Antikoagülan varfarinin yaygın olarak bilinen ticari adı olan Coumadin, kanın pıhtılaşmasını önlemek için klinik uygulamada yaygın olarak kullanılmaktadır. Warfarin, 4-hidroksikumarinler olarak bilinen bileşikler sınıfına aittir ve kiral bir aktif bileşen olarak işlev görür. Antikoagülan özellikleri, protrombin (Faktör II), Faktör VII, Faktör IX ve Faktör X dahil olmak üzere karaciğerde üretilen birkaç kritik pıhtılaşma faktörünün K vitaminine bağlı sentezini inhibe etme yeteneğinden kaynaklanmaktadır.
Kimyasal
Etki Mekanizması
Warfarin’in antikoagülan mekanizması esas olarak, indirgenmiş K vitamininin rejenerasyonu için gerekli bir enzim olan K vitamini epoksit redüktazın inhibisyonu yoluyla gerçekleşir. Bu inhibisyon, yukarıda bahsedilen pıhtılaşma faktörleri üzerindeki glutamik asit kalıntılarının γ-karboksilasyonunu önleyerek onları biyolojik olarak inaktif hale getirir. Sonuç olarak, varfarin kanın pıhtılaşma aktivitesini etkili bir şekilde azaltır, ancak bu etki hemen gerçekleşmez. Etkili bir varfarin dozu uygulandıktan sonra, pıhtılaştırıcı aktivite 12 saat sonra normal seviyelerin yaklaşık %50’sine ve 24 saat sonra yaklaşık %20’sine düşer. Bu gecikme, varfarinin plazmada halihazırda bulunan pıhtılaşma faktörlerini etkilememesinden kaynaklanır; bunun yerine yeni fonksiyonel pıhtılaşma faktörlerinin üretimini engeller ve mevcut olanların tükenmesi için zamana ihtiyaç duyar.
Tedavi
Dar terapötik penceresi ve bireysel yanıttaki değişkenlik göz önüne alındığında, varfarin tedavisi gören hastaların protrombin zamanı (PT) ve Uluslararası Normalleştirilmiş Oranlarının (INR) düzenli olarak izlenmesi gerekir. Bu testler, hastanın tromboembolik olaylar veya aşırı kanama riskini en aza indiren hedef terapötik aralıkta kalmasını sağlamak için kritik öneme sahiptir.
Warfarin için Endikasyonlar
- Derin Ven Trombozu (DVT): Warfarin, genellikle bacaklarda olmak üzere derin damarlarda kan pıhtılarının oluştuğu bir durum olan DVT’nin tedavisi ve önlenmesi için yaygın olarak reçete edilir.
- Pulmoner Emboli (PE): Bu durum, akciğerlere giden ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olan bir kan pıhtısını içerir. Warfarin tekrarlamayı önlemek için kullanılır.
- Atriyal Fibrilasyonda İnme Önleme: Düzensiz kalp atışı ile karakterize bir durum olan atriyal fibrilasyonu (AF) olan hastalar, kalpte kan pıhtısı oluşumu nedeniyle artmış inme riski altındadır. Warfarin bu riski azaltmada etkilidir.
- Kalp Kapakçığı Hastalığı ve Yapay Kapakçıklar: Kalp kapağı hastalığı olan veya yapay kalp kapağı takılan hastalarda varfarin, türbülanslı kan akışı ve bu durumlarla ilişkili artan pıhtı oluşumu olasılığından kaynaklanabilecek tromboembolizmi önlemek için uygulanır.
Bu birincil endikasyonlara ek olarak, varfarin kan pıhtısı oluşumunun önlenmesinin gerekli olduğu diğer klinik senaryolarda da kullanılabilir. Ancak, varfarin kullanımı, diyetle alınan K vitamini, diğer ilaçlar ve bireysel hasta faktörleri ile potansiyel etkileşimler nedeniyle dikkatli bir yönetim gerektirir ve bunların tümü etkinliğini ve güvenliğini etkileyebilir. Düzenli PT/INR takibi ve doz ayarlamaları, optimum sonuçları sağlamak için varfarin tedavisinin temel bileşenleridir.
