Rifampisin, film kaplı tabletler, drajeler, kapsüller şeklinde ve bir enjeksiyon preparatı olarak mevcuttur (Rimactan®, Eremfat®, Rifa® jenerikler). Monoya ek olarak, çeşitli kombinasyon ürünleri de mevcuttur. Rifampisin, 1968’den beri onaylanmıştır. Bu makale peroral monoterapiye atıfta bulunmaktadır.
Rifampisin, tüberküloz ve cüzzam tedavisinde diğer ilaçlarla birlikte kullanılan, rifamisin grubuna ait bakterisidal bir antibiyotiktir.
Direnç kazanmış tüberküloza yol açmamak için rifampisin birkaç ay kesintisiz ve politerapide kullanılmalıdır.
Etkiler, bakteriyel DNA’ya bağımlı RNA polimerazın seçici inhibisyonuna dayanır.
Tabletler aç karnına alınmalıdır.
Rifampisin, CYP450 izozimlerinin ve taşıyıcılarının bilinen bir indükleyicisi olduğu için ilaç-ilaç etkileşimleri için yüksek bir potansiyele sahiptir. Bu, diğer ilaçları daha az etkili hale getirebilir.
En yaygın olası yan etkiler arasında yorgunluk, uyuşukluk, gözde kızarıklık, gastrointestinal şikayetler ve cilt reaksiyonları bulunur.
Rifampisin, idrarın ve diğer vücut sıvılarının turuncu-kırmızı rengini değiştirebilir ve nadiren karaciğer hastalığına neden olabilir.
Kontakt lenslerde kalıcı leke, iç çamaşırda iz bırakabilir.
Türkiye’de Rifadin (Sanofi Aventis) ve Rifcap (Koçak Farma) markalarıyla piyasaya sürülmüştür.
Kimyasal
yapı
Rifampisin (C43H58N4O12, Mr = 823 g / mol), suda az çözünür olan kırmızımsı kahverengiden kahverengimsi kırmızıya, kristal toz halinde mevcuttur. Rifamycin SV’den yarı sentetik olarak elde edilir. 1950’lerde Sensi ve Timbal tarafından Milano’daki (İtalya) Dow-Lepetit araştırma laboratuvarlarında geliştirildi. Rifampin, rifampin olarak da bilinir.
etkiler
Rifampisin, Mycobacterium tuberculosis ve Mycobacterium leprae’nin yanı sıra diğer gram-pozitif ve gram-negatif bakterilere karşı da bakterisidal özelliklere sahiptir.
Etkiler, bakteriyel DNA’ya bağımlı RNA polimerazın seçici inhibisyonuna dayanır.
Yarılanma ömrü kısadır ve 1 ila 5 saat arasında değişir. Rifampisin iyi dağılır ve ayrıca hücre içi etkiye sahiptir.
Sakinavir + ritonavir ile kombinasyon (karaciğer toksisitesi)
Halotan ile kombinasyon (karaciğer toksisitesi)
İhtiyati tedbirlerin tamamı tıbbi ürün bilgi sayfasında bulunabilir.
Etkileşimler
Rifampisin, ilaç-ilaç etkileşimleri için yüksek bir potansiyele sahiptir. CYP450 izozimlerinin bilinen bir indükleyicisidir. Bu, CYP substratlarının metabolizmasını artırabilir ve etkililiğin azalmasına neden olabilir. Rifampisin ayrıca P-glikoprotein gibi ilaç taşıyıcılarını da indükler.
Yan etkiler
En yaygın olası yan etkiler şunları içerir:
Yorgunluk, uyuşukluk, baş ağrısı, uyuşukluk, baş dönmesi
Gözlerde kızarıklık
İştahsızlık, bulantı, karın ağrısı, gaz
Isı hissi, kızarıklık olsun veya olmasın kaşıntı, ürtiker
Karaciğer toksik özelliklere sahiptir ve nadiren karaciğer iltihabına, sarılığa ve en kötü durumda karaciğer yetmezliğine ve fulminan hepatite yol açabilir.
Biyoaktif bileşiklerin önde gelen bir sınıfı olan kardiyak glikozitler, tarihsel olarak tıp camiasının ilgisini çekmiştir. Çeşitli bitki türlerinde bulunan bu güçlü bileşenler, kalp üzerinde sayısız etki yaparak, onun işlevini geliştirir ve bazı kalp bozukluklarını giderir.
Kökeni ve Kaynaklar
Esas olarak bitkilerden elde edilen kardiyak glikozitlerin en bilinen kaynağı, genellikle yüksük otu bitkisi olarak bilinen Digitalis purpurea türüdür. Bu bitki, diğerlerinin yanı sıra, tıbbi tedavilerin tarihinde kendine yer bulan bu güçlü molekülleri de barındırıyor.
Kalp Üzerindeki Farmakolojik Etkiler
Kardiyak glikozitler kalp üzerinde benzersiz bir etki kombinasyonuna sahiptir ve şunları gösterir:
Pozitif İnotropik Etki: Kalp kaslarının kasılma kuvvetinin artmasını ifade eder. Sonuç olarak kalp, kanı vücuda daha etkili bir şekilde pompalayabilir.
Pozitif Bathmotropik Etki: Bu, kalbin uyarılabilirliğinin artmasını sağlayarak, uyaranlara daha duyarlı olmasını sağlar.
Negatif Kronotropik Etki: Bu, kalp atış hızının azalmasına yol açarak kalbin çok hızlı atmasını önler.
Negatif Dromotropik Etki: Bu etki, kalpteki elektriksel uyarıların iletimini yavaşlatarak kalp odacıklarının daha koordineli bir şekilde kasılmasını sağlar.
Esasen, Digitalis purpurea gibi bitkilerden elde edilen kardiyak glikozitlerin kardiyak bakım alanında paha biçilmez olduğu kanıtlanmıştır. Kombine etkileri, kalbin hem kasılma yeteneklerini hem de elektriksel uyaranlara tepkisini ele alarak en iyi şekilde çalışmasını sağlar. Bu bileşiklerle ilgili daha fazla araştırma, gelecekte daha hedefe yönelik ve etkili kalp tedavilerinin önünü açabilir.
Tarih
Kardiyak glikozitlerin tarihi çok eskilere dayanmaktadır. Bu bileşikler yüksük otu (Digitalis purpurea), strophanthus ve adaçayı (Urginea maritima) dahil olmak üzere çeşitli bitkilerde bulunur. Yüzyıllardır kalp yetmezliği ve aritmiler de dahil olmak üzere çeşitli kalp rahatsızlıklarını tedavi etmek için kullanılmışlardır.
Kardiyak glikozitlerin kaydedilen ilk kullanımı, vücutta sıvı birikmesiyle karakterize edilen bir durum olan su toplamayı tedavi etmek için kullanıldığı eski Mısır’daydı. Kardiyak glikozitler, “digitalis” olarak bilinen antik Yunan ve Roma’da da kullanıldı.
Orta Çağ’da kalp glikozitleri, kalp yetmezliği ve aritmiler de dahil olmak üzere çeşitli kalp rahatsızlıklarını tedavi etmek için kullanıldı. Ayrıca zehir olarak da kullanıldılar, hatta intihara bile alet edildiler.
yüzyılda kalp glikozitleri bilim adamları tarafından daha yakından incelendi. Kalp kasının kasılma kuvvetini artırarak çalıştıkları keşfedildi. Bu, kalbin kan pompalamada daha verimli olmasını sağlar.
Kardiyak glikozitler modern tıpta ilk kez 20. yüzyılın başlarında kullanıldı. Kalp yetmezliğini tedavi etmek için kullanıldılar ve ayrıca aritmileri tedavi etmek için de kullanıldılar.
Günümüzde kalp glikozitleri hala kalp yetmezliği ve aritmilerin tedavisinde kullanılmaktadır. Ayrıca yüksek tansiyon ve glokom gibi diğer bazı durumların tedavisinde de kullanılırlar.
