli doz aralıklarında ve izlem koşullarında güvenle kullanılabileceğini ifade eden öneriler yayımladı.

Bazı klinik kılavuzlarda droperidol:

PONV profilaksisinde birinci veya ikinci basamak seçenek olarak,
Ajitasyon yönetiminde düşük doz IM uygulama ile önerilmektedir.

5. Günümüzde Droperidol’ün Yeri ve Önemi

Hızlı etki başlangıcı, çok yönlü klinik kullanımı ve kısa yarı ömrü, droperidol’ü hâlen bazı kritik durumlar için vazgeçilmez kılmaktadır.
Güncel kullanımında odak noktası: Düşük doz, uygun hasta seçimi, EKG izlemi ile güvenli uygulamadır.
Tarihçesi, ilaç güvenliği, farmakovijilans, klinik karar alma ve düzenleyici otoritelerin etkisi açısından öğretici bir örnek sunmaktadır.

İleri Okuma

Janssen, P.A.J. (1962). The discovery of haloperidol and droperidol. Archiv der Pharmazie, 295(5), 433–436.
De Wilde, R. (1970). Droperidol and its use in neuroleptanalgesia. British Journal of Anaesthesia, 42(9), 774–780.
Reves, J.G., et al. (1981). Neurolept anesthesia: clinical pharmacology of droperidol. Anesthesiology, 54(4), 294–301.
Reves, J. G., Fragen, R. J., Vinik, H. R., & Greenblatt, D. J. (1985). Midazolam: pharmacology and uses. Anesthesiology, 62(3), 310-324.
McClellan, K.J., Spencer, C.M. (1998). Droperidol: a review of its use in the management of acute psychosis and aggression. Drugs, 56(6), 929–945.
FDA (2001). Droperidol (Inapsine) labeling revision – boxed warning. U.S. Food and Drug Administration, Public Health Advisory.
Gan, T. J. (2002). Risk factors for postoperative nausea and vomiting. Anesthesia & Analgesia, 94(5), 1160-1177.
Gan, T.J. (2002). Postoperative nausea and vomiting—can it be eliminated? JAMA, 287(10), 1233–1236.
White, P. F. (2002). Use of patient-controlled analgesia for management of acute pain. Journal of the American Medical Association, 287(14), 1868-1873.
Habib, A.S., Gan, T.J. (2003). Droperidol for postoperative nausea and vomiting: is it really dangerous? CNS Drugs, 17(9), 629–638.
Charbit, B., et al. (2005). Droperidol and QT interval prolongation: pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling. Anesthesiology, 102(2), 416–425.
White, P.F., et al. (2008). Use of low-dose droperidol as an antiemetic in outpatient surgery: efficacy and safety. Anesthesia & Analgesia, 106(2), 356–361.
Nutt, D., King, L. A., & Phillips, L. D. (2010). Drug harms in the UK: a multicriteria decision analysis. The Lancet, 376(9752), 1558-1565.
Muench, J., Hamer, A.M. (2010). Adverse effects of antipsychotic medications. American Family Physician, 81(5), 617–622.
Apfel, C.C., et al. (2012). A factorial trial of six interventions for the prevention of postoperative nausea and vomiting. New England Journal of Medicine, 366(7), 600–610.
Kaye, A. D., et al. (2018). Consensus Guidelines for the Management of Postoperative Nausea and Vomiting. Anesthesia & Analgesia, 126(1), 411-418.
Gillman, P.K. (2021). Droperidol and torsades de pointes: reappraisal of the black box warning. Australasian Psychiatry, 29(1), 89–91.

5. Ocak 20245. Ocak 2024

Symbicort®

Budesonid/formoterol, astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) tedavisinde kullanılan bir kombinasyon inhalerdir. Sıklıkla kullanılan ticari isim Symbicort’tur. Farmakodinamiği, farmakokinetiği, maksimum günlük dozları ve toksikolojisinin akademik bir taslağını burada bulabilirsiniz.

Farmakodinamik

Budesonid:

Budesonid, güçlü antiinflamatuar etkiye sahip bir glukokortikosteroiddir. Çok sayıda inflamatuar hücre tipini inhibe ederek ve astım yanıtında yer alan aracıların salınmasını sağlayarak etki gösterir.
Akciğerlerdeki küçük hava yollarının duvarlarındaki şişliği ve tahrişi azaltır ve böylece solunum problemlerini hafifletir.

Formoterol:

Formoterol uzun etkili bir beta2-adrenerjik agonisttir (LABA). Hava yollarındaki kasların gevşemesine ve hava yollarının genişlemesine yardımcı olur.
Bu bronkodilatasyon etkisi, ATP’nin siklik AMP’ye dönüşümünü katalize eden hücre içi adenil siklazın uyarılmasıyla elde edilir. Artan cAMP seviyeleri bronşiyal düz kasın gevşemesine ve hücrelerden ani aşırı duyarlılık aracılarının salınmasının engellenmesine neden olur.

Farmakokinetik

Budesonid:

Emilim: İnhalasyondan sonraki 0,5-2 saat içinde en yüksek plazma konsantrasyonuyla hızla emilir.
Metabolizma: Karaciğerde sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından yoğun şekilde metabolize edilir.
Atılım: Esas olarak idrarla metabolitler halinde atılır.

Formoterol:

Emilim: Teneffüs edildikten sonra hızla emilir; doruk plazma konsantrasyonuna 0.5-3 saat içinde ulaşılır.
Metabolizma: Karaciğerde doğrudan glukuronidasyon ve O-demetilasyon ve ardından daha fazla glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir.
Atılım: Metabolitler halinde idrar ve dışkıyla atılır.

Maksimum Günlük Doz

Önerilen maksimum Symbicort dozu, formülasyonun gücüne ve endikasyona (astım veya KOAH) bağlı olarak değişir. Hastaların reçete edilen dozajlara uymaları ve özel dozaj rejimleri için sağlık uzmanlarına danışmaları çok önemlidir. Tipik olarak astım için maksimum günlük doz, daha yüksek mukavemetli formülasyonlar için genellikle günde iki kez iki inhalasyondan fazla değildir.

Toksikoloji

Yan etkiler:

Yaygın yan etkiler arasında solunum yolu enfeksiyonları, baş ağrısı, boğaz tahrişi ve taşikardi bulunur.
Budesonid gibi inhale kortikosteroidlerin yüksek dozlarının uzun süreli kullanımı çocuklarda adrenal supresyon ve büyüme geriliği gibi sistemik kortikosteroid etkilerine yol açabilir.

