Kediotu genellikle kediotu (alkollü tentür), film kaplı tabletler veya drajeler şeklinde alınır. Kediotu suyu, kapsüller, pudra, banyolar, ana tentürler ve çaylar gibi başka dozaj formları da mevcuttur. Kediotu genellikle diğer yatıştırıcı şifalı bitkilerle, özellikle şerbetçiotuyla birleştirilir. İsviçre’de en iyi bilinen ürünler arasında örneğin Zeller® ve Valverde® (uyku, rahatlama), Baldriparan®, Hova®, Sidroga® uyku ve sinir çayı ve Hänseler® kediotu tentürü bulunmaktadır. Kediotu tentürü ayrıca eczanelerde doksilamin (Sanalepsi®) ile karıştırılır.
Kediotu (Valeriana officinalis L.) köklerinden yapılan müstahzarların sakinleştirici ve uykuyu teşvik edici özelliklere sahip olduğu söyleniyor.
Kediotu çoğunlukla uyku bozuklukları, huzursuzluk ve gerginlik, sinirlilik, sinirlilik ve test kaygısını tedavi etmek için kullanılır. Gevşeme preparatları genellikle günde üç kez verilir.
Uykuyu teşvik etmek için kediotu yatmadan yarım saat ila bir saat önce alınır.
Düzenli alım tavsiye edilir.
Olası yan etkiler, hazımsızlık ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içerir.
Botanik
Tıbbi Valeriana officinalis L. s.l. Valerianaceae familyasından, Avrupa ve Asya’ya özgü ve Kuzey Amerika’ya tanıtılan çok yıllık, otsu bir bitkidir.
(s.l. = sensu latiore = daha geniş anlamda; kediotu, kolektif bir tür olarak görülüyor)
Kullanılan tıbbi ilaç, kediotu kökü (Valerianae radix), Valeriana officinalis L’nin kurutulmuş, bütün veya ezilmiş yeraltı kısımlarıdır. İlaç rizomu (köksap), kökleri ve yollukları içerir ve yoğun ve tipik bir izovalerik asit kokusuna sahiptir.
Sıvı ve kuru özütler, diğer şeylerin yanı sıra etanol kullanılarak kökten elde edilir. Kediotu tentürü (Valerianae tinctura) 1 kısım ilaç ve 5 kısım etanolden % 60 ila 80 (V / V) yapılır. Tipik bir kokusu olan kahverengi bir sıvıdır.
İçindekiler
Sunları içerir:
Uçucu yağ (kediotu yağı, Valerianae aetheroleum)
Iridoidler: valepotriatlar
Seskiterpenler
Yağ asitleri
Liganlar, flavonoidler
Alkaloidler
Farmakoloji
Etkiler
Kediotu ve preparatlarının sakinleştirici, anksiyete önleyici ve uykuyu teşvik edici özelliklere sahip olduğu söyleniyor.
Kesin etki mekanizması bilinmemektedir.
Literatüre göre, GABA nörotransmisyonu veya serotonin reseptörleri üzerinde bir etki söz konusu olabilir.
Uygulama alanları
Kediotu genellikle uyku bozuklukları, huzursuzluk ve gerginlik, sinirlilik, sinirlilik, stres ve test kaygısını tedavi etmek için kullanılır.
Prospektüste göre dozajlanr. Gevşeme preparatları genellikle günde üç kez verilir. Uykuyu teşvik etmek için kediotu yatmadan yarım saat ila bir saat önce alınır. Düzenli alım ve en az iki haftalık daha uzun bir tedavi süresi önerilir. Çay, tıbbi ilaçla şu şekilde hazırlanır: 1 tatlı kaşığı kaynar su ile dökün ve 10 ila 15 dakika bekletin. Sonra süzün.
Uyarıcılar, kediotunun yatıştırıcı etkilerini tersine çevirebilir. Merkezi depresan ilaçlarla etkileşimler göz ardı edilemez. Bazı müstahzarlar alkol içerir.