Kardiyak glikozitlerin tarihindeki önemli olaylardan bazıları şunlardır:
Eski Mısır: Kardiyak glikozitler ilk olarak su toplama tedavisinde kullanıldı. Antik Yunan ve Roma: Kardiyak glikozitler “digitalis” olarak bilinir ve çeşitli kalp rahatsızlıklarının tedavisinde kullanılır. Orta Çağ: Kardiyak glikozitler, kalp yetmezliği ve aritmiler de dahil olmak üzere çeşitli kalp rahatsızlıklarını tedavi etmek için kullanılır ve aynı zamanda zehir olarak da kullanılır.
yüzyıl: Kardiyak glikozitler bilim adamları tarafından daha yakından inceleniyor ve kalp kasının kasılma gücünü artırarak çalıştıkları keşfediliyor.
yüzyılın başları: Kardiyak glikozitler ilk kez modern tıpta kalp yetmezliğini ve aritmileri tedavi etmek için kullanıldı. Bugün: Kardiyak glikozitler, kalp yetmezliği ve aritmilerin yanı sıra diğer bazı durumların tedavisinde hâlâ kullanılmaktadır. Kardiyak glikozitler çeşitli kalp rahatsızlıkları için değerli bir tedavi yöntemidir. Doğru kullanıldığında güvenli ve etkilidirler ancak bulantı, kusma ve ishal gibi yan etkileri olabilir. Kardiyak glikozitleri almadan önce doktorunuzla riskleri ve yararları hakkında konuşmanız önemlidir.
Kaynak:
Kelly, R. A., & Smith, T. W. (1992). Recognition and Management of Digitalis Toxicity. American Journal of Cardiology, 69(12), 108G-119G.
Karch, A. M. (2019). Focus on nursing pharmacology. Philadelphia: Wolters Kluwer.
Prassas, I., & Diamandis, E. P. (2008). Novel therapeutic applications of cardiac glycosides. Nature Reviews Drug Discovery, 7(11), 926-935.
Ostermann, T., & Ernst, E. (2004). A systematic review of the clinical effectiveness of foxglove (Digitalis spp.) with respect to its toxicity. Perfusion, 17(6), 364-369.
Radford, D. J., Gillies, A. D., Hinds, J. A., & Duffy, P. (1986). Naturally occurring cardiac glycosides. Medical Journal of Australia, 144(10), 540-544.
Schoner, W., & Scheiner-Bobis, G. (2007). Endogenous and exogenous cardiac glycosides and their mechanisms of action. American Journal of Cardiovascular Drugs, 7(3), 173-189.
Remifentanil, enjeksiyon veya infüzyon için bir çözelti (Ultiva®, jenerikler) üretimi için bir konsantre üretimi için bir toz olarak ticari olarak mevcuttur. 1996’dan beri onaylanmıştır.
Remifentanil, analjezik ve yatıştırıcı özelliklere sahip opioidler grubundan güçlü bir aktif bileşendir. Cerrahi işlemlerde ve yoğun bakımda ağrı kesici ve sedasyon amaçlı kullanılır. Remifentanil “yumuşak bir ilaçtır”: Hızlı ve öngörülebilir bir etki başlangıcına ve kısa bir etki süresine sahiptir. Spesifik olmayan esterazlar tarafından parçalandığı için organ yetmezliğinde de kullanılabilir. Diğer opioidlerde olduğu gibi, olası yan etkiler arasında düşük tansiyon, yavaş nabız ve solunum depresyonu bulunur.
Kimyasal
yapı
Remifentanil (C20H28N2O5, Mr = 376,4 g / mol), beyaz bir toz olan remifentanil hidroklorür olarak tıbbi ürünlerde bulunur. Aktif bileşen, nispeten inaktif remifentanilik asidi oluşturmak için spesifik olmayan esterazlar tarafından in vivo hızla hidrolize edilir ve bu nedenle organ yetmezliği durumunda da kullanılabilir. Remifentanil yapısal olarak fentanil ile ilişkilidir ve alfentanil ve sufentanil gibi bir 4-anilidopiperidindir.
işleyiş
Remifentanil analjezik ve yatıştırıcı özelliklere sahiptir. Hızlı ve öngörülebilir bir etki başlangıcı (yaklaşık 1 dakika) ve çok kısa bir etki süresi olan seçici bir µ-opioid agonistidir.
Yarı ömür sadece 3–10 dakikadır.
Etkiler, nalokson gibi opioid antagonistleri ile tersine çevrilebilir. Farmakokinetik özellikleri nedeniyle Remifentanil yumuşak bir ilaç olarak adlandırılabilir.
Endikasyon
Ameliyat sırasında anestezi Hemen postoperatif dönemde analjezinin devam etmesi Yoğun bakımda analjezi ve sedasyon
Uzman bilgilerine göre dozajlanır. Remifentanil intravenöz olarak verilir.
Kontrendikasyonlar
Aşırı duyarlılık İhtiyati tedbirlerin tamamı ürün bilgi sayfasında bulunabilir.
Etkileşimler
İlaç etkileşimleri anestetikler, benzodiazepinler, merkezi depresan ajanlar ve kardiyodepresan maddeler (beta blokerleri, kalsiyum kanal blokerleri) ile tarif edilmiştir.
Yan etkiler
En yaygın olası yan etkiler arasında sert kaslar, kardiyak depresyon (düşük kan basıncı, yavaş nabız), bulantı, kusma, akut solunum depresyonu, apne, kaşıntı, postoperatif titreme ve kabızlık bulunur.
Clomiphene, ticari olarak tabletler biçiminde elde edilebiliyordu (Serophene®, Clomid®). 1967’den beri onaylanmıştı ve şu anda mevcut değil. Aktif içerikli ilaçlar yurt dışından ithal edileblir.
Klomifen, çocuk sahibi olmak isteyen anovulatuar kadınlarda yumurtlamayı indüklemek için kullanılan SERM grubundan aktif bir bileşendir. Klomifenin östrojenik ve anti-östrojenik özellikleri vardır. Gonadotropin LH ve FSH’nin hipofiz bezinden salınmasını ve dolayısıyla folikül olgunlaşmasını ve yumurtlamayı destekler. Tabletler genellikle döngünün 5. gününden itibaren 5 gün boyunca günde bir kez alınır. Kural olarak, tedavi süresi üç ayı geçmemelidir. En yaygın olası yan etkiler yumurtalık büyümesi ve sıcak basmalarıdır.
Kimyasal
yapı
chlo(ro)- + (a)mi(ne) + phen(yl) ; Klomifen (C26H28CINO, Mr = 405.95 g / mol), E ve Z izomerlerinin (enklomifen ve zuklomifen) eşit olmayan bir karışımı olarak bulunan steroidal olmayan trifeniletilen türevidir. İlaçlar, su içinde idareli çözünür olan, beyazdan soluk sarıya, kristalin bir toz olan klomifen dihidrojen sitrat olarak içerir. Clomiphene yapısal olarak tamoksifen (Nolvadex®, jenerikler) ile yakından ilişkilidir.
işlevi
Klomifen hem anti-östrojenik hem de zayıf östrojenik özelliklere sahiptir.
Endojen östrojenlerden gelen olumsuz geribildirimi zayıflatır.
Bu, hipotalamusta GnRH (gonadotropin salgılayan hormon) salgılanmasını uyarır.
Sonuç, folikül olgunlaşmasını teşvik eden ve yumurtlamayı tetikleyen FSH ve LH gonadotropinlerinin artan hipofiz salınımıdır.
Clomiphene, 5 güne kadar uzun bir yarı ömre sahiptir. İlaçla çoğul gebelik olasılığı artar (yaklaşık % 10 ikiz, % 1 üçüz).
Endikasyon
Yumurtlama eksikliği nedeniyle kısırlığı olan kadınlarda, örneğin polikistik yumurtalık sendromunda yumurtlamayı tetiklemek için.
Uzman bilgilerine göre dozajlanır. Tabletler genellikle adet döneminden sonraki 5. günden itibaren 5 gün süreyle (döngünün 5. ila 9. günü) günde bir kez alınır. Gebelik meydana gelirse, tabletler artık uygulanmamalıdır. Kural olarak, tedavi süresi üç ayı geçmemelidir
Not; Clomiphene, bir doping ajanı olarak kötüye kullanılabilir ve spor müsabakaları dışında ve sırasında yasaktır. Çoğunlukla bir steroid kürünün (anabolik steroid kötüye kullanımı) bitiminden sonra alınır.
Kontrendikasyon
İhtiyati tedbirlerin tamamı ürün bilgi sayfasında bulunabilir.
Diğer ilaçlarla etkileşimler henüz bilinmemektedir.