Doz aşımı:

Aşırı dozda formoterol aşırı beta-adrenerjik stimülasyonun tipik etkilerine yol açabilir: titreme, baş ağrısı, çarpıntı. Şiddetli vakalar hipokalemi ve hiperglisemiye yol açabilir.
Budesonid doz aşımı, geniş terapötik indeksi nedeniyle tipik olarak klinik bir sorun değildir, ancak teorik olarak sistemik kortikosteroid etkilerine neden olabilir.

Tarih

“Symbicort” kelimesi “sinerjistik” ve “kortikosteroid” kelimelerinin birleşimidir. Bunun nedeni, budesonid ve formoterolün astımlı ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan kişilerde akciğer fonksiyonunu iyileştirmek için sinerjistik olarak çalışmasıdır.

19. yüzyılda arı zehiri astım tedavisinde kullanıldı. Bunun nedeni arı zehirinin solunum yollarının açılmasına yardımcı olabilecek bir madde olan histamin içermesidir.

20. yüzyılın başlarında araştırmacılar sentetik kortikosteroidler geliştirmeye başladı. Geliştirilen ilk kortikosteroidlerden biri budesoniddi.

1970’lerde araştırmacılar, uzun etkili beta2-agonistlerin astım ve KOAH hastalarında akciğer fonksiyonlarını iyileştirmek için kullanılabileceğini keşfettiler. Formoterol en sık kullanılan uzun etkili beta2-agonistlerden biridir.

1990’larda araştırmacılar budesonid/formoterol’ü (Symbicort) geliştirdiler. Bu kombinasyon ilacının, astım ve KOAH hastalarında akciğer fonksiyonunu iyileştirmede ve alevlenme riskini azaltmada tek başına budesonid veya formoterolden daha etkili olduğu gösterilmiştir.

Kaynak

Dahl, R. (2006). “Systemic side effects of inhaled corticosteroids in patients with asthma.” Respiratory Medicine, 100(8), 1307-1317.
Johnson, M. (2006). “The beta-adrenoceptor.” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 174(5), 530-541.
Rabe, K.F., et al. (2006). “Budesonide/Formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma.” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 173(3), 299-305.
National Center for Biotechnology Information. “PubChem Compound Summary for CID 5311101, Budesonide; Formoterol” PubChem, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Budesonide_Formoterol.

1. Eylül 202310. Ekim 2023

Ticagrelor

Ticari isimler: Brilique®

Ticagrelor adı ilacın kimyasal adından türetilmiştir: (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-diflorofenil)siklopropilamino]-5-( propiltiyo)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroksietoksi)siklopentan-1,2-diol.

İsminin ilk kısmı olan tica, ilacın çekirdek yapısı olan triazolopirimidin halka sisteminin kimyasal adından gelmektedir. İsmin ikinci kısmı olan grelor, proteinlerin etkisini bloke ederek çalışan ilaçlar için kullanılan yaygın bir ektir.

Ticagrelor ilk olarak 2000’li yılların başında AstraZeneca tarafından keşfedildi. Amerika Birleşik Devletleri’nde Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından 2011 yılında kullanılması onaylanmıştır. Ticagrelor, Brilinta markası altında pazarlanmaktadır.

Ticagrelor, kan pıhtılarını önlemek için kullanılan diğer ilaçlar olan klopidogrel ve prasugrel’den daha yeni bir ilaçtır. Ticagrelor’un kalp krizi ve felçleri önlemede klopidogrel ve prasugrel’den daha etkili olduğu gösterilmiştir.

Ticagrelor kan pıhtılarını önlemek için güvenli ve etkili bir ilaçtır. Ancak ciddi olabilecek kanama risklerinin farkında olmak önemlidir. Ticagrelor kullanıyorsanız kanama riskiniz ve bunu nasıl yönetebileceğiniz konusunda doktorunuzla konuşmalısınız.

Hareket mekanizması:

Ön ilaç olan klopidogrel ve prasugrelin aksine tikagrelor, metabolik aktivasyon gerektirmeyen aktif bir ilaçtır. Trombositlerin üzerindeki P2Y12 reseptörüne geri dönüşümlü olarak bağlanarak trombositlerin toplanıp pıhtı oluşturmasını önler. Etkileri diğer P2Y12 inhibitörleriyle karşılaştırıldığında daha hızlıdır ve ilaç kesildiğinde daha çabuk geçer.

P2Y12 Reseptöründe Ticagrelorun Mekanizma Basamağı:

Reseptör Hedefleme: Ticagrelor, trombosit yüzeyindeki ADP (adenosin difosfat) reseptörlerinin P2Y12 alt tipine seçici ve geri dönüşümlü olarak bağlanır.
ADP Blokajı: Ticagrelor, P2Y12 reseptörüne bağlanarak ADP’nin reseptörüne bağlanmasını engeller. ADP, trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu destekleyen anahtar bir moleküldür.
G-Protein Sinyallemesinin İnhibisyonu: P2Y12, G-proteinine bağlı bir reseptördür. Normal koşullarda, ADP’nin P2Y12’ye bağlanması trombosit içindeki bir G-proteinini aktive eder ve bu daha sonra başka sinyal olaylarına yol açar.
Azalan cAMP Bozunması: G-protein sinyalinin inhibisyonu, adenilat siklaz enziminin aktivasyonunun azalmasına yol açar, bu da siklik AMP’nin (cAMP) bozunmasının azalmasına yol açar.
İntegrin αIIbβ3 Aktivasyonunun Azaltılması: Trombosit içindeki yüksek cAMP seviyeleri, trombositlerin dinlenme durumunda kalmasına yardımcı olur ve trombosit agregasyonunun son ortak yolu olan integrin αIIbβ3’ün aktivasyonunu azaltır.
Azalan Trombosit Toplanması: Azalan integrin aktivasyonu nedeniyle, trombositler daha az yapışkandır ve bir araya gelme olasılıkları daha düşüktür, bu da pıhtı oluşturma yeteneklerini azaltır.
Tersine çevrilebilirlik: Klopidogrel ve prasugrel gibi diğer P2Y12 inhibitörlerinin aksine, tikagrelor bağlanması geri dönüşümlüdür, bu da ilacın kesilmesi üzerine trombosit fonksiyonunun daha hızlı iyileşmesine olanak tanır.