Olası yan etkiler, hazımsızlık ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içerir. Benzodiazepinler gibi sentetik uyku haplarına kıyasla kediotu çok daha iyi tolere edilir ve bağımlılık yapmaz.
Şerbetçi otu, kenevirgiller (Cannabaceae) familyasından Humulus lupulus L. türü çok yıllık bir sarmaşıktır. Avrupa’da yüzyıllardır yetiştirilen bu bitkinin dişi çiçek durumları (kozalakları) hem bira üretiminde hem de geleneksel bitkisel tedavide kullanılmaktadır. Bira yapımında şerbetçi otu, biraya karakteristik acı tadını ve aromayı verirken aynı zamanda doğal bir koruyucu olarak mikrobiyal bozulmayı engellemeye yardımcı olur. Tıbbi açıdan ise şerbetçi otu ekstreleri yatıştırıcı ve uyku getirici etkileri nedeniyle uzun zamandır halk hekimliğinde yer bulmuştur.
Şerbetçi otu (Humulus lupulus) bitkisinin olgunlaşmış dişi çiçek kozalakları, bira üretiminde ve bitkisel tıpta kullanılan kısımlarıdır.
Botanik Özellikleri
Şerbetçi otu, tırmanıcı gövdeli ve karşılıklı yapraklı bir bitkidir. Dioik (çift evcikli) yapıya sahip olduğundan, ayrı erkek ve dişi bireyleri bulunur. Tıbbi kullanıma konu olan kısım, yalnızca dişi bitkilerin ürettiği kozalak biçimli çiçek salkımlarıdır. Bu sarımsı-yeşil renkli dişi çiçekler, Lupuli flos adıyla eczacılıkta drog olarak geçer ve genellikle kurutulmuş halde kullanılır. Şerbetçi otunun tarihsel kayıtlarda en az 9. yüzyıldan itibaren bira aromalandırma amacıyla kullanıldığı belirtilmiştir. Günümüzde de doğada yabani olarak bulunmakla birlikte özellikle bira endüstrisi için geniş çapta kültürü yapılmaktadır.
Kimyasal İçerik
Şerbetçi otunun farmakolojik etkileri, içerdiği çeşitli bileşiklerden kaynaklanır. Dişi çiçek kozalaklarında başlıca aşağıdaki maddeler bulunmuştur:
Uçucu yağlar: Monoterpen ve seskiterpen yapılı uçucu bileşikler (örneğin mirsen, humulen, linalool gibi) içerir. Bu uçucu yağlar bitkiye aromatik kokusunu verir.
Acı reçineler:Alfa ve beta asitler olarak adlandırılan acı maddeler bakımından zengindir. Başlıca alfa-asitler humulonlar, beta-asitler ise lupulonlar adıyla anılır. Bu bileşenler biraya acılık katmasının yanı sıra yatıştırıcı özelliklere de katkıda bulunabilir.
Flavonoidler ve fitoöstrojenler: Şerbetçi otu güçlü antioksidan etkilere sahip flavonoid bileşikler taşır. Özellikle ksanthohumol gibi prenillenmiş flavonoidler, antioksidan ve kanser hücrelerini engelleyici etkileriyle dikkat çekmektedir. Ayrıca şerbetçi otunda bulunan 8-prenilnaringenin gibi bazı flavonoidler yapısal olarak östrojen hormonuna benzediği için fitoöstrojen etki gösterir. Bu nedenle şerbetçi otu alımının vücutta östrojen benzeri sonuçlar doğurabileceği belirtilmektedir.
Tanenler: Şerbetçi otunda bir miktar tanen de bulunur. Tanenler, bitkisel dokularda büzücü etki yapabilen polifenolik bileşiklerdir.