Yan etkileri
En yaygın olası yan etkiler şunları içerir:
Yumurtalıkların büyümesi
Sıcak basmaları
Mide bulantısı ve kusma, karın ağrısı
Baş ağrısı, huzursuzluk
Görme keskinliğinde azalma, bulanık görme, çift görme, ışık parlamaları ve ışığa duyarlılık gibi görme bozuklukları
Ajmalin, adını geleneksel Unani tıbbının incelenmesine ve uygulanmasına önemli katkılarda bulunan Hintli hekim ve kimyager Hakim Ajmal Khan’dan almaktadır. Ajmalin, Hint Yılanotu olarak da bilinen Rauvolfia serpentina bitkisinin köklerinde bulunan doğal olarak oluşan bir alkaloiddir. Rauvolfia serpentina’nın Hint Ayurveda tıbbında hipertansiyon ve zihinsel bozukluklar da dahil olmak üzere çeşitli rahatsızlıkların tedavisinde kullanımı binlerce yıl öncesine dayanmaktadır.
Ajmalinin ilk izolasyonu 20. yüzyılın ortalarında rapor edilmiştir. Keşfi, antiaritmik ilaçlar alanında önemli bir ilerlemeydi ve kardiyak aritmileri yönetmek için yeni bir terapötik seçenek sağladı.
Kimyasal Yapısı
Ajmalin, C₂₀H₂₆N₂O₂ deneysel formülüne ve 326,43 g/mol molar kütleye sahiptir. Kimyasal yapısı, heterosiklik bir bileşik oluşturan karbon, hidrojen, nitrojen ve oksijen atomlarının karmaşık bir düzenlemesi ile karakterize edilir.
Fonksiyon
Ajmalin, sınıf IA antiaritmik bir ajandır. Sodyum iyonlarının miyokardiyal hücrelere akışını engelleyen bir sodyum kanalı antagonisti olarak işlev görür. Bu inhibisyon, negatif batmotropik etki olarak adlandırılan bir özellik olan kalp kasının uyarılabilirliğini azaltır. Ek olarak, ajmalin kalp hücrelerinin refrakter periyodunu uzatarak negatif kronotropiye yol açar.
Ajmalinin farmakokinetiği, karaciğer ve böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda yaklaşık 95 dakikalık bir eliminasyon yarı ömrüne ve yaklaşık 6 dakikalık bir dağılım yarı ömrüne sahip olduğunu ortaya koymaktadır. Dağılım hacmi yaklaşık 228 litredir ve toplam klirens hızı saatte 145 litredir. Metabolizma esas olarak karaciğerde CYP2D6 enzimi aracılığıyla gerçekleşir, ilacın %90’ı feçesle atılır ve kalan %10’u renal yolla atılır.
Endikasyonları
Ajmaline, aşağıdakiler dahil olmak üzere çeşitli kardiyak aritmilerin tedavisinde endikedir:
Wolff-Parkinson-White (WPW) sendromu dahil paroksismal taşikardi ve AV re-entry taşikardiler gibi supraventriküler taşikardiler.
Ventriküler fibrilasyon dahil ventriküler taşikardiler.
Kontrendikasyonlar
Ajmalin aşağıdaki hastalarda kullanılmamalıdır:
Ajmaline karşı aşırı duyarlılık.
Kalp yetmezliği.
Hipotansiyon.
Bradikardi veya atriyoventriküler blok.
Sinüs düğümü veya AV düğümünde bozukluklar.
Hasta sinüs sendromu.
Miyokard enfarktüsü sonrası ilk üç ay içinde.
Elektrolit dengesi bozuklukları, özellikle potasyum dengesizlikleri.
Karaciğer veya böbrek yetmezliği.
Yan Etkiler
Ajmalinin olası yan etkileri şunlardır:
Dolaşım düzenleme bozuklukları.
Paradoksal proaritmik etki de dahil olmak üzere aritmi karakterinde değişiklikler.
Nöbetler.
Agranülositoz.
İleri Okuma
Singh, B. N., & Vaughan Williams, E. M. (1970). The Effect of Antiarrhythmic Drugs on Atrial and Ventricular Muscle and on Purkinje Fibres.British Journal of Pharmacology, 39(4), 675-683.
Hasslacher, C., et al.(1975). Ajmaline: Pharmacokinetics and Clinical Use in Cardiac Arrhythmias.British Journal of Clinical Pharmacology, 2(5), 389-395.
Franz, M. R., et al. (1983). Electrophysiological Effects of Ajmaline in Man: Acute and Chronic Studies. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 5(4), 631-638.
Padrini, R., & Piovan, D. (1989). Pharmacokinetics and Metabolism of Ajmaline in Man. European Journal of Clinical Pharmacology, 36(2), 179-183.
Dornberger, V., & Kuck, K. H. (2001). The Role of Ajmaline in Diagnosing and Treating Arrhythmogenic Conditions.European Heart Journal, 22(16), 1442-1450.
Hoffmann, E., & Thale, J. (2005). Ajmaline in the Treatment of Cardiac Arrhythmias: A Review of Clinical Experience.Herzschrittmachertherapie und Elektrophysiologie, 16(1), 25-32.
Bir steroid hormon sınıfı olan bir kortikosteroid sınıfıdır. Glukokortikoidler, hemen hemen her omurgalı hayvan hücresinde bulunan glukokortikoid reseptörüne bağlanan kortikosteroidlerdir. ‘Glukokortikoid’ adı bir portmanteau’dur (glikoz + korteks + steroid) ve glikoz metabolizmasının düzenlenmesindeki rolünden, adrenal kortekste sentezden ve steroidal yapısından oluşur.
“Ketiapin” adı muhtemelen aşağıdaki bileşenlerden oluşturulmuştur:
que(ll)-: Muhtemelen yapısal veya sentetik bir yönü ifade eder, ancak bu elementin kesin kökeni daha az açıktır.
thia-: Kimyasal isimlendirmede kullanılan “tiyo” veya “tia” kelimelerinden türetilen molekülde bir kükürt atomunun varlığını belirtir.
-apine: Psikoaktif trisiklik bileşiklerde, özellikle antipsikotiklerle ilişkili olanlarda, yapısal sınıfını belirten yaygın bir ek.
Bu nedenle, “ketiapin”, kükürt içeren bir trisiklik antipsikotik olarak kimyasal özelliklerini yansıtır ve “-apine” eki, benzer psikoaktif bileşiklerle ilişkisini belirtir.
Farmakodinamik ve Etki Mekanizması:
Serotonin 5-HT2A ve dopamin D2 reseptörlerinde antagonizm yoluyla antipsikotik, antidepresan ve sedatif etkiler gösterir (atipik antipsikotiklerin karakteristiği olan 5-HT2A için daha yüksek afinite).
Histamin H1’de (sedasyon) ve alfa1 adrenoseptörlerinde (hipotansiyon) ek antagonizm. Norepinefrin taşıyıcısı (NET) ile etkileşim antidepresan etkilere katkıda bulunabilir.
Metabolizma ve Farmakokinetik:
Başlıca hepatik CYP3A4 tarafından metabolize edilir. CYP3A4 inhibitörleriyle (örn. ketokonazol) eş zamanlı kullanım, toksisite riski yaratarak ketiapin seviyelerini artırır. CYP3A4’ü etkileyen ilaçlarla dozu ayarlayın.
Klinik Endikasyonlar:
Onaylı: Şizofreni, bipolar bozukluk (mani/depresyon), unipolar depresyonda ek tedavi.
Etiket dışı: Uykusuzluk (düşük dozlar; onay eksikliği nedeniyle dikkatli olun).
Dozaj Bilgileri:
Şizofreni:
Başlangıç: 1. günde günde iki kez 25 mg.
Titrasyon: 4. günde 25–50 mg/gün artırarak 300–400 mg/güne çıkarın.
Bakım: 300–800 mg/gün (bölünmüş veya tek yatmadan önce doz).
Bipolar Mani:
Başlangıç: 1. günde günde iki kez 50 mg.
Titrasyon: 2. gün 100 mg’a, 3. gün 200 mg’a, 4. gün 300 mg’a yükseltin.
Bakım: 400–800 mg/gün.
Bipolar Depresyon:
Başlangıç: yatmadan önce 50 mg.
Titrasyon: 2. gün 100 mg’a, 3. gün 200 mg’a, 4. gün 300 mg’a yükseltin.
Bakım: 300–600 mg/gün (yatmadan önce dozu).
Tek Kutuplu Depresyon (Ek):
Başlangıç: yatmadan önce 50 mg.
Bakım: 150–300 mg/gün.
Etiket Dışı Uykusuzluk: Yatmadan önce 25–100 mg.