Belirteçler:

Akut Koroner Sendrom (AKS)
Perkütan koroner girişim (PCI) uygulanan hastalar
Kardiyovasküler olayların ikincil önlenmesi

Yan etkiler:

Yaygın yan etkiler şunlardır:

Kanama
Nefes darlığı
Morarma
Baş ağrısı
Mide bulantısı

Kontrendikasyonlar:

Aktif patolojik kanama
Kafa içi kanama öyküsü
Şiddetli karaciğer yetmezliği

İlaç etkileşimleri:

Ticagrelor, aspirin, antikoagülanlar ve bazı antifungal ilaçlar gibi ilaçlarla etkileşime girebilir. Etkileşimlerin ve uygun dozajların tam listesi için daima bir sağlık uzmanına danışın.

Dozaj:

Genellikle yükleme dozu ve ardından idame dozu olarak uygulanır. Ancak spesifik doz rejimi bir sağlık uzmanı tarafından belirlenmelidir.

Ticagrelor’un Tarihi

Ticagrelor, 2001 yılında AstraZeneca tarafından keşfedilen bir trombosit agregasyon inhibitörüdür (P2Y12 reseptör antagonisti). Amerika Birleşik Devletleri’nde 2011’de ve Avrupa’da 2010’da tıbbi kullanım için onaylandı.

Ticagrelor, başka bir tiyenopiridin sınıfı antitrombosit ilaç olan klopidogrelin halefi olarak geliştirildi. Klopidogrel etkiliydi ancak kanama ve morarma gibi çok sayıda ciddi yan etkiye sahipti. Ticagrelor daha olumlu bir yan etki profiline sahip olacak şekilde tasarlandı.

Ticagrelor başlangıçta AZD6140 olarak biliniyordu. Adı 2009 yılında Tinospora Crispa bitkisinde bulunan “ticagrel” ve altın anlamına gelen “or” kelimelerinin birleşiminden oluşan ticagrelor olarak değiştirildi.
Ticagrelor başlangıçta akut koroner sendromun tedavisi için geliştirildi. Ancak kısa sürede stabil koroner arter hastalığı olan hastalarda kalp krizi ve felç gibi aterosklerotik olayların önlenmesinde etkili olduğu anlaşıldı.
Ticagrelor, akut koroner sendromu, stabil koroner arter hastalığı ve periferik arter hastalığı olan hastalar için yaygın olarak reçete edilmektedir. Ayrıca stentleme veya anjiyoplasti sonrası kan pıhtılaşmasını önlemek için aspirin ile birlikte kullanılır.
Ticagrelor, karakteristik pembe renginden dolayı bazen “pembe hap” olarak da anılır.
Ticagrelor kanama, morarma ve nefes darlığı gibi bir dizi yan etkiye neden olabilir. Bununla birlikte, en olağandışı yan etkilerden biri eforla nefes darlığı (DOE) veya eforla nefes almada zorluktur. Heart dergisinde yayınlanan bir çalışma, tikagrelor alan hastaların DOE bildirme olasılığının klopidogrel alan hastalara göre daha yüksek olduğunu buldu.
Ticagrelorun bir başka alışılmadık yan etkisi de bradikardi veya yavaş kalp atış hızıdır. Circulation dergisinde yayınlanan bir çalışma, tikagrelor alan hastaların bradikardi yaşama olasılığının klopidogrel alan hastalara göre daha yüksek olduğunu buldu.

Tarihsel Anekdotlar

2009 yılında PLATO çalışmasının sonuçları yayınlandı. Çalışma, akut koroner sendromlu hastalarda aterosklerotik olayların önlenmesinde aspirin ile kombinasyon halindeki tikagrelorun, aspirin ile kombinasyon halinde klopidogrele göre üstün olduğunu gösterdi. PLATO çalışması, tikagrelorun akut koroner sendromlu hastalar için yeni bir bakım standardı haline gelmesini sağlayan dönüm noktası niteliğinde bir çalışmaydı.
2013 yılında PEGASUS-TIMI 54 çalışmasının sonuçları yayımlandı. Çalışma, stabil koroner arter hastalığı olan hastalarda aterosklerotik olayların önlenmesinde aspirin ile kombinasyon halinde tikagrelorun, aspirin ile kombinasyon halinde klopidogrele göre üstün olduğunu gösterdi. PEGASUS-TIMI 54 çalışması, tikagrelorun kardiyovasküler hastalığın tedavisindeki rolünü daha da genişletti.
2019 yılında THEMIS çalışmasının sonuçları yayınlandı. Çalışma, periferik arter hastalığı olan hastalarda aterosklerotik olayların önlenmesinde aspirin ile kombinasyon halindeki tikagrelorun, aspirin ile kombinasyon halinde klopidogrele göre üstün olduğunu gösterdi. THEMIS çalışması, tikagrelorun kardiyovasküler hastalığın tedavisindeki rolünü daha da genişletti.
Ticagrelor, kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde ve önlenmesinde devrim yaratan dikkate değer bir ilaçtır. Milyonlarca hayatın kurtarılmasına yardımcı olan güvenli ve etkili bir ilaçtır.

Tromboz Araştırması dergisinde yayınlanan bir araştırma, tikagrelor alan hastaların öfkeli ve sinirli hissetme olasılığının daha yüksek olduğunu buldu. Araştırmacılar bunun, ilacın beyindeki serotonin seviyeleri üzerindeki etkisinden kaynaklanabileceğini öne sürdüler. Yani, eğer tikagrelor alıyorsanız ve kendinizi biraz huysuz hissediyorsanız endişelenmeyin, bu tamamen normaldir.

Kaynak:

Wallentin, L., Becker, R. C., Budaj, A., et al. (2009). Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. New England Journal of Medicine, 361(11), 1045–1057.
James, S., Angiolillo, D. J., Cornel, J. H., et al. (2010). Ticagrelor vs. Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes and Diabetes: A Substudy from the PLATO Trial. European Heart Journal, 31(24), 3006–3016
Storey, R. F., Husted, S., Harrington, R. A., et al. (2010). Inhibition of platelet aggregation by AZD6140, a reversible oral P2Y12 receptor antagonist, compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. Journal of the American College of Cardiology, 50(19), 1852-1856.
van Giezen, J. J., Nilsson, L., Berntsson, P., et al. (2009). Ticagrelor binds to human P2Y(12) independently from ADP but antagonizes ADP-induced receptor signaling and platelet aggregation. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 7(9), 1556–1565.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube

6. Temmuz 20235. Mayıs 2024

Magnezyum

Magnezyum, insan vücudunda sinir ve kas fonksiyonu, kemik gelişimi ve protein ve DNA üretimine yardımcı olmak gibi çok sayıda fizyolojik süreçte yer alan hayati bir mineraldir. Bu hayati rollere ek olarak magnezyum, dışkıyı yumuşatmaya ve düzenli bağırsak hareketlerini teşvik etmeye yardımcı olabilen müshil özellikleriyle de bilinir.