Farmakolojik Etkileri
Şerbetçi otu preparatlarının farmakolojik açıdan en bilinen etkileri merkezi sinir sistemi üzerinedir. Sedatif (yatıştırıcı) ve hipnotik (uyku getirici) özellikleri, deneysel ve klinik çalışmalarda incelenmektedir. Tarihsel olarak, şerbetçi otu tarlasında çalışan işçilerin gündüz vakti uyku haline girdiğinin gözlenmesi bu bitkinin sakinleştirici potansiyeline işaret etmiştir. Modern araştırmalarda da şerbetçi otunun anksiyete giderici ve uyku kalitesini artırıcı etkileri desteklenmektedir. Örneğin 2021 yılında yapılan bir çalışmada, 4 hafta boyunca her akşam alkolsüz bira (şerbetçi otu içeren) tüketen kişilerde uyku kalitesinin plaseboya kıyasla arttığı, anksiyete ve stres düzeylerinin ise azaldığı gözlemlenmiştir.
Şerbetçi otu bileşenlerinin olası etki mekanizmaları arasında beynin GABA (gamma-aminobütirik asit) sisteminin modülasyonu bulunmaktadır. Yapılan deneysel çalışmalar, şerbetçi otunun alfa asit fraksiyonlarının GABA<sub>A</sub> reseptörlerini olumlu yönde modüle ederek sedatif ve hipnotik etki gösterebildiğini ortaya koymuştur. Bununla birlikte, şerbetçi otunun tek başına güçlü bir sedatif etkisi olup olmadığı konusunda veriler sınırlıdır; kediotu (valeriana) kadar etkin olmadığı, ancak birlikte kullanıldıklarında sinerjik etki sağladıkları bildirilmektedir. Nitekim 2024 yılında yayımlanan bir derlemede, tek başına veya şerbetçi otu ile kombinasyon halinde alınan kediotu kökünün uyku kalitesini iyileştirebildiğine dair kanıtlar olduğu belirtilmiştir.
Şerbetçi otunun diğer farmakolojik etkileri arasında antioksidan ve antimikrobiyal özellikleri de sayılabilir. İçerdiği flavonoidler ve polifenoller serbest radikalleri temizleyerek hücreleri oksidatif hasardan koruyabilir. Bu antioksidan etkinin, özellikle ksanthohumol sayesinde kanser önleyici (kemopreventif) bir potansiyel sağlayabileceği öne sürülmüştür. Ayrıca şerbetçi otunun acı bileşikleri, özellikle bira içerisinde bazı bakterilerin üremesini engelleyerek doğal bir antimikrobiyal koruyucu işlevi görür. Geleneksel bitkisel tıpta da şerbetçi otunun hafif ağrı kesici, spazm çözücü ve sindirim rahatlatıcı etkilerinin olabileceği ifade edilmiştir.
Kullanım Alanları
Şerbetçi otu günümüzde hem tıbbi preparatların bileşeni olarak hem de gıda ürünü şeklinde çeşitli alanlarda kullanılmaktadır. Başlıca kullanım alanları şunlardır:
Sinirsel gerginlik ve anksiyete: Şerbetçi otu ekstresi, huzursuzluk, sinirlilik, stres, korku ve gerginlik hallerinde yatıştırıcı olarak kullanılmaktadır. Genellikle kediotu (Valeriana officinalis) kökü ile kombine edilen tablet, damla veya çay formundaki bitkisel ürünler, anksiyete ve stres belirtilerini hafifletmek amacıyla reçetesiz takviye şeklinde alınır.
Uyku bozuklukları: Uyumakta güçlük çeken veya uykusuzluk (insomni) sorunu yaşayan kişilerde, yatmadan önce alınan şerbetçi otu içeren bitkisel preparatlar uykuya dalmayı kolaylaştırabilir. Özellikle kediotu ile birlikte alındığında uyku kalitesini artırdığı bazı klinik araştırmalarda gösterilmiştir. Avrupa İlaç Ajansı (EMA) Herbal Medicinal Products Committee ve Alman Komisyon E gibi otoriteler de şerbetçi otunun hafif uykusuzluk ve sinirsel gerginlik durumlarında kullanımını onaylamıştır.