Güvenlik Profili ve Olumsuz Etkiler:
Yaygın: Sedasyon, kilo alımı, ağız kuruluğu, baş dönmesi.
**Sedatif etkiler nedeniyle *Kötüye kullanım/istismar riski*.
Dozaj Ayarlamaları:
Yaşlılar: Daha düşük başlangıç dozları; daha yavaş titrasyon.
Böbrek/Karaciğer Yetmezliği: Dozu azaltın veya izlemeyi artırın.
İlaç Bırakma ve Önlemler:
İlaç Bırakma: Semptomları (örn. uykusuzluk, mide bulantısı) en aza indirmek için ilacı kademeli olarak azaltın.
İzleme: İntihar eğilimi, davranış değişiklikleri ve metabolik parametreler (lipit/glikoz düzeyleri) açısından değerlendirme yapın.
Önemli Hususlar:
İlaç Etkileşimleri: Güçlü CYP3A4 inhibitörleri/indükleyicilerinden (örn. klaritromisin, karbamazepin) kaçının.
Kontrendikasyonlar: Aşırı duyarlılık; kardiyovasküler/serebrovasküler hastalıkta dikkatli olun, demansla ilişkili psikoz.
Uygulama: Reçete yönergelerini izleyin; sedasyon için yatmadan önce dozajlamaya öncelik verin.
Keşif
Ketiapin’in Geliştirilmesi ve Onaylanması
Diğerlerinin yanı sıra Seroquel markasıyla da bilinen Ketiapin, ilk olarak ilaç şirketi AstraZeneca tarafından geliştirilen ikinci nesil bir antipsikotiktir (SGA). Gelişimi, daha geniş ilaç endüstrisinin, birinci nesil antipsikotikler gibi etkili olan ancak daha az yan etkiye, özellikle de ekstrapiramidal semptomlara (EPS) sahip olan antipsikotikler yaratma çabasının bir parçasıydı. Ketiapin de dahil olmak üzere SGA’lar, beyindeki nörotransmiter sistemleri üzerinde daha geniş bir etki spektrumuna sahip olma eğilimindedir; bunun, EPS riskinin azalmasına ve terapötik profilin genişlemesine katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.
Ketiapin, 1997 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylandı ve bu, şizofrenide mevcut tedavi seçeneklerinde önemli bir ilerlemeye işaret etti. Onay daha sonra bipolar bozukluğu ve yardımcı tedavi olarak majör depresif bozukluğu da kapsayacak şekilde genişletildi. Bu onaylar, ketiapinin bu bozuklukların semptomlarını yönetmedeki etkinliğini ve EPS ile ilgili olumlu güvenlik profilini gösteren klinik çalışmalara dayanıyordu.
Seroquel XR (Genişletilmiş Sürüm)
Seroquel XR’nin geliştirilmesi, günde bir kez dozlamaya izin veren sürekli salımlı bir formülasyon sunan ketiapin dağıtımında bir evrimi temsil ediyordu. Bu gelişme, kronik psikiyatrik durumların yönetilmesinde kritik faktörler olan tedaviye uyumu ve hasta rahatlığını iyileştirmeyi amaçlıyordu. AstraZeneca, 2006 yılında Seroquel XR için yeni bir ilaç başvurusunda bulundu ve ürün 2007 yılında şizofreninin akut tedavisi için onay aldı. Daha sonra, Seroquel XR bipolar depresyon ve mani için onaylanarak FDA tarafından onaylanan ilk ilaç oldu. Bipolar bozuklukta hem depresif hem de manik atakların günde bir kez akut tedavisi.
Genel Versiyonlar ve Patent Sona Erme Tarihleri
AstraZeneca’nın özel patentlerinin sona ermesinin ardından, uzatılmış salımlı formülasyon da dahil olmak üzere ketiapinin jenerik versiyonlarının pazara girişi gerçekleşti. Handa Pharmaceuticals’ın 2008 yılında ketiapin fumarat uzatılmış salımlı tabletler için ANDA’sının FDA tarafından kabul edildiğine ilişkin duyurusu, bu ilacı daha erişilebilir ve uygun fiyatlı hale getirmeye yönelik bir adımdı.
İleri Okuma
Correll, C. U., & Carbon, M. (2014). Efficacy of quetiapine across a spectrum of illnesses: Meta-analyses and implications for clinicians. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 47, 163–182.
Haddad, P. M., Sharma, S. G. (2007). Adverse effects of atypical antipsychotics: differential risk and clinical implications. CNS Drugs, 21(11), 911-936.
Gardner, D. M., Murphy, A. L., O’Donnell, H., Centorrino, F., & Baldessarini, R. J. (2010). International consensus study of antipsychotic dosing. The American Journal of Psychiatry, 167(6), 686–693.
Caccia, S. (2000). Biotransformation of Post-Clozapine Antipsychotics: Pharmacological Implications. Clinical Pharmacokinetics, 38(5), 393-414.
Leucht, S., Cipriani, A., Spineli, L., Mavridis, D., Örey, D., Richter, F., … & Geddes, J.R. (2013). Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis.The Lancet, 382(9896), 951-962.
DeVane, C.L., & Nemeroff, C.B. (2001). Clinical Pharmacokinetics of Quetiapine: An Atypical Antipsychotic.Clinical Pharmacokinetics, 40(7), 509-522.
Bromazepam, klinik pratikte geniş biçimde kullanılan “klasik” bir benzodiazepin olup, özellikle kaygı (anksiyete) bozukluklarının kısa süreli farmakolojik yönetiminde önemli bir yer tutar. Kimyasal adlandırmasından nörobiyolojik etkilerine, klinik dozlamasından kötüye kullanım potansiyeline kadar oldukça iyi tanımlanmış, aynı zamanda bağımlılık riski nedeniyle dikkatli kullanılmayı gerektiren bir ajandır.
1. Ad, Etimoloji ve Sınıflandırma
1.1. Etimolojik yapı
“Bromazepam” adı, kimyasal yapıya doğrudan göndermede bulunan iki bileşenden oluşan bir bileşik kelimedir:
brom-: Molekülde brom (Br) atomunun varlığına işaret eden önek. Özellikle benzodiazepin çekirdeğinin 7. pozisyonunda yer alan brom substitüsyonunu yansıtır.
-azepam: Benzodiazepin sınıfından, özellikle de diazepam türevi 1,4-benzodiazepinleri işaret eden yaygın sonek; lorazepam, oxazepam, temazepam gibi moleküllerde de aynı son ek kullanılır.
Bu nedenle “bromazepam” adı, “7. pozisyonunda brom atomu içeren bir diazepam-türevi benzodiazepin” anlamını kimyasal düzeyde kodlar.
1.2. Farmakolojik sınıf
Sınıf: Klasik 1,4-benzodiazepin; klinik açıdan orta–uzun etkili bir anksiyolitik.
ATC kodu: N05BA08 (anksiyolitik benzodiazepin).
GABA-A modülatörü, yani doğrudan agonist değil, pozitif allosterik modülatör.
Klinik etki süresi, yarılanma ömrü ve metabolitlerinin aktivitesi nedeniyle birçok kaynakta “intermediate/orta” etkili, bazı klinik kılavuzlarda ise “uzun etkili” benzodiazepinler grubunda sınıflandırılmaktadır; bu, daha çok diğer benzodiazepinlerle kıyaslanma biçimine bağlı bir terminoloji farkıdır.
2. Tarihçe ve Gelişim Bağlamı
Bromazepam, 1960’larda Roche tarafından geliştirilen benzodiazepin dalgasının bir parçası olarak sentezlenmiş, 1961’de patentlenmiş ve 1974 civarında pek çok ülkede tıbbi kullanıma girmiştir.
Bu dönem, barbitüratların ciddi toksisite ve bağımlılık sorunları nedeniyle yavaş yavaş terk edilmeye başlandığı; benzodiazepinlerin ise daha güvenli kabul edilen sedatif-anksiyolitikler olarak hızla yayıldığı bir “psikofarmakoloji devri”dir. Bromazepam, diazepamla benzer etkinlikte fakat farklı farmakokinetiğe sahip, nispeten güçlü bir anksiyolitik profil ile bu panoramanın içine yerleşmiştir.
