Özellikle ağız ve boğaz rahatsızlıklarının tedavisinde anti-inflamatuar ve analjezik özellikleriyle bilinen bir ilaç olan benzidaminin keşfi ve geliştirilmesi, 1960’ların başından 1970’lerin başına kadar bir dizi önemli olayı içeriyordu.

Tarihsel Bağlam ve İlk Keşif

İndazol türevi ve steroid olmayan anti-inflamatuar ilaç (NSAID) olarak sınıflandırılan benzidamin, 1960’larda önemli bir ilaç inovasyonu döneminde geliştirildi. O dönemde Avrupa ilaç şirketlerindeki aktif araştırma ortamını yansıtan İtalya’da sentezlendi. Bileşiğin geliştirilmesi, yaratılmasında ve ticarileştirilmesinde önemli bir rol oynayan Angelini Pharma ile yakından ilişkilidir.

9 Ağustos 1963’te belirlenen patent için öncelik tarihiydi. İtalyan patent başvurusundan (başvuru 16.898/63) türetilen bu tarih, buluşun ilk açıklanmasını işaret ediyor ve benzidaminin konseptinin ve erken formülasyonunun bu zamana kadar belirlendiğini gösteriyor. Bu, sentez tarihinden önce geldiği ve Angelini Pharma’nın orijinal moleküllere yatırım yaptığı döneme denk geldiği için araştırma zaman çizelgesinin önemli bir göstergesidir.

Patent Süreci

İlk başvurunun ardından, ABD patent başvurusu 2 Ocak 1964’te US3318905A patent numarası altında sunuldu. 9 Mayıs 1967’de verilen bu patent, benzidamini içeren bir sınıf olan 1-ikameli 3-dialkilaminoalkoksi-indazolleri ve 1-ikameli-3-hidroksiindazolleri kapsıyor. US Patent US3318905A adresinde bulunan patent detayları, mucit olarak Giuseppe Palazzo ve devralan olarak Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA’nın listelendiği kimyasal yapıyı ve hazırlama yöntemlerini vurgular. Bu patentleme süreci, farmasötik geliştirmede kritik bir adım olan benzidaminin yeniliği ve faydasının resmi olarak tanınmasını vurgular.

Sentez ve Erken Geliştirme

Benzidaminin sentezinin, 1964 yılında gerçekleştiği belgelenmiştir. Bu olay, patent başvurularında özetlenen teorik çalışmayı takiben bileşiğin fiziksel yaratılışını işaret eder. İtalya’daki sentez, Angelini Pharma’nın 1960’larda, Angelini Pharma Tarihi adresindeki kurumsal geçmişine göre, oksolamin ve trazodon gibi diğer önemli bileşikler de dahil olmak üzere orijinal moleküller geliştirmeye odaklanmasıyla uyumludur.

Bu dönemde, ilk klinik öncesi çalışmaların ve güvenlik değerlendirmelerinin yürütülmüş olması muhtemeldir, ancak erken klinik denemelere ilişkin belirli ayrıntılar kamuya açık kaynaklarda daha az belgelenmiştir. 1966’daki pazarlama göz önüne alındığında, bu çalışmaların nispeten kısa bir zaman diliminde tamamlandığı ve dönemin düzenleyici ortamını yansıttığı ve bugün olduğundan daha az katı olabileceği sonucuna varılabilir.

Pazarlama ve Ticarileştirme

Benzydamine ilk olarak 1966’da piyasaya sürüldü ve bu, muhtemelen İtalya veya diğer Avrupa pazarlarında kullanım için onaylandığını gösteren önemli bir kilometre taşıdır. Sentezden pazara iki yıl içinde gerçekleşen bu hızlı ilerleme, o dönemde verimli bir geliştirme ve muhtemelen kolaylaştırılmış düzenleyici süreçler olduğunu gösteriyor. Pazarlama tarihi benzydaminin klinik kullanım için, öncelikle oral ve boğaz iltihabı için topikal bir tedavi olarak kullanılabilir hale geldiği noktayı işaret ediyor.