Menopoz semptomları: İçerdiği fitoöstrojenik bileşikler nedeniyle şerbetçi otu, menopoz döneminde görülen sıcak basması gibi semptomların hafifletilmesi için de araştırılmaktadır. Örneğin 2021 yılında yapılan bir çalışmada, şerbetçi otu özütünün bazı menopoz belirtilerini azalttığı bildirilmiştir; ancak bu konuda etkinlik ve güvenilirlik verileri halen sınırlıdır ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Bira üretimi: Şerbetçi otunun en yaygın kullanım alanı bira yapımıdır. Biranın mayalanması sırasında eklenen kuru şerbetçi otu kozalakları, içeceğe kendine özgü acı tadı ve aromatik özellikleri kazandırır. Ayrıca antibakteriyel özelliği sayesinde biranın bozulmadan daha uzun süre dayanmasına yardımcı olur. Şerbetçi otundaki reçine asitleri özellikle Gram pozitif bakterilere karşı etkili olup, bira içerisinde istenmeyen mikroorganizmaların üremesini engeller.
Güvenlik, Kontraendikasyonlar ve Yan Etkiler
Şerbetçi otu genellikle düşük toksisiteli ve güvenli kabul edilen bir bitkidir; nitekim gıda olarak (bira bileşeni şeklinde) yaygın tüketimi bulunmaktadır. Bununla birlikte, yüksek dozlarda veya takviye şeklinde kullanımında dikkat edilmesi gereken bazı noktalar vardır:
Kontraendikasyonlar: Şerbetçi otuna karşı alerjisi (aşırı duyarlılığı) olan kişilerde kullanılmamalıdır. 12 yaşından küçük çocuklarda güvenliği kanıtlanmadığı için önerilmez. Hamilelik ve emzirme döneminde, içerdiği fitoöstrojenler nedeniyle hormonal etki potansiyeli taşıdığından, doktor önerisi olmadan kullanılmamalıdır. Özellikle östrojen pozitif meme kanseri gibi hormon duyarlı hastalığı olan kişilerde şerbetçi otu takviyelerinin sakıncalı olabileceği belirtilmektedir. Hatta bazı uzmanlar, menopoza girmiş kadınlarda şerbetçi otlu desteklerin vajinal kanama riskini artırabileceğinden şüphelenmektedir. Tiroid rahatsızlığı olanların da bu bitkisel ürünü kullanmadan önce doktora danışmaları önerilir.
Sedasyon ve etkileşimler: Şerbetçi otu yatıştırıcı etkisinden dolayı merkezi sinir sistemini baskılayan diğer ilaçlarla (ör. benzodiazepinler, barbitüratlar, bazı antihistaminikler) beraber alındığında sedasyon artabilir. Bu nedenle böyle kombinasyonlardan kaçınılmalıdır. Yatıştırıcı etkisi nedeniyle ayrıca dikkat gerektiren işler (örn. araç kullanımı) öncesinde şerbetçi otu alınmamalıdır. Ciddi depresyonu olan hastalarda ise, merkezi sinir sistemini daha da baskılayabileceği için şerbetçi otu kullanımından kaçınılması önerilmektedir.
Yan etkiler: Önerilen dozlarda şerbetçi otu genellikle iyi tolere edilir. Ancak bazı hassas kişilerde baş dönmesi, sersemlik, uyuşukluk gibi hafif yan etkiler görülebilir. Nadir de olsa ciltte döküntü, kaşıntı gibi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Çok yüksek miktarların tüketimi halinde aşırı uyku hâli ve halsizlik oluşabilir. Bira yoluyla alımda ise alkolün kendi yan etki ve riskleri devreye gireceğinden, uyku sorunu için şerbetçi otu almanın yolu olarak alkollü bira içilmesi tavsiye edilmez; çünkü alkol başlangıçta uyku getirse bile uyku kalitesini düşürür ve uzun vadede karaciğer, kalp hastalıkları ile bazı kanser türleri riskini artırır.