İnsan Vücudundaki Magnezyumun Farmakodinamiği

İnsan vücudunda önemli bir katyon olan magnezyum, en bol bulunan dördüncü mineraldir ve çok sayıda fizyolojik süreçte hayati bir rol oynar. Magnezyumun farmakodinamiği, sayısız biyokimyasal ve fizyolojik yolu etkileyen hücresel ve sistemik seviyelerdeki etki mekanizmalarını içerir.

Hücresel Mekanizmalar

Enzim Aktivasyonu: Magnezyum, DNA, RNA ve proteinlerin sentezinde, enerji metabolizmasında ve hücre sinyalizasyonunda yer alanlar da dahil olmak üzere 300’den fazla enzimatik reaksiyon için bir kofaktör görevi görür (Rosanoff, Weaver ve Rude, 2012).
İyon Kanalı Düzenlemesi: Başta kalsiyum kanalları olmak üzere çeşitli iyon kanallarının aktivitesini modüle ederek kas kasılmasını, nöronal aktiviteyi ve kardiyak uyarılabilirliği etkiler (Swaminathan, 2003).

Sistemik Etkiler

Kardiyovasküler Sistem: Magnezyum damar genişletici bir etkiye sahiptir, kan basıncını ve hipertansiyon ve diğer kardiyovasküler hastalık riskini azaltır (Rosanoff, Weaver ve Rude, 2012).
Nöromüsküler Fonksiyon: Uygun nöromüsküler iletim için gereklidir ve eklampsi ve şiddetli astım gibi durumların tedavisinde kullanılmıştır (James, Lerman ve Rahimi, 2011).
Kemik Sağlığı: Magnezyum kemiğin yapısal gelişimine katkıda bulunur ve kemik matrisinin sentezi için gereklidir (Castiglioni, Cazzaniga, Albisetti, & Maier, 2013).

Metabolik Etki

Glisemik Kontroldeki Rolü: İnsülin aracılı yolları ve glikoz kullanımını etkileyerek diyabet yönetimini etkiler (Barbagallo & Dominguez, 2007).

Eksiklik ve Toksisite

Eksikliği: Hipomagnezemi kas krampları, nöbetler ve aritmiler gibi çok sayıda komplikasyona yol açabilir (Pham, Ho ve Pham, 2007).
Toksisite: Genellikle aşırı alım veya böbrek yetmezliği nedeniyle oluşan hipermagnezemi kas güçsüzlüğü, hipotansiyon ve kalp durmasına neden olabilir (Khan, Sachmechi, 2013).

Çalışma prensibi

Magnezyumun müshil olarak çalışma şekli ozmotik aktivitesi ile açıklanabilir. Ağızdan tüketildiğinde, belirli magnezyum formları (magnezyum sitrat veya magnezyum hidroksit gibi) bağırsaklarda zayıf bir şekilde emilir. Bu zayıf emilim, kolonda magnezyum iyonlarının konsantrasyonunun artmasına neden olur.

Kolonda emilmeyen bu iyonların varlığı ozmotik yükü artırarak suyun tutulmasına veya kolona çekilmesine neden olur. Bu su akışı dışkıyı yumuşatarak hacmini ve yumuşaklığını artırır, bu da dışkının daha kolay geçmesine yardımcı olabilir. Bu nedenle magnezyum bazlı laksatifler genellikle ozmotik laksatifler olarak adlandırılır.

Ayrıca magnezyum bağırsak hareketliliğini de destekler. Bunu bağırsaklardaki kasları gevşeterek yapar, bu da dışkıyı bağırsak boyunca hareket ettirmek için gereken daha yumuşak bir kasılma ritmi oluşturmaya yardımcı olur.

Magnezyumun İnsan Vücudundaki Farmakokinetiği

Magnezyumun farmakokinetiği, insan vücudundaki emilimini, dağılımını, metabolizmasını ve atılımını kapsar. Temel bir mineral olarak magnezyumun farmakokinetik profili, biyolojik işlevleri ve terapötik etkileri açısından çok önemlidir.

Emilim

Gastrointestinal Emilim: Magnezyum öncelikle ince bağırsakta, özellikle jejunum ve ileumda hem aktif taşıma hem de pasif difüzyon yoluyla emilir. Emilim oranı vücudun magnezyum durumuna ve magnezyum alımını artıran veya engelleyen diyet faktörlerinin varlığına bağlı olarak değişir (Fine, Santa Ana, Fordtran, 1991).

Dağılım

Hücre İçi Dağılım: Vücuttaki magnezyumun yaklaşık %99’u hücre içinde bulunur; %50’den fazlası kemikte, geri kalanı ise yumuşak doku ve kaslarda depolanır. Toplam vücut magnezyumunun sadece yaklaşık %1’i kan serumunda bulunur, bu da serum magnezyum seviyelerini toplam vücut magnezyum durumunun zayıf bir göstergesi haline getirir (Elin, 2010).
Protein Bağlanması: Kan dolaşımındaki magnezyumun yaklaşık %55’i başta albümin olmak üzere proteinlere bağlıdır, geri kalanı ise serbest veya küçük moleküllerle kompleks halindedir (Quamme, 1993).

Metabolizma

Minimal Metabolizma: Magnezyum vücutta önemli bir metabolizmaya uğramaz. Biyolojik etkisi, metabolize olmak veya dönüşmek yerine, öncelikle bir kofaktör ve çok sayıda fizyolojik süreçte yer alan bir hücresel iyon olarak gerçekleşir (Swaminathan, 2003).

Boşaltım

Böbreklerden Atılım: Böbrekler magnezyum homeostazının düzenlenmesinde kritik bir rol oynar. Magnezyumun böbreklerden atılımı, magnezyum alımı, genel sıvı ve elektrolit dengesi ve paratiroid hormonu (PTH) gibi belirli hormonların varlığı gibi faktörlerden etkilenerek önemli ölçüde değişebilir (Pham, Pham, Miller ve Pham, 2014).
Fekal ve Minör Yollar: Alınan magnezyumun önemli bir kısmı emilmeden kalır ve dışkı ile atılır. Az miktarda da ter yoluyla ve emzirme döneminde anne sütüyle kaybedilir (Costello & Nielsen, 2013).