İlginç bir ayrıntı, Angelini Pharma’nın Angelini Pharma History adresindeki geçmişinde belgelendiği gibi, benzydamin içeren ticari bir ürün olan Tantum Verde’nin 1972’de piyasaya sürülmesidir. Pastil ve sprey gibi formlarda bulunan Tantum Verde, özellikle reçetesiz kullanım için benzydaminin erişilebilirliğini artırdı ve bugün hala tanınan bir markadır. İlk pazarlamadan altı yıl sonra gerçekleşen bu lansman, uygulama ve pazar varlığını genişletme yönündeki devam eden çabaları yansıtıyor.

Klinik Denemeler ve Düzenleyici Onay

İlk klinik denemeler için belirli tarihler aranan kaynaklarda kolayca bulunmasa da, 1970’ler ve 1980’lerden kalma klinik çalışmalara dair kanıtlar vardır; örneğin, PubMed’de 40’tan fazla çift kör kontrollü denemeyi tartışan 1985 tarihli bir inceleme. Benzydamine: a critical review of clinical data‘de ayrıntılı olarak açıklanan bu çalışmalar, klinik değerlendirmenin özellikle boğaz ağrısı ve oral mukozit gibi rahatsızlıklar için endikasyonları iyileştirmek ve etkinliği değerlendirmek amacıyla pazarlama sonrasında da devam ettiğini göstermektedir.

Düzenleyici onaylar açısından, 1966’daki ilk pazarlama, sentez yeri göz önüne alındığında muhtemelen İtalya’da ilgili otoriteler tarafından onaylandığı anlamına gelir. Ancak, ABD’de FDA onayı için yapılan araştırmalar, Öksüz İlaç Tanımlamaları ve Onayları Ara‘a göre benzidaminin 1998 itibarıyla yetim ilaç endikasyonu için FDA onaylı olarak listelenmediğini ve ABD’de yaygın olarak onaylanmayabileceğini, bunun yerine Avrupa ve diğer uluslararası pazarlara odaklanabileceğini göstermektedir.

• Sironi, M., et al. (1996). “Benzydamine inhibits the release of tumor necrosis factor-alpha and monocyte chemotactic protein-1 by LPS-stimulated human monocytes.” Cytokine, 8(7), 575-579.
• Sironi, M., et al. (1997). “Inhibition of inflammatory cytokine production and protection against endotoxin toxicity by benzydamine.” Cytokine, 9(4), 300-306.
• Schoenwald, R. D., et al. (1987). “Benzydamine hydrochloride (Tantum) as an ophthalmic solution: tolerance and preliminary efficacy.” Current Eye Research, 6(2), 407-412.
• Ghelardini, C., et al. (1998). “Local anaesthetic activity of benzydamine evaluated by the nerve-blocking method.” Pharmacological Research, 37(1), 1-6.
• Stormer, E., et al. (2000). “Benzydamine N-oxidation and N-demethylation in human liver microsomes: role of flavin-containing monooxygenases and cytochrome P450 enzymes.” European Journal of Clinical Pharmacology, 56(9-10), 643-649.
• Yeung, C. K., et al. (2000). “Flavin-containing monooxygenase (FMO) isoform activities in human liver microsomes: FMO3 is the major isoform present.” Drug Metabolism and Disposition, 28(2), 242-247.
• Taniguchi-Takizawa, H., et al. (2015). “Identification of human cytochrome P450 isoforms involved in N-demethylation of benzydamine.” Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 30(5), 368-373.
• Badiani, A., et al. (2017). “Sussex research reveals the addictive potential of a drug legally available in the UK.” University of Sussex News.
• Giorgetti, R., et al. (2021). “The Benzydamine Experience: A Systematic Review of Benzydamine Abuse.” Current Neuropharmacology, 19(10), 1760-1776.
• Pavlovic, M., et al. (2023). “Benzydamine—An Affordable Over-the-Counter Drug with Psychoactive Properties—From Chemical Structure to Possible Pharmacological Properties.” Pharmaceuticals, 16(4), 556.