Sonuç: Şerbetçi otu, geleneksel kullanımı ve modern araştırmalarla desteklenen yatıştırıcı özellikleri sayesinde hafif uyku bozuklukları ve anksiyete durumlarında fayda sağlayabilen bir bitkidir. Bunun yanı sıra içerdiği antioksidan ve antimikrobiyal bileşenler ile hem sağlık alanında hem de gıda sektöründe önemli bir yere sahiptir. Her ne kadar mevcut bulgular umut vaat etse de, özellikle tedavi amaçlı yüksek dozlarda kullanımında daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç vardır. Bu nedenle şerbetçi otlu takviyeleri kullanmadan önce bir sağlık profesyoneline danışılması tavsiye edilir.
Keşif
Şerbetçiotu (Humulus lupulus), kenevirgiller (Cannabaceae) ailesine ait, asma benzeri tırmanıcı bir bitkidir. Latince tür adı lupulus (“küçük kurt”) ve humulus (“kurt asması”) sözcüklerinden türemiştir. Antik Roma doğa tarihçisi Plinius, bitkiyi söğüt ağaçlarına sarılıp boğan “kurt asması” olarak betimlemiştir. Botanik çalışmalar, şerbetçiotunun genetik olarak Çin kökenli olduğunu, buzul çağının ardından Kafkaslar üzerinden Avrupa’ya yayıldığını göstermektedir. Neolitik döneme ait Avrupa yerleşimlerinde yapılan polen analizleri, şerbetçiotunun binlerce yıl öncesinden beri kıtada var olduğunu ortaya koymuştur.
Antik yazılı kaynaklarda ise şerbetçiotuna dair doğrudan bir adlandırma görülmez. Yunan ve Roma hekimlerinin bitki betimlemelerinde dolaylı atıflar bulunur. Dioscorides’in bryonia melaina adıyla tasvir ettiği bitkinin, yaprak benzerliği sebebiyle şerbetçiotu olabileceği düşünülmektedir. Bununla birlikte antik çağda şerbetçiotunun ilaç veya içki amaçlı kullanılmadığı, Plinius’un da belirttiği üzere Roma’da çiçeklerinin pek rağbet görmediği kabul edilir. Antik bira tariflerinde şerbetçiotu yer almamış, koruma işlevi alkol derecesi veya diğer bitkisel katkılarla sağlanmıştır. Bu bitkinin antibakteriyel ve koruyucu gücü ancak daha sonraki yüzyıllarda keşfedilmiştir.
Antik Yunan ve Roma Döneminde Kullanımı
Klasik dönemde şerbetçiotu, doğrudan bir tarım ürünü ya da baharat olarak anılmaz. Plinius’un Natural Historiæ adlı eserinde “söğüt kurdu” olarak bahsettiği bitki, daha çok sarılıcı karakteriyle tarif edilmiştir. Tıp literatüründe doğrudan şerbetçiotu adına rastlanmaz; bitki ciddî bir ilaç olarak kabul edilmemiştir. Antik dünyada bira ve şerbet tariflerinde koruyucu ya da tat verici olarak ardıç, defne, verniç ağacı gibi türler kullanılmış, şerbetçiotu biraya dahil edilmemiştir. Dolayısıyla antik dönemde üretilen bira çabuk bozulmuş; şerbetçiotunun konserve edici gücü bilinmemiştir.
Orta Çağ Avrupa’sı ve İslam Dünyasında Kullanımı
Şerbetçiotunun gerçek tarihi serüveni Orta Çağ’da başlar. Karolenj dönemi manastır belgelerinde şerbetçiotu kayıtlarına rastlanır. 822 yılında Corbie Manastırı’nda Başpiskopos Adelhard’ın belgelerinde bira yapımı için şerbetçiotundan söz edilir. 736’da Bavyera’daki bir manastırda da benzer bir kayıt bulunmuştur. Böylece Batı ve Orta Avrupa manastırlarında 9. yüzyıldan itibaren şerbetçiotu biranın vazgeçilmez bileşenlerinden biri hâline gelmiştir.