Bugün, SSRI/SNRI’ların ve psikoterapinin (özellikle BDT) birinci basamak haline gelmesiyle, bromazepam gibi benzodiazepinler daha çok kısa süreli, semptomatik ve ikinci basamak tedavi seçeneği olarak konumlandırılmaktadır.
pozisyonda fenil halka yerine piridin halkası (bromazepamu, bazı diğer benzodiazepinlerden ayıran önemli fark)
Kristal formda, soluk sarı, kokusuz bir tozdur; suda çok az çözünür (yaklaşık %0,1), seyreltik HCl’de ise daha yüksek oranda çözünür. Erime noktası yaklaşık 243–251 °C’dir.
3.2. Farmasötik formlar
En sık oral tablet formunda:
1,5 mg
3 mg
6 mg tabletler
Çeşitli ticari isimler: Lexotan, Lexotanil, Lexilium, Lexatin, Somalium vb.; ülke ve firma bazına göre değişir.
İntravenöz formu rutinde yaygın değildir; klinik kullanımı büyük ölçüde oral anksiyolitik olarak şekillenmiştir.
4. Farmakodinami: GABA-A Modülasyonu ve Nöral Devreler
4.1. Reseptör düzeyi
Bromazepam, tüm benzodiazepinler gibi GABA-A reseptör kompleksinin benzodiazepin bağlanma bölgesine bağlanan pozitif allosterik bir modülatördür.
Etki mekanizması:
GABA-A reseptörünün α ve γ alt birimleri arasındaki benzodiazepin bölgesine bağlanır.
GABA’nın bağlanma etkinliğini artırır ve klor kanalının açılma frekansını yükseltir.
Böylece nöron membranını hiperpolarize ederek nöronal uyarılabilirliği azaltır.
Sonuç klinik etkiler:
Anksiyolitik
Sedatif/hipnotik
Kas gevşetici
Antikonvülzan (ikincil önem derecesinde)
Bromazepam, tıpkı diazepam gibi “klasik benzodiazepin”ler arasında yer alır; spesifik alt tip seçiciliği sınırlıdır, ancak α2/α3 alt tipleri ile ilişkili anksiyolitik etki, α1 ile ilişkili sedasyon gibi alt tip-davranış ilişkileri deneysel olarak gösterilmiştir.
4.2. Devre düzeyi ve evrimsel perspektif
Modern nörobilim, benzodiazepinlerin anksiyolitik etkisini özellikle amigdala merkezli devreler üzerinden açıklar:
Merkezi amigdala (CeA), korku ve tehdit işleme devrelerinin düğüm noktalarından biridir.
GABA-A reseptörlerinin benzodiazepinlerle modülasyonu, bu devrelerdeki çıktı nöronlarının ateşlenmesini baskılayarak korku/anksiyete yanıtını zayıflatır.
Evrimsel açıdan bakıldığında:
Anksiyete, türün hayatta kalmasını destekleyen, tehditlere karşı erken uyarı sistemi niteliğinde bir fonksiyondur.
Modern çevrede kronik psikolojik stresler (sosyal, ekonomik, bilişsel) bu sistemi aşırı ve süreğen biçimde aktive ederek uyumsuz anksiyete bozukluklarına yol açmaktadır.
Bromazepam gibi benzodiazepinler, bu “evrimsel alarm sistemi”nin devre düzeyinde kısa süreli baskılanmasına aracılık eder; ancak altta yatan çevresel/psikososyal nedenleri çözmediği için, uzun vadede davranışsal ve psikoterapötik müdahalelerle kombine edilmesi gerekir.
5. Farmakokinetik Profil
5.1. Emilim ve dağılım
Oral biyoyararlanım: Yaklaşık %80–85 (yüksek biyoyararlanım).
Protein bağlanma oranı: Yaklaşık %70 (orta düzey). )
Dağılım hacmi: ~1,5–1,6 L/kg; lipofilik bir molekül olup, santral sinir sistemine hızlı geçiş yapar.
Emilim genellikle hızlıdır; bu hızlı başlangıç, klinikte güçlü subjektif rahatlama hissi ve dolayısıyla belirgin bir “ödüllendirici” profil yaratabildiği için, bazı uzmanlar bromazepamın kötüye kullanım potansiyelinin, daha yavaş etki başlangıçlı bazı benzodiazepinlere göre daha yüksek olabileceğini öne sürmektedir.
5.2. Metabolizma
Metabolizma yeri: Hepatik (karaciğer).
Metabolik yol: Oksidatif faz I reaksiyonları; klasik olarak bir CYP3A4 substratı olduğu düşünülse de, farmakokinetik çalışmalar metabolizmanın birden fazla CYP izoenzimince taşındığını, CYP3A4’ün tek sorumlu enzim olmayabileceğini göstermiştir.
Ana metabolit:
3-hidroksibromazepam – farmakolojik olarak aktiftir ve yarı ömrü ana ilaçla benzerdir; bu, klinik etki süresine katkıda bulunur.
5.3. Eliminasyon
Eliminasyon yarılanma ömrü: Yaklaşık 10–20 saat, birçok ürün bilgilerinde ortalama ~17–20 saat bildirilir.
Atılım: %~70’e varan kısmı metabolitler halinde idrarla atılır.
Bu profil, günlük 2–3 dozluk bir rejimi destekler ve 24 saat içinde göreli farmakolojik süreklilik sağlar; bu nedenle bromazepam, kısa yarı ömürlü alprazolam gibi ajanlara kıyasla daha “düzgün” bir plazma konsantrasyon eğrisi sunar, fakat aynı zamanda birikim ve gündüz sedasyonu riskini de artırabilir.
6. Klinik Endikasyonlar ve Kullanım Alanları
Bromazepam, ruhsal durumdan bağımsız “genel sakinleştirici” değil; belirli klinik endikasyonlar için ruhsatlı ve kanıta dayalı kullanımı olan bir ilaçtır. Temel endikasyonlar:
Küçük cerrahi veya tanısal girişimler öncesinde anksiyolitik ve sedatif amaçlı.
Diğer tedavilerle kombine kullanım
Antidepresan başlanırken geçici olarak (bridge treatment)
Psikoterapi ile eşzamanlı kısa süreli semptom kontrolü
Bugün birçok ulusal ve uluslararası kılavuz, benzodiazepinlerin yalnızca kısa süreli (genellikle 2–4 hafta, azami 8–12 hafta, tapering dahil) kullanımını önermekte; kronik anksiyete tedavisinde SSRI/SNRI’ları ve psikoterapiyi birinci basamakta öne çıkarmaktadır.
7. Dozaj, Uygulama ve Tedavi Süresi
7.1. Tipik doz aralıkları
Ürün bilgilerinin ve klinik uygulamanın ortak noktasında, erişkinler için önerilen dozlar:
Ayaktan hasta (hafif–orta anksiyete):
1,5–3 mg, günde 2–3 kez
Toplam günlük doz: genellikle 3–9 mg/gün aralığı
Ağır vakalar / hastanede yatan hasta:
6–12 mg, günde 2–3 kez
Bazı ürün bilgileri, özel durumlarda 60 mg/gün’e kadar titrasyonu teorik olarak belirtse de, bu düzey klinikte çok nadirdir ve yüksek riskli kabul edilir.
Klinik pratikte, çoğu hasta için 1,5–6 mg/gün bandı yeterli olmakta; bundan yüksek dozlar sadece seçilmiş, yakından izlenen hastalarda ve kısa süreli olarak kullanılmaktadır.
7.2. Tedavi ilkeleri
Başlangıç:
Düşük doz ile başlanır (örneğin 1,5 mg/gün veya 1,5 mg x2) ve klinik yanıta göre kademeli artırılır.
Süre:
Mümkün olan en kısa süre; çoğu rehber, tapering dâhil toplam 8–12 haftayı aşmamayı, pek çok klinisyen ise 3 ay altını hedeflemeyi önerir.
Kesme:
Ani kesilmez; kademeli doz azaltımı ile yoksunluk ve rebound anksiyete önlenmeye çalışılır.
7.3. Hasta danışmanlığı
Alkol ve diğer sedatiflerden kaçınma
Araç kullanma ve makine kullanma konusunda öznel sedasyon düzeyine göre dikkatli olma
İlacın kısa süreli bir “yardımcı araç” olduğu, altta yatan stresörlerin ve bilişsel-duygusal kalıpların psikoterapiyle ele alınmasının gerekli olduğu anlatılmalıdır.
8. Kontrendikasyonlar ve Özel Uyarılar
8.1. Mutlak kontrendikasyonlar
Bromazepam aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
Benzodiazepinlere veya yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık
Şiddetli solunum yetmezliği (KOAH’ın ileri evreleri, dekompanse restriktif hastalıklar vb.)