Tarih
1921: Kuzey Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada’daki sığırlar küflü tatlı yonca samanı tükettikten sonra gizemli bir kanama hastalığından ölmeye başlar. “Tatlı yonca hastalığı” olarak adlandırılan hastalık, etkilenen sığırlarda kontrol edilemeyen kanamalara neden olur.
1933: Dr. Karl Paul Link ve Wisconsin Üniversitesi’ndeki ekibi, hastalığın tarımsal etkilerinden yola çıkarak tatlı yonca hastalığının nedenini araştırmaya başlar.
1939: Link ve ekibi sığırlardaki kanamadan sorumlu antikoagülan maddeyi izole eder. Bu maddenin, bozulmuş tatlı yoncada oluşan doğal bir bileşik olan dikumarol olduğunu tespit ettiler.
1941: Dicoumarol insanlar için ilk antikoagülan ilaç olarak tanıtıldı. Öncelikle tromboembolik bozuklukları olan hastalarda kan pıhtılarını tedavi etmek ve önlemek için kullanılır.
1948: Dr. Link ve ekibi dikumarolün daha güçlü bir antikoagülan türevini sentezler ve buna warfarin adını verir. “Warfarin” adı, araştırmayı finanse eden kuruluş olan “Wisconsin Alumni Research Foundation” (WARF) ve kumarinden gelen “-arin” kelimelerinden türetilmiştir.
1948-1951: Warfarin başlangıçta güçlü antikoagülan etkileri nedeniyle bir rodentisit olarak geliştirilir ve pazarlanır.
1951: ABD ordusunda görevli bir asker büyük miktarda varfarin (fare zehiri) içerek intihara teşebbüs eder ancak K vitamini tedavisi aldıktan sonra hayatta kalır. Bu olay, varfarinin insanlardaki potansiyel güvenliğini ve tersine çevrilebilirliğini vurgular.
1954: Warfarin, Coumadin ticari adıyla insanlarda tıbbi kullanım için onaylandı. Tromboembolik bozuklukların önlenmesi ve tedavisi için yaygın olarak kullanılan ilk oral antikoagülan olur.
1960’lar-1970’ler: Warfarin, özellikle atriyal fibrilasyon, derin ven trombozu, pulmoner emboli ve inmenin önlenmesi gibi durumlar için standart antikoagülan tedavi haline gelir.
1980’ler: Varfarinin farmakokinetiği ve başta K vitamini olmak üzere diğer ilaçlar ve gıdalarla etkileşimleri üzerine yapılan araştırmalar, tedavinin nasıl yönetileceği ve izleneceğinin daha iyi anlaşılmasını sağlar.
2000’ler: Warfarin, daha yeni antikoagülanların geliştirilmesine rağmen antikoagülan tedavinin temel taşı olmaya devam etmektedir. Etkinliği ve K vitamini gibi tersine çevirici ajanların mevcudiyeti nedeniyle kullanımı yaygın olmaya devam etmektedir.
2010’ler: Bazı hastalar için varfarine alternatif sunan doğrudan oral antikoagülanlar (DOAC) piyasaya sürüldü. Ancak varfarin belirli endikasyonlarda ve mekanik kalp kapakçığı olan hastalarda tercih edilmeye devam etmektedir.
2020’ler: Varfarin, özellikle yeni DOAC’ların mevcut olmadığı veya tercih edilmediği ortamlarda, küresel olarak kullanılmaya devam eder. İlacın uzun geçmişi ve tedavinin izlenmesi ve yönetilmesine yönelik köklü protokoller, modern tıpta geçerliliğini korumaktadır.
İleri Okuma
- Warkentin, T. E., & Levine, M. N. (1999). Venous thromboembolism prophylaxis and treatment. Cardiology Clinics, 17(2), 305-319.
- Hirsh, J., Fuster, V., Ansell, J., & Halperin, J. L. (2003). American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. Circulation, 107(12), 1692-1711.
- Holbrook, A., Schulman, S., Witt, D. M., Vandvik, P. O., Fish, J., Kovacs, M. J., … & Guyatt, G. H. (2012). Evidence-based management of anticoagulant therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 141(2), e152S-e184S.
- Ageno, W., Gallus, A. S., Wittkowsky, A., Crowther, M., Hylek, E. M., & Palareti, G. (2012). Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 141(2_suppl), e44S-e88S.