Bu süreçte İslam dünyasında da şerbetçiotunun tıbbi yönü işlenmiştir. 8.–9. yüzyıllarda Nesturi hekim Yuhanna ibn Mesue sindirimi kolaylaştırıcı, uyku getirici ve mikrop öldürücü özelliklerinden bahsetmiştir. Endülüs Emevî döneminde yaşayan botanikçi İbn el-Beytar da bitkinin yatıştırıcı ve sindirim düzenleyici etkilerini kaydetmiştir. Avrupa’da ise manastır hekimleri hop’un koruyucu gücünü fark etmiş, Hildegard von Bingen Physica adlı eserinde özellikle biradaki bozulmayı geciktirdiğini belirtmiştir. Onu Albertus Magnus’un açıklamaları izlemiştir. Böylece şerbetçiotu, Orta Çağ boyunca hem Avrupa hem de İslam dünyasında sindirimi kolaylaştırıcı, yatıştırıcı ve koruyucu özellikleriyle tanınmaya başlamıştır.
Bira Üretiminde Şerbetçiotu ve Tarihsel Önemi
Şerbetçiotunun ekonomik değer kazanması esas olarak bira üretimiyle olmuştur. O dönemde hopsuz geleneksel içki “ale”, şerbetçiotlu içki ise “beer” olarak adlandırılıyordu. Yazılı kaynaklarda 9. yüzyılda birada hop kullanımına dair belgeler vardır. Başlangıçta yabani toplanan bitki kısa sürede tarıma alınmış, Karolenj hükümdarlarının desteğiyle manastır bahçelerinde “humlonaria” adı verilen hop bahçeleri kurulmuştur. 12. yüzyılda Hildegard von Bingen, biranın raf ömrünü uzatan bu bitkinin değerini yazıya dökmüş; bu tespit daha sonraki yüzyıllarda Avrupa’da bira yasalarının fikrî altyapısını oluşturmuştur. 13. ve 14. yüzyıllarda Almanya, Belçika ve Bohemya’da şerbetçiotlu bira yaygınlaşmıştır.
Geleneksel Tıpta Şerbetçiotu Kullanımı
Şerbetçiotu yüzyıllar boyunca çeşitli rahatsızlıklara karşı denenmiştir. Orta Çağ reçetelerinde ağrı kesici, ateş düşürücü ve sarılık tedavisinde önerilmiştir. 16. yüzyıl botanikçileri Leonhart Fuchs ve Pietro Andrea Mattioli, bitkinin kök ve çiçeklerini acı ve kuru özellikte tanımlamış, sindirime yardımcı olduğunu vurgulamışlardır. Avrupa’da özellikle sinir sistemi üzerindeki yatıştırıcı etkisiyle öne çıkmış; sedatif yastıkların içine hop konularak uykusuzluğa çare aranmıştır. Almanya’nın 20. yüzyıl öncesi fitoterapi derlemelerinde huzursuzluk, sinirlilik ve uyku sorunlarına karşı önerilmiş, 20. yüzyıl başlarında Ernst Meyer ve Gerhard Madaus gibi farmakologlar etkinliğini övmüştür. Günümüzde de Avrupa farmakopeleri, hop’u genellikle kediotu ile birlikte hafif uyku ve sinir bozukluklarında kullanılabilecek bir bitkisel ilaç olarak kabul eder.
16.–19. Yüzyıllarda Botanik Sınıflandırma
Rönesans döneminde şerbetçiotu bilimsel olarak da ele alınmaya başlanmıştır. 1542’de Leonhart Fuchs, ilk basılı bitki kitaplarından birinde Humulus cinsini açıkça tanımlamış ve çizimle göstermiştir. 1544’te Mattioli hopu övgüyle anmış, 1583’te Dodoens bitkinin sürünerek tırmandığını, ağustos-eylül aylarında toplanan çiçeklerinin bira için saklandığını yazmıştır. 18. yüzyılda Linnaeus hop’u Humulus lupulus olarak sınıflandırmış, 19. yüzyıl sonlarında acı reçineleri ve uçucu yağları kimyasal yöntemlerle ayrıştırılmıştır. Bu yüzyıllarda farmakognozi gelişmiş, şerbetçiotu Avrupa farmakopelerinde standart bir ilaç bitkisi olarak yer bulmuştur.