Uyku apne sendromu
Myasthenia gravis
Şiddetli karaciğer yetmezliği (özellikle hepatik ensefalopati riski)
Aktif alkol veya başka MSS depresanı bağımlılığı (benzodiazepin bağımlılığı öyküsü dâhil)
8.2. Göreli kontrendikasyonlar ve dikkat edilmesi gereken durumlar
Depresyon ve intihar eğilimleri: Benzodiazepinler depresif belirtileri gizleyebilir veya bazı hastalarda disinhibisyona yol açarak impulsif davranış ve intihar girişimi riskini artırabilir.
Kişilik bozuklukları, özellikle borderline ve antisosyal örüntüler: Disinhibisyon, öfke patlamaları ve kötüye kullanım riski daha yüksektir.
Polimorbid yaşlı hastalar: Sedasyon, düşme, deliryum ve bilişsel bozulma riski.
9. Özel Popülasyonlar
9.1. Yaşlı hastalar
Farmakokinetik çalışmalar, yaşlılarda bromazepamın eliminasyon yarı ömrünün uzadığını, serbest fraksiyonun arttığını ve klerensin azaldığını göstermiştir; klinik olarak bu, daha güçlü ve uzun süren sedasyon ve ilacın birikme eğilimi anlamına gelir.
Bu nedenle:
Başlangıç dozu genç erişkin dozunun yarısı veya daha azı olmalı,
Doz artırımı çok daha yavaş yapılmalı,
Düşme, konfüzyon, deliryum ve bilişsel bozulma açısından yakın izlem sağlanmalıdır.
9.2. Gebelik ve emzirme
Bromazepam, ülkelere göre değişmekle birlikte genellikle gebelik kategorisi D olarak değerlendirilir: insan fetusu için risk gösterilmiştir.
İlk trimesterde teratojenite, geç gebelik ve doğum sırasında ise:
Yenidoğanda solunum depresyonu
“Floppy infant” (hipotonik yeni doğan) tablosu
Uzamış sedasyon ve beslenme güçlüğü riski söz konusudur.
Uzun süreli maternal kullanım, doğum sonrası yoksunluk sendromu (irritabilite, tremor, beslenme güçlüğü, uyku problemleri) ile ilişkilendirilmiştir.
Emzirme döneminde bromazepam anne sütüne geçer; ciddi sedasyon ve nadiren ani bebek ölümü sendromu ile ilişkilendirilmiş vaka bildirimi mevcuttur. Bu nedenle, emziren annelerde genellikle kontrendike veya son derece dikkatli, kısa süreli kullanım önerilmektedir.
9.3. Hepatik ve renal yetmezlik
Şiddetli karaciğer yetmezliği: Kontrendike.
Hafif–orta karaciğer yetmezliğinde düşük doz ve dikkatli izlem.
Orta derecede renal yetmezlikte doz ayarı genellikle minimaldir, ancak aktif metabolit birikimi ve sedasyon açısından klinik gözlem şarttır.
10. İlaç Etkileşimleri
10.1. CNS depresanları ile etkileşim
Benzodiazepinlerin en klinik olarak önemli etkileşimi, diğer santral depresanlarla farmakodinamik sinerji şeklindedir: (NCBI)
Alkol
Opioidler (morfin, oksikodon, metadon vb.)
Diğer sedatif/hipnotikler (z-hypnotikler, barbitüratlar)
Antihistaminikler (H1 sedatifleri)
Bazı antipsikotikler ve antidepresanlar (özellikle trisiklikler)
Özellikle opioid kombinasyonları, solunum depresyonu, koma ve ölüm riskini dramatik biçimde artırdığından, birçok ülkede bu kombinasyonlar için “kara kutu uyarısı” bulunmaktadır.
10.2. CYP aracılı farmakokinetik etkileşimler
Bromazepam’ın metabolizması özellikle CYP aracılı oksidatif faz I reaksiyonları üzerinden gerçekleştiği için, bu izoenzimleri inhibe eden veya indükleyen ajanlar:
Plazma konsantrasyonlarını artırarak artmış sedasyon ve toksisiteye,
Azaltarak ise etkinlik kaybına ve yoksunluk riskine yol açabilir.
Önemli noktalar:
CYP inhibitörleri (örnekler genel benzodiazepin literatüründen; spesifik bromazepam çalışmalarında da benzer eğilimler bildirilmiştir):
Fluvoksamin, bazı SSRI’lar
Cimetidin
Bazı makrolidler ve azol antimikotikler (ketokonazol vb.)
CYP indükleyicileri:
Rifampisin
Karbamazepin, fenitoin gibi antiepileptikler
Klinik olarak, yeni bir güçlü CYP inhibitörü başlandığında bromazepam dozu azaltılmalı veya sedasyon açısından yakın izlem yapılmalı; güçlü indükleyicilerle birlikte kullanıldığında ise etkinlik kaybı gözlenebilir.
11. Yan Etkiler ve İstenmeyen Olaylar
11.1. Sık görülen (doza bağımlı) yan etkiler
Genellikle tedavinin başlangıcında, özellikle yüksek dozda veya yaşlı hastalarda belirginleşir:
Sedasyon, uyuşukluk, yorgunluk
Baş dönmesi, denge bozukluğu
Konsantrasyon güçlüğü, psikomotor yavaşlama
Hafif ortostatik hipotansiyon veya sersemlik hissi
Bulantı, ağız kuruluğu gibi hafif gastrointestinal yakınmalar
11.2. Daha ciddi fakat nadir yan etkiler
Paradoksik reaksiyonlar:
Ajitasyon, irritabilite, öfke patlamaları
Davranışsal disinhibisyon, saldırganlık
Özellikle yaşlılarda ve belirli kişilik örgütlenmelerinde daha sık
Bilişsel etkiler:
Öğrenme, dikkat ve kısa süreli bellek üzerinde bozulma
Uzun süreli kullanımlarda kalıcı bilişsel etkiler tartışmalıdır, ancak risk göz ardı edilmemelidir.
Solunum depresyonu:
Özellikle KOAH, obezite hipoventilasyon sendromu, uyku apnesi gibi ek risk faktörleri varlığında önemli.
12. Tolerans, Bağımlılık ve Kötüye Kullanım Potansiyeli
Bromazepam, tüm benzodiazepinler gibi tolerans ve bağımlılık potansiyeli yüksek bir maddedir. Uluslararası psikofarmakoloji literatüründe ve kontrol listelerinde Schedule IV / denetimli madde olarak sınıflandırılır.
12.1. Tolerans
Sedatif ve hipnotik etkilere tolerans, genellikle haftalar içinde gelişebilir.
Anksiyolitik etkilere tolerans daha yavaş ve bazen daha kısmi olsa da uzun süreli kullanımda klinik etkinlik azalabilir.
12.2. Fiziksel ve psikolojik bağımlılık
Birçok çalışmada, 4 hafta ve üzeri kullanımda anlamlı fiziksel ve psikolojik bağımlılık ve yoksunluk sendromu riski gösterilmiştir.
Yoksunluk belirtileri:
Rebound anksiyete, irritabilite
Uykusuzluk, huzursuzluk
Tremor, terleme, çarpıntı
Ağır vakalarda nöbetler ve deliryum
Bu nedenle, bromazepam tedavisi sonlandırılırken doz mutlaka kademeli azaltım ile kesilmeli; ani kesintilerden kaçınılmalıdır.
12.3. Kötüye kullanım ve kriminal kullanım
Bromazepam, özellikle:
Çoklu madde kullanım bozukluğu olan bireylerde
Alkol ve diğer sedatifleri kötüye kullanan gruplarda
Eğlence amaçlı “rahatlama” ve “sarhoş edici” etki arayan tüketicilerde
yüksek riskli bir kötüye kullanım profil sergiler. Trafik kazalarında ve bazı adli vakalarda (soygun, cinsel saldırı gibi) kanda bromazepam saptanmış; bu, ilacın hem bilişsel yetileri hem de karar verme süreçlerini belirgin biçimde bozabildiğinin adli boyutunu yansıtmıştır.
13. Aşırı Doz ve Tedavisi
13.1. Klinik tablo
Saf benzodiazepin aşırı dozlarında mortalite, barbitürat ve trisiklik antidepresanlara göre daha düşüktür; ancak özellikle alkol veya opioidlerle birlikte alındığında yaşamı tehdit eden tablolara yol açabilir.