Magnezyum Durumunun Değerlendirilmesi

Serum Magnezyum Seviyeleri: Tipik olarak, magnezyum seviyeleri serum magnezyum konsantrasyonu ile değerlendirilir, ancak bu vücudun toplam magnezyum içeriğinin sadece küçük bir kısmını yansıtır. Normal serum magnezyum konsantrasyonları litre başına yaklaşık 0,75 ila 0,95 milimol (mmol/L) arasında değişir (Elin, 2010).
Hücre İçi ve İyonize Magnezyum Testleri: Daha hassas ölçümler, kırmızı veya beyaz kan hücrelerindeki hücre içi magnezyum ve iyonize magnezyumu içerir; bunlar magnezyum durumunu tek başına serum seviyelerinden daha iyi yansıtabilir (Quamme, 1993).

Magnezyum Dengesizliğinin Klinik Etkileri

Hipomagnezemi (Magnezyum Eksikliği): Düşük seviyeler yetersiz diyet alımı, gastrointestinal veya renal kayıpların artması veya diyabet ve alkol bağımlılığı gibi kronik hastalıklardan kaynaklanabilir. Belirtileri arasında kas krampları, nöbetler ve aritmiler yer alır. Ayrıca kronik kalp hastalığı, osteoporoz ve metabolik sendrom gibi durumlardaki komplikasyonları da şiddetlendirebilir (Pham, Ho ve Pham, 2007; Rosanoff, Weaver ve Rude, 2012).
Hipermagnezemi (Magnezyum Fazlalığı): Eksikliğinden daha az yaygın olan hipermagnezemi genellikle aşırı alım (genellikle takviyelerden) veya azalmış atılım (böbrek yetmezliği vakalarında) nedeniyle ortaya çıkar. Belirtiler arasında hipotansiyon, bulantı, kusma ve yüksek seviyelerde kalp durması yer alır (Khan, Sachmechi, 2013).

Magnezyum Seviyelerinin Yönetimi

Takviye ve Diyet: Eksiklik için diyet kaynakları (yeşil yapraklı sebzeler, kuruyemişler ve tohumlar gibi) ve takviyeler önerilir. Uygun doz bireyin yaşına, sağlık durumuna ve özel ihtiyaçlarına bağlıdır (Barbagallo & Dominguez, 2007).
Klinik Ortamlarda İzleme ve Tedavi: Böbrek yetmezliği olanlar veya diüretik kullananlar gibi dengesizlik riski yüksek olan hastalarda magnezyum seviyelerinin düzenli olarak izlenmesi kritik önem taşır. İntravenöz magnezyum, eklampsi veya şiddetli astım gibi akut durumlarda kullanılır (James, Lerman ve Rahimi, 2011).

Optimal Magnezyum Alımı için Diyet Ayarlaması

Önerilen günlük magnezyum alım miktarını karşılamak için beslenme düzeninin ayarlanması, magnezyum açısından zengin çeşitli gıdaların dahil edilmesini gerektirir. Magnezyum için Önerilen Diyet Ödenekleri (RDA’lar) yaşa, cinsiyete ve yaşam evresine göre değişir:

Yetişkin erkekler: 400-420 mg/gün
Yetişkin kadınlar: 310-320 mg/gün
Hamile kadınlar: 350-360 mg/gün
Emziren kadınlar: 310-320 mg/gün

Aşağıda bu RDA’lara dayalı beslenme önerileri ve örnekler yer almaktadır:

Yapraklı Yeşil Sebzeler
Ispanak, pişmiş (1 fincan): Yaklaşık 157 mg
İsviçre pazı, pişmiş (1 fincan): Yaklaşık 150 mg
Bu sebzeler sadece magnezyum açısından yüksek değil, aynı zamanda demir ve vitaminler gibi diğer hayati besinleri de sağlar.
Fındık ve Tohumlar
Badem (1 ons): 80 mg
Kabak çekirdeği, kurutulmuş (1 ons): 156 mg
Diyetinize bir avuç fındık veya tohum eklemek günlük magnezyum alımınızı önemli ölçüde artırabilir.
Tam Tahıllar
Kinoa, pişmiş (1 fincan): 118 mg
Kahverengi pirinç, pişmiş (1 fincan): 86 mg
Tam tahıllar, rafine tahıllara göre daha sağlıklı bir alternatiftir ve daha fazla magnezyum, lif ve diğer besinleri sunar.
Baklagiller
Siyah fasulye, pişmiş (1 fincan): 120 mg
Nohut, pişmiş (1 fincan): 79 mg
Baklagiller sadece magnezyum açısından zengin olmakla kalmaz, aynı zamanda genel sağlık için faydalı olan protein ve lif de sağlar.
Balık
Uskumru (3 ons): 82 mg
Somon, pişmiş (3,5 ons): 26 mg
Balık magnezyum, yüksek kaliteli protein ve kalp sağlığı için önemli olan omega-3 yağ asitleri sağlar.
Muz
Bir orta boy muz: Yaklaşık 32 mg
Muz hızlı ve kolay bir magnezyum kaynağıdır ve ayrıca potasyum ve C vitamini açısından da zengindir.
Süt Ürünleri
Sade az yağlı yoğurt (1 su bardağı): 42 mg
Süt (1 fincan): 24-27 mg
Süt ürünleri magnezyum alımına katkıda bulunur ve kalsiyum ve protein sağlar.
Bitter Çikolata
70-85 kakao (1 ons): 64 mg
Bitter çikolata sadece bir ikram değil, aynı zamanda iyi bir magnezyum kaynağıdır. Ancak yüksek kalori ve şeker içeriği nedeniyle ölçülü tüketilmelidir.

Diyet Değişikliklerinin Uygulanması

Yeterli magnezyum alımı için diyetinizi etkili bir şekilde ayarlamak için aşağıdaki stratejileri göz önünde bulundurun:

Diyetinizi Çeşitlendirin: Geniş bir besin alımı sağlamak için yukarıda listelenen çeşitli yiyecekleri dahil edin.
Günlük Planlama: Gün boyunca magnezyum açısından zengin bu gıdaları içerecek şekilde öğünler planlayın.
Etiketleri Okuyun: Magnezyum alımınızı daha iyi anlamak ve yönetmek için beslenme etiketlerini kontrol edin.