19. ve 20. Yüzyılda Bilimsel Farmakoloji
Modern dönemde şerbetçiotu kapsamlı bilimsel incelemelere konu olmuştur. 20. yüzyılın başlarında Almanya’da yapılan monografilerde hop’un farmakolojik etkileri sistematik biçimde değerlendirilmiştir. Ernst Meyer (1935) hopu uyku bozukluklarında fevkalade etkili bulmuş, Gerhard Madaus (1941) sinir sistemi ve romatizmal şikayetlerde kullanımını tanımlamıştır. İkinci Dünya Savaşı sonrasında Avrupa fitoterapisinde şerbetçiotu, anksiyete ve uykusuzluğa karşı yaygın şekilde önerilmiş; Komisyon E gibi resmi otoritelerce onaylanmıştır. Günümüzde farmakognozide şerbetçiotu, uyku düzenine etkisinin yanı sıra fitoöstrojenik bileşenleri sebebiyle kadın sağlığı araştırmalarında da gündemdedir. Özellikle 8-prenil naringenin bileşiğinin menopoz döneminde faydalı olabileceği gösterilmiştir.
İleri Okuma
Plinius Secundus (MS 77–79). Naturalis Historia. Roma.
Hildegard von Bingen (12. yüzyıl). Physica. Mainz.
Albertus Magnus (13. yüzyıl). De vegetabilibus et plantis. Köln.
Fuchs, L. (1542). De historia stirpium commentarii insignes. Basel.
Mattioli, P. A. (1544). Commentarii in sex libros Pedacii Dioscoridis. Venedik.
Dodoens, R. (1583). Stirpium historiae pemptades sex. Antwerpen.
Linnaeus, C. (1753). Species Plantarum. Stockholm.
Meyer, E. (1935). Arzneipflanzenkunde. Leipzig.
Madaus, G. (1941). Lehrbuch der Biologischen Heilmittel. Dresden.
Milligan, S. R. ve ark. (1999). Identification of a Potent Phytoestrogen in Hops (8-Prenylnaringenin). Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 84(6): 2249–2252.
Stevens, J. F., Page, J. E. (2004). Xanthohumol and Related Prenylflavonoids from Hops and Beer. Phytochemistry, 65(10): 1317–1330.
Zanoli, P., Zavatti, M. (2008). Humulus lupulus: A Review on Traditional Use, Phytochemistry and Pharmacology. Journal of Ethnopharmacology, 116(3): 383–396.
European Medicines Agency (2014). Community herbal monograph on Humulus lupulus L., flos. Londra/Amsterdam.
Barbagallo, I., Li Volti, G., Galvano, F., Titta, L., Malaguarnera, M., Drago, F., Di Giacomo, C. (2021). Xanthohumol for Human Malignancies: Chemistry, Pharmacokinetics and Molecular Targets. Cancers, 13(8): 1847.
NCBI LactMed (2021). Hops (Humulus lupulus) – Summary of Use during Lactation. Son Revizyon: 15 Şubat 2021. ncbi.nlm.nih.gov.
Healthline (2024). Can Hops Help You Sleep? Güncellenme: 19 Eylül 2024. healthline.com.
Wikipedia (2025). Humulus lupulus. Erişim tarihi: Ağustos 2025. en.wikipedia.org.
Aserola, çeşitli tedarikçilerden toz (Nervenruhe®), tablet, pastil, meyve suyu ve kapsül olarak temin edilebilir.
Güney Amerika’ya özgü aserola çalı Malpighia emarginata’nın kiraz benzeri meyveleri, yüksek C vitamini içeriği ile karakterize edilir.
Diğer antioksidan bileşenler, vitaminler ve mineraller içerirler.
Aserola, örneğin eksikliği önlemek ve tedavi etmek ve soğuk algınlığı için doğal bir C vitamini kaynağı olarak kullanılır.
Aserola tozu, sentetik olarak üretilen