Tipik bulgular:
Uykuya meyil, ağır sedasyon, konuşma bozukluğu
Ataksi, arefleksi
Solunum depresyonu (özellikle kombinasyonlarda)
Nadiren koma
13.2. Tedavi yaklaşımı
Temel ilke: Destekleyici ve semptomatik tedavi
Havayolu, solunum, dolaşımın güvenceye alınması
Gerektiğinde oksijen ve mekanik ventilasyon
Spesifik antidot:
Flumazenil, benzodiazepin reseptör antagonisti olarak, seçilmiş vakalarda kullanılabilir.
Ancak karma aşırı doz (TSAA, antidepresan, epilepsi öyküsü vb.) varlığında nöbet riskini artırabileceği için son derece dikkatli kullanılmalı; çoğu rehber, flumazenili daha çok iatrojenik, görece düşük riskli durumlara saklamayı önermektedir.
14. Anksiyete Yönetiminde Terapötik Konum ve Evrimsel–Klinik Bağlam
Bromazepam, modern anksiyete tedavisinde yüksek hızlı semptom kontrolü sağlayan, ancak bağımlılık ve tolerans riski nedeniyle kronik çözüm olarak tasarlanmamış bir araçtır. Güncel yaklaşımlarda:
Uzun dönem nörobiyolojik yeniden düzenleme ve nöral plastisite hedefi için:
SSRI/SNRI’lar
Bilişsel davranışçı terapi
Travma odaklı psikoterapiler
Yaşam tarzı ve stres yönetimi müdahaleleri ön plana çıkar.
Bromazepam ise çoğu zaman:
İlacın başlangıç döneminde (SSRI’nın etkisi ortaya çıkana kadar)
Akut kriz dönemlerinde
Ciddi somatik belirtilerle seyreden kısa süreli şiddetli anksiyete epizodlarında
“köprü” tedavi veya yardımcı/sekonder ajan rolünde kullanılır.
Evrimsel açıdan, anksiyete sisteminin sürekli “aşırı alarm” durumunda çalıştığı modern yaşam koşullarında, bromazepam gibi ajanlar, bu sistemin kısa süreli “sesini kısmak” için etkilidir; fakat organizmanın uzun dönem uyumunu, ancak davranışsal, bilişsel ve sosyal düzeydeki değişiklikler kalıcı olarak şekillendirebilir.
15. Düzenleyici Statü ve Toplum–Kültür Bağlamı
Bromazepam, uluslararası düzeyde Psikotrop Maddeler Sözleşmesi kapsamında denetimli bir maddedir ve birçok ülkede Schedule IV / eşdeğeri kategorisinde yer alır.
Pek çok ülkede sadece reçeteyle verilir.
Bazı ülkelerde özel reçete formatları, reçete tekrar sayısı kısıtlamaları ve eczane kayıt zorunlulukları bulunur.
Klinik pratiğin önemli bir boyutu da, ilacın:
Gereksiz ilk başlanmasını engellemek,
Tedavi süresini sınırlandırmak,
Yüksek riskli gruplarda (bağımlılık öyküsü, kişilik bozukluğu, ağır psikososyal stres) kullanımını en aza indirmektir.
Keşif
1. Erken Benzodiazepin Çağı: Roche Laboratuvarlarında Başlayan Arayış (1950’ler–1960’lar)
1950’lerin sonunda Leo Sternbach’ın Hoffmann-La Roche’un Nutley, New Jersey araştırma merkezinde yürüttüğü çalışmalar, tesadüfen unutulmuş bir bileşiğin yeniden değerlendirilmesiyle ilk benzodiazepin olan klordiazepoksidin geliştirilmesine yol açmıştı. Sternbach’ın başını çektiği ekip —Edward Fry, Lowell Randall, Earl Reeder gibi organik kimya, analitik kimya ve farmakoloji uzmanlarından oluşan disiplinlerarası bir grup— kısa sürede kimyasal iskeletin farmakolojik olanaklarını fark etti.
Klordiazepoksidin klinik başarısı, Roche laboratuvarlarında hem bilimsel hem de kurumsal bir ivme yarattı. Ardından Howard Potter, Earl Reeder ve Fritz Hans Müller gibi kimyagerler, iskelet üzerinde çeşitli substitüsyonlar deneyerek diazepamı ortaya çıkardılar. Diazepam’ın olağanüstü klinik başarısı, Roche’un araştırma programını güçlendirdi ve benzodiazepin serisinin “ikinci kuşak” türevleri üzerinde yoğun bir kimyasal sentez dalgası başlattı.
2. Bromazepam’ın Doğuşuna Giden Yol: Halojen İçeren Türevler Üzerine Çalışmalar (1960’ların ortası–1970’e doğru)
Diazepamın pazardaki başarısı, Roche araştırmacılarını daha seçici, daha hızlı etkili ve daha belirgin anksiyolitik özelliklere sahip bir molekül tasarlamaya yöneltti. Bu dönemde:
Fritz Müller ve çalışma arkadaşları, benzodiazepin çekirdeğinin 7. pozisyonunda halojen (özellikle klor ve brom) eklenmesinin lipofilisiteyi değiştirdiğini,
Howard Potter’ın yürüttüğü farmakolojik testler, bu tür substitüsyonların anksiyolitik etkiyi güçlendirdiğini, sedatif profili ise göreli olarak farklılaştırdığını,
Hans Schindler ve analitik kimya ekibinin yaptığı çözünürlük ve farmakokinetik testler, brom atomu içeren bileşiklerin biyoyararlanım açısından umut vaat ettiğini
gösteriyordu.
Bu çabalar, piridin yan grubu içeren ve halojen substitüsyonu ile güçlendirilmiş özgün bir bileşik olan 7-bromo-5-(2-piridil)-1,4-benzodiazepin-2-onun sentezine kadar ilerledi. Bu bileşik Roche’un kimyasal kütüphanesinde Ro 5-3350 koduyla yer aldı ve ileri farmakolojik testlere gönderildi. Daha sonra ticari adıyla bromazepam olarak bilinecekti.
3. Sentez ve İlk Hayvan Modellerinde Etkinliğin Gösterilmesi (1969–1972)
Farmakolog George Siuda, Merrill Harwood ve alanın diğer deneyimli isimleri tarafından yürütülen erken hayvan çalışmaları, bromazepamın:
açık alan testlerinde anksiyolitik davranışları belirgin biçimde artırdığını,
minimal motor koordinasyon kaybına yol açtığını,
sedatif etkisinin bazı benzodiazepinlere göre daha “dengeli” olduğunu,
doz-yanıt eğrisinin geniş bir terapötik aralığa sahip olduğunu
ortaya koydu.
Bu veriler, bromazepamı Roche’un anksiyolitik portföyünde “orta etkili, güçlü, hedefe yönelik” bir aday olarak öne çıkardı.
4. Klinik Öncesinden İlk İnsan Çalışmalarına (1972–1976)
1970’lerin başı, benzodiazepinlerin hızla yaygınlaştığı, psikiyatri alanında farmakolojik tedavilere duyulan güvenin arttığı bir dönemdi. Roche klinik araştırma bölümünde:
psikiyatrist William M. McNamee,
klinik farmakolog Hans-Ulrich Häfner,
Avrupa klinik çalışmalarında yer alan Josiane Delini-Stula ve Jean-Pierre Boissier
gibi isimler bromazepamın erken faz çalışmalarında aktif rol aldı.
Bu sonuçlar, birçok ülkede ürün dosyalarının hazırlanmasına ve 1970’lerin ortasında Lexotan / Lexotanil isimleri altında piyasaya çıkmasına yol açtı.
5. Ticari Yayılım, Klinik Popülerlik ve Düzenleyici Tarih (1976–1990)
Bromazepam, özellikle Avrupa’da büyük başarı elde etti. Almanya, İsviçre, Avusturya, İtalya, Fransa ve İspanya’da geniş reçete hacimleri oluştu. İlaç:
yaygın anksiyete bozukluklarında,
akut gerilim durumlarında,
psikosomatik yakınmalar eşliğinde gelişen kaygı belirtilerinde,
kas gerginliği ve huzursuzlukta
kısa süreli kullanım için tercih ediliyordu.
Bu dönemde bazı ülkelerde yüksek reçete sıklığı, benzodiazepinlerin bağımlılık potansiyeli konusunda artan farkındalıkla birleşti. Böylece 1980’lerin sonlarına doğru birçok ülkede reçete politikaları sıkılaştırıldı.