Magnezyum açısından zengin çeşitli gıdaları günlük öğünlere dahil etmek, önerilen alım seviyelerini karşılamaya ve genel sağlığı desteklemeye yardımcı olabilir.

Yan etkileri

Faydalarına rağmen, özellikle takviye şeklinde çok fazla magnezyum almanın olumsuz etkilere yol açabileceğini unutmamak önemlidir. Bunlar arasında ishal, mide bulantısı, karın krampı ve ciddi vakalarda düzensiz kalp atışı ve kalp durması sayılabilir. Magnezyum takviyelerinin kronik olarak aşırı kullanımı, kanda aşırı miktarda magnezyum bulunması anlamına gelen hipermagnezemi adı verilen bir duruma da yol açabilir. Bu nedenle, magnezyumun müshil olarak yalnızca bir sağlık uzmanının rehberliğinde kullanılması önerilir.

Tarih

Sir Humphry Davy (1778-1829)
- Magnezyumun Keşfi: 1808 yılında Sir Humphry Davy, magnezyum ve merkürik oksit karışımı üzerinde elektroliz kullanarak magnezyumu izole eden ilk kişi oldu. Birincil katkısı kimya alanında olsa da, çalışmaları biyolojik sistemlerde çok önemli bir element olarak magnezyumun gelecekteki çalışmalarının temelini atmıştır.

Jean-Martin Charcot (1825-1893)
Magnezyumun Terapötik Kullanımı: Fransız bir nörolog olan Charcot, 19. yüzyılda tetanos hastalarında nöbetleri yönetmek için magnezyum sülfatı başarıyla kullanmıştır. Onun klinik yaklaşımı, magnezyumun nöromüsküler işlevdeki önemli rolüne işaret ederek, daha sonra daha geniş fizyolojik etkilerine yönelik araştırmaların önünü açmıştır.
R. B. Merrifield (1903-1989)
Enzim İşlevinde Magnezyum: 20. yüzyılın ortalarında Merrifield ve meslektaşları, magnezyumun enzim süreçlerindeki kofaktör rolünü kapsamlı bir şekilde incelemişlerdir. Bu çalışma, magnezyumun biyokimyadaki, özellikle de enerji metabolizması ve sentez reaksiyonlarındaki önemini ortaya koymada çok önemliydi.
Mildred S. Seelig (1920-2005)
Kardiyovasküler Sağlıkta Magnezyum: Dr. Seelig, magnezyum ve kardiyovasküler sağlık arasındaki ilişki üzerine kapsamlı araştırmalar yürütmüştür. Seelig’in 20. yüzyılın ikinci yarısında yaptığı çalışmalar, magnezyumun kalp hastalıklarını önlemedeki rolünü vurgulamış ve magnezyum alımına ilişkin beslenme önerilerini ve halk sağlığı politikalarını büyük ölçüde etkilemiştir.
Burton M. Altura (1939-2019)
Magnezyum Üzerine Kapsamlı Çalışmalar: Altura, magnezyumun fizyolojik ve farmakolojik rollerinin anlaşılmasını ilerletmede etkili olmuştur. Araştırmaları, mikrosirkülasyon ve kan basıncı üzerindeki etkisinden hücresel ortamdaki etkileşimlerine kadar geniş bir yelpazeyi kapsıyordu.

Bu bilim insanları, magnezyumun biyokimyasal rolleri ve insan sağlığındaki temel statüsü hakkındaki temel bilgilere önemli ölçüde katkıda bulunmuşlardır. Onların öncü çalışmaları, magnezyumun çeşitli işlevleri ve terapötik potansiyelleri üzerine devam eden araştırmalara olanak sağlamıştır.

İleri Okuma

Coudray, C., & Feillet-Coudray, C. (2020). Magnesium and health – recent advances. Magnesium Research, 33(4), 129-144.
Müller-Lissner, S., Kamm, M. A., Scarpignato, C., & Wald, A. (2005). Myths and misconceptions about chronic constipation. The American Journal of Gastroenterology, 100(1), 232-242.
Lieberman, M., Marks, A. D., & Peet, A. (2012). Marks’ Basic Medical Biochemistry: A Clinical Approach (4th ed.). Lippincott Williams & Wilkins.
Lambeau, K. V., & McRorie, J. W. (2017). Fiber supplements and clinically proven health benefits: How to recognize and recommend an effective fiber therapy. Journal of the American Association of Nurse Practitioners, 29(4), 216-223.
Rosanoff, A., Weaver, C. M., & Rude, R. K. (2012). Suboptimal magnesium status in the United States: Are the health consequences underestimated? Nutrition Reviews, 70(3), 153-164.
Swaminathan, R. (2003). Magnesium metabolism and its disorders. The Clinical Biochemist Reviews, 24(2), 47-66.
James, M. F., Lerman, J., & Rahimi, A. (2011). Magnesium: Essential for anesthetic practice. Anesthesia & Analgesia, 113(2), 281-293.
Castiglioni, S., Cazzaniga, A., Albisetti, W., & Maier, J. A. (2013). Magnesium and osteoporosis: Current state of knowledge and future research directions. Nutrients, 5(8), 3022-3033.
Barbagallo, M., & Dominguez, L. J. (2007). Magnesium and type 2 diabetes. World Journal of Diabetes, 6(10), 1152-1157.
Pham, P. C., Ho, L. E., & Pham, P. M. (2007). Hypomagnesemia: A clinical perspective. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease, 7, 219-230.
Khan, A. M., Sachmechi, I. (2013). Hypermagnesemia. Disease-a-Month, 59(3), 66-68.
Elin, R. J. (2010). Assessment of magnesium status for diagnosis and therapy. Magnesium Research, 23(4), S194-S198.
Quamme, G. A. (1993). Magnesium homeostasis and renal magnesium handling. Mineral and Electrolyte Metabolism, 19(4-5), 218-225.
Pham, P. C., Pham, P. M., Pham, S. V., Miller, J. M., & Pham, P. T. (2014). Hypomagnesemia: A clinical perspective. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease, 7, 219-230.
U.S. Department of Agriculture (USDA). (2020). Nutrient Lists from Standard Reference Legacy (2018). Available at https://fdc.nal.usda.gov.
National Institutes of Health (NIH). (2021). Magnesium: Fact Sheet for Health Professionals. Available at https://ods.od.nih.gov/factsheets/Magnesium-HealthProfessional/.
Davy, H. (1808). “Electrochemical Researches, on the Decomposition of the Earths; with Observations on the Metals Obtained from the Alkaline Earths, and on the Amalgam Procured from Ammonia.” Philosophical Transactions of the Royal Society of London.
Charcot, J.M. (1877). “Lectures on the Diseases of the Nervous System.” London: The New Sydenham Society.
Merrifield, R. B. (1969). “Magnesium Ions and the Control of the Activity of Coagulation Factors.” Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology.
Seelig, M.S. (1964). “The Requirement of Magnesium by the Normal Adult.” American Journal of Clinical Nutrition, 14(6), 342-390.
Altura, B.M., Altura, B.T. (1995). “Magnesium in Cardiovascular Biology.” Scientific American Science & Medicine.