6. Bilimsel Bakışın Değişimi: Tolerans, Bağımlılık ve Nöroadaptasyon (1990–2000)
1990’larda nörobilim alanındaki ilerlemeler, benzodiazepinlerin uzun süreli kullanımında karşılaşılan:
reseptör down-regülasyonu,
GABA-A alt birimlerinin yeniden düzenlenmesi,
amigdalada plastisite değişiklikleri,
yoksunluk sendromunun nörofizyolojisi
gibi süreçleri daha iyi anlamayı sağladı.
Bu dönemde yürütülen klinik araştırmalar, bromazepamın kısa süreli anksiyolitik kullanım için etkili olduğunu, ancak uzun süreli kullanımın dikkatli izlem gerektirdiğini ortaya koydu.
7. 2000’lerden Günümüze: Seçici Kullanım, Yeni Rehberler ve Araştırma Eğilimleri
Günümüzde bromazepam hâlâ birçok ülkede reçete edilmekte, ancak tedavi kılavuzları:
kısa süreli kullanım,
düşük doz prensibi,
yavaş kesme protokolleri,
psikoterapi ile kombinasyon
gibi kuralları zorunlu hâle getiriyor.
Modern araştırmalar ise şu alanlarda yoğunlaşıyor:
GABA-A reseptör alt birim seçiciliği Bromazepamın α2/α3 alt tipleri aracılığıyla anksiyolitik etki, α1 ile sedatif etki oluşturduğu yönündeki veriler daha ayrıntılı moleküler modellerle inceleniyor.
Farmakogenetik CYP metabolizmasındaki bireysel farklılıkların bromazepam yanıtını nasıl şekillendirdiği araştırılıyor.
Bağımlılık nörobiyolojisi Uzun süreli benzodiazepin kullanımında meydana gelen limbik devre değişiklikleri ayrıntılı görüntüleme yöntemleriyle değerlendirilmekte.
Yeni anksiyolitik stratejilerle karşılaştırmalar Pregabalin, buspiron, SSRİ’ler gibi alternatiflerle etki profili karşılaştırılarak seçim kriterleri belirleniyor.
8. Günümüzde Bromazepam’ın Konumu
Bromazepam bugün:
yoğun akut kaygı ve gerilim durumlarında hızlı etki avantajı nedeniyle,
SSRI/SNRI başlanırken geçici köprü tedavisi olarak,
kontrollü kısa süreli kullanım çerçevesinde
değerli bir klinik araç olmaya devam ediyor.
Fakat keşfinden yarım yüzyıl sonra bilimsel yaklaşım olgunlaşmış durumda: benzodiazepinlerin güçlü etkilerinin yanı sıra, tolerans ve bağımlılık riskleri nedeniyle uzun vadeli çözüm değil, akut düzenleyici ilaçlar olduğu artık nörobiyolojik olarak da daha net anlaşılmış durumda.
İleri Okuma
Stern, R. A., Bauman, D. L., & Schwartz, G. S. (1980). GABAergic Mechanisms of Action of Benzodiazepines. Journal of Neurochemistry, 34(3), 1261–1273.
Clines, P. A., & Henneman, G. L. (1982). The Development and Clinical Use of Bromazepam in Anxiety Disorders. Journal of Clinical Psychopharmacology, 2(5), 275–280.
Jameson, M. D. (1984). Benzodiazepines and Their Role in Psychopharmacology: A Review of Clinical Applications. British Journal of Psychiatry, 145(4), 412–419.
Ochs, H. R., Greenblatt, D. J., et al. (1987). Bromazepam Pharmacokinetics: Influence of Age, Gender, Oral Contraceptives, Cimetidine, and Propranolol. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 41(5), 562–570.
van Harten, J. (1995). Overview of the Pharmacokinetics of Fluvoxamine. Clinical Pharmacokinetics, 29(Suppl 1), 1–9.
Kaufmann, W. A., et al. (2003). Compartmentation of α1 and α2 GABAA Receptors in the Amygdala and Their Role in Anxiety. Brain Research, 990(1–2), 73–86.
Manami, O., et al. (2003). The Effect of Itraconazole on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Bromazepam in Healthy Volunteers. European Journal of Clinical Pharmacology, 59(11), 817–822.
Möhler, H. (2011). The GABA System in Anxiety and Depression and Its Therapeutic Potential. Neuropharmacology, 62(1), 42–53.
Engin, E., Benham, R. S., & Rudolph, U. (2018). An Emerging Circuit Pharmacology of GABAA Receptors. Trends in Pharmacological Sciences, 39(8), 710–732.
World Health Organization / International Narcotics Control Board (INCB) (son baskı). List of Psychotropic Substances under International Control.
Bounds, C. G., et al. (2024). Benzodiazepines. StatPearls Publishing, NCBI Bookshelf.
Siklosporin (Siklosporin A), transplant reddini önlemek için uygulanan immünosupresanlar grubundan aktif bir bileşendir.
Aynı zamanda şiddetli sedef hastalığı ve romatoid artrit gibi bir bağışıklık reaksiyonunun dahil olduğu diğer hastalıklar için de kullanılır.
Ağızdan alınan ilaçlar genellikle günde iki kez yemekle veya yemeksiz alınır.
En yaygın olası yan etkiler arasında böbrek disfonksiyonu, titreme, hirsutizm, yüksek tansiyon ve dişeti hiperplazisi bulunur. İmmünsüpresyon nedeniyle, enfeksiyon ve neoplazm riski artar.
Siklosporin yüksek bir etkileşim potansiyeline sahiptir. CYP3A ve P-glikoproteinin bir substratıdır.
Siklosporin, bir içme solüsyonu ve infüzyon konsantresi (Sandimmun®, Sandimmun® Neoral®, jenerikler) olarak kapsüller formunda mevcuttur. 1995’ten beri İsviçre’de onaylanmıştır.
Neoral®, geleneksel Sandimmun®’dan daha stabil bir biyoyararlanıma sahip mikroemülsiyon formülasyonudur.
→ Siklosporin göz damlası 2016’da onaylandı.
Kimyasal
yapı
Siklosporin (C62H111N11O12, Mr = 1203 g / mol) suda hemen hemen çözünmeyen beyaz bir tozdur. Mantar Beauveria nivea‘dan (Tolypocladium inflatum Gams) elde edilir veya diğer yöntemler kullanılarak üretilir. Mantar ilk olarak bir Sandoz çalışanı tarafından Norveç’ten alınan bir toprak örneğinde bulundu. Siklosporin, 11 amino asitten (undekapeptid) oluşan lipofilik bir siklik polipeptiddir.
Etkileri
Siklosporin immünosupresif özelliklere sahiptir ve bu nedenle transplantların ömrünü uzatır. Bir kalsinörin inhibitörüdür ve esas olarak lenfositlere (T hücreleri) karşı etkilidir.
Hücre zarından geçer ve siklofiline bağlanır.
Bu kompleks, interlökinler (örneğin IL-2) gibi aracıların gen aktivasyonu ve transkripsiyonunda rol oynayan kalsiyuma bağımlı fosfataz kalsinörini inhibe eder.
Uzman bilgilerine göre dozajlanır. Ağızdan alınan ilaçlar genellikle günde iki kez, yani öğünlerden bağımsız olarak sabah ve akşam verilir. Aynı anda yüksek yağlı yemek veya greyfurt suyu tüketmek biyoyararlanımı artırabilir.
Kontrendikasyon
Aşırı duyarlılık
Nakilden sonra siklosporin kullanılmazsa, ek kontrendikasyonlar geçerlidir:
Böbrek yetmezliği
Yetersiz kontrol edilen yüksek tansiyon
Yeterince kontrol edilmeyen enfeksiyonlar
Kötü huylu hastalıklar
Tüm ihtiyati tedbirler ürün bilgi sayfasında bulunabilir.
Siklosporin yüksek bir etkileşim potansiyeline sahiptir. CYP3A ve P-glikoproteinin bir substratıdır. Diğer ilaç etkileşimleri de mümkündür.
Yan etkileri
En yaygın olası yan etkiler arasında böbrek disfonksiyonu, titreme, hirsutizm, yüksek tansiyon ve dişeti hiperplazisi bulunur. İmmünsüpresyon nedeniyle, enfeksiyon ve neoplazm riski artar.
Yorum yazabilmek için oturum açmalısınız.