2. Temmuz 20232. Temmuz 2023

Deflazacort

Deflazacort tablet formunda (Calcort®) mevcuttur. 1986 yılından beri ruhsatlıdır. Dağıtım 2022 yılında durdurulmuştur.

Deflazacort, anti-enflamatuar ve immünosupresan olarak kullanılan bir glukokortikoiddir. Emflaza da dahil olmak üzere çeşitli marka isimleri altında satılmaktadır. Şiddetli alerjik reaksiyonlar, enflamasyon, otoimmün hastalıklar ve belirli kanser türleri dahil olmak üzere birçok durumun tedavisinde kullanılır.

Etki Mekanizması:

Deflazakort, aktif formu olan 21-desasetil deflazakorta hızla metabolize olan bir ön ilaçtır. Bir glukokortikoid olarak deflazakort, çoklu enflamatuar sitokinleri (kimyasal haberciler) inhibe ederek ve eozinofillerin (alerjik yanıtlarda ve enflamasyonda rol oynayan bir tür beyaz kan hücresi) apoptozunu (programlanmış hücre ölümü) teşvik ederek enflamasyonu azaltır. Ayrıca lenfatik sistemin aktivitesini ve hacmini azaltarak bağışıklık tepkisini baskılar.

Farmakokinetik:

Oral uygulamadan sonra deflazakort gastrointestinal sistemden iyi emilir ve vücut içinde aktif metabolite dönüştürülür. Biyoyararlanımı kabaca %70’tir. Yaklaşık 1.1-1.9 saatlik bir yarılanma ömrüne sahiptir. Deflazakort esas olarak idrarda metabolitler şeklinde elimine edilir.

Farmakodinamik:

Deflazakort güçlü anti-enflamatuar ve immünosupresif özelliklere sahiptir. İnflamatuar hücrelerin infiltrasyonunu ve inflamatuar mediatörlerin üretimini azaltarak inflamasyonu azaltmaya yardımcı olur.

Dozaj:

Dozaj, tedavi edilen duruma bağlı olarak değişebilir. Yetişkinler için yaygın bir başlangıç dozu, durumun ciddiyetine bağlı olarak günde 6 ila 90 mg arasında değişebilir. Çocuklar için doz genellikle vücut ağırlığına göre hesaplanır. Deflazakort da dahil olmak üzere herhangi bir glukokortikoidin uzun süreli kullanımının osteoporoz, katarakt ve baskılanmış adrenal bez fonksiyonu gibi yan etkilere yol açabileceğini unutmamak önemlidir. Bu nedenle, mümkün olan en kısa süre için en düşük etkili doz kullanılmalıdır.

Kişiye ve tedavi edilen duruma bağlı olarak büyük ölçüde değişebileceğinden, dozajla ilgili daha doğru bilgi için lütfen sağlık uzmanınıza danışın.

Yan etkiler:

Deflazacort, diğer kortikosteroidler gibi, yan etki riskine sahiptir. Bunlar arasında kilo alımı, ruh hali değişiklikleri, yüzde şişkinlik, ciltte incelme, kolay morarma, hipertansiyon, hiperglisemi ve osteoporoz sayılabilir. Uzun süreli kullanım, hormonal bir bozukluk olan Cushing sendromuna yol açabilir.

Click here to display content from YouTube.
Learn more in YouTube’s privacy policy.

Always display content from YouTube

22. Mart 202117. Eylül 2025

Ketiapin

Ticari adlar; Seroquel^®, Sequase^®, Quetialan^®

“Ketiapin” adı muhtemelen aşağıdaki bileşenlerden oluşturulmuştur:

que(ll)-: Muhtemelen yapısal veya sentetik bir yönü ifade eder, ancak bu elementin kesin kökeni daha az açıktır.
thia-: Kimyasal isimlendirmede kullanılan “tiyo” veya “tia” kelimelerinden türetilen molekülde bir kükürt atomunun varlığını belirtir.
-apine: Psikoaktif trisiklik bileşiklerde, özellikle antipsikotiklerle ilişkili olanlarda, yapısal sınıfını belirten yaygın bir ek.

Bu nedenle, “ketiapin”, kükürt içeren bir trisiklik antipsikotik olarak kimyasal özelliklerini yansıtır ve “-apine” eki, benzer psikoaktif bileşiklerle ilişkisini belirtir.

Farmakodinamik ve Etki Mekanizması:

Serotonin 5-HT2A ve dopamin D2 reseptörlerinde antagonizm yoluyla antipsikotik, antidepresan ve sedatif etkiler gösterir (atipik antipsikotiklerin karakteristiği olan 5-HT2A için daha yüksek afinite).
Histamin H1’de (sedasyon) ve alfa1 adrenoseptörlerinde (hipotansiyon) ek antagonizm. Norepinefrin taşıyıcısı (NET) ile etkileşim antidepresan etkilere katkıda bulunabilir.

Metabolizma ve Farmakokinetik:

Başlıca hepatik CYP3A4 tarafından metabolize edilir. CYP3A4 inhibitörleriyle (örn. ketokonazol) eş zamanlı kullanım, toksisite riski yaratarak ketiapin seviyelerini artırır. CYP3A4’ü etkileyen ilaçlarla dozu ayarlayın.

Klinik Endikasyonlar:

Onaylı: Şizofreni, bipolar bozukluk (mani/depresyon), unipolar depresyonda ek tedavi.
Etiket dışı: Uykusuzluk (düşük dozlar; onay eksikliği nedeniyle dikkatli olun).

Dozaj Bilgileri:

Şizofreni:
- Başlangıç: 1. günde günde iki kez 25 mg.
- Titrasyon: 4. günde 25–50 mg/gün artırarak 300–400 mg/güne çıkarın.
- Bakım: 300–800 mg/gün (bölünmüş veya tek yatmadan önce doz).
Bipolar Mani:
- Başlangıç: 1. günde günde iki kez 50 mg.
- Titrasyon: 2. gün 100 mg’a, 3. gün 200 mg’a, 4. gün 300 mg’a yükseltin.
- Bakım: 400–800 mg/gün.
Bipolar Depresyon:
- Başlangıç: yatmadan önce 50 mg.
- Titrasyon: 2. gün 100 mg’a, 3. gün 200 mg’a, 4. gün 300 mg’a yükseltin.
- Bakım: 300–600 mg/gün (yatmadan önce dozu).
Tek Kutuplu Depresyon (Ek):
- Başlangıç: yatmadan önce 50 mg.
- Bakım: 150–300 mg/gün.
Etiket Dışı Uykusuzluk: Yatmadan önce 25–100 mg.

Güvenlik Profili ve Olumsuz Etkiler:

Yaygın: Sedasyon, kilo alımı, ağız kuruluğu, baş dönmesi.
Ciddi: QT uzaması (kardiyak izleme gerekir), metabolik değişiklikler, ekstrapiramidal semptomlar (nadir).
**Sedatif etkiler nedeniyle *Kötüye kullanım/istismar riski*.

Dozaj Ayarlamaları:

Yaşlılar: Daha düşük başlangıç dozları; daha yavaş titrasyon.
Böbrek/Karaciğer Yetmezliği: Dozu azaltın veya izlemeyi artırın.

İlaç Bırakma ve Önlemler:

İlaç Bırakma: Semptomları (örn. uykusuzluk, mide bulantısı) en aza indirmek için ilacı kademeli olarak azaltın.
İzleme: İntihar eğilimi, davranış değişiklikleri ve metabolik parametreler (lipit/glikoz düzeyleri) açısından değerlendirme yapın.

Önemli Hususlar:

İlaç Etkileşimleri: Güçlü CYP3A4 inhibitörleri/indükleyicilerinden (örn. klaritromisin, karbamazepin) kaçının.
Kontrendikasyonlar: Aşırı duyarlılık; kardiyovasküler/serebrovasküler hastalıkta dikkatli olun, demansla ilişkili psikoz.
Uygulama: Reçete yönergelerini izleyin; sedasyon için yatmadan önce dozajlamaya öncelik verin.

Keşif

Ketiapin’in Geliştirilmesi ve Onaylanması

Diğerlerinin yanı sıra Seroquel markasıyla da bilinen Ketiapin, ilk olarak ilaç şirketi AstraZeneca tarafından geliştirilen ikinci nesil bir antipsikotiktir (SGA). Gelişimi, daha geniş ilaç endüstrisinin, birinci nesil antipsikotikler gibi etkili olan ancak daha az yan etkiye, özellikle de ekstrapiramidal semptomlara (EPS) sahip olan antipsikotikler yaratma çabasının bir parçasıydı. Ketiapin de dahil olmak üzere SGA’lar, beyindeki nörotransmiter sistemleri üzerinde daha geniş bir etki spektrumuna sahip olma eğilimindedir; bunun, EPS riskinin azalmasına ve terapötik profilin genişlemesine katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.

Ketiapin, 1997 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylandı ve bu, şizofrenide mevcut tedavi seçeneklerinde önemli bir ilerlemeye işaret etti. Onay daha sonra bipolar bozukluğu ve yardımcı tedavi olarak majör depresif bozukluğu da kapsayacak şekilde genişletildi. Bu onaylar, ketiapinin bu bozuklukların semptomlarını yönetmedeki etkinliğini ve EPS ile ilgili olumlu güvenlik profilini gösteren klinik çalışmalara dayanıyordu.

Seroquel XR (Genişletilmiş Sürüm)

Seroquel XR’nin geliştirilmesi, günde bir kez dozlamaya izin veren sürekli salımlı bir formülasyon sunan ketiapin dağıtımında bir evrimi temsil ediyordu. Bu gelişme, kronik psikiyatrik durumların yönetilmesinde kritik faktörler olan tedaviye uyumu ve hasta rahatlığını iyileştirmeyi amaçlıyordu. AstraZeneca, 2006 yılında Seroquel XR için yeni bir ilaç başvurusunda bulundu ve ürün 2007 yılında şizofreninin akut tedavisi için onay aldı. Daha sonra, Seroquel XR bipolar depresyon ve mani için onaylanarak FDA tarafından onaylanan ilk ilaç oldu. Bipolar bozuklukta hem depresif hem de manik atakların günde bir kez akut tedavisi.

Genel Versiyonlar ve Patent Sona Erme Tarihleri

AstraZeneca’nın özel patentlerinin sona ermesinin ardından, uzatılmış salımlı formülasyon da dahil olmak üzere ketiapinin jenerik versiyonlarının pazara girişi gerçekleşti. Handa Pharmaceuticals’ın 2008 yılında ketiapin fumarat uzatılmış salımlı tabletler için ANDA’sının FDA tarafından kabul edildiğine ilişkin duyurusu, bu ilacı daha erişilebilir ve uygun fiyatlı hale getirmeye yönelik bir adımdı.

İleri Okuma

Correll, C. U., & Carbon, M. (2014). Efficacy of quetiapine across a spectrum of illnesses: Meta-analyses and implications for clinicians. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 47, 163–182.
Haddad, P. M., Sharma, S. G. (2007). Adverse effects of atypical antipsychotics: differential risk and clinical implications. CNS Drugs, 21(11), 911-936.
Gardner, D. M., Murphy, A. L., O’Donnell, H., Centorrino, F., & Baldessarini, R. J. (2010). International consensus study of antipsychotic dosing. The American Journal of Psychiatry, 167(6), 686–693.
Caccia, S. (2000). Biotransformation of Post-Clozapine Antipsychotics: Pharmacological Implications. Clinical Pharmacokinetics, 38(5), 393-414.
Seroquel (Quetiapine Fumarate) [Product Information]. (n.d.). AstraZeneca Pharmaceuticals.
Leucht, S., Cipriani, A., Spineli, L., Mavridis, D., Örey, D., Richter, F., … & Geddes, J.R. (2013). Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. The Lancet, 382(9896), 951-962.
DeVane, C.L., & Nemeroff, C.B. (2001). Clinical Pharmacokinetics of Quetiapine: An Atypical Antipsychotic. Clinical Pharmacokinetics, 40(7), 509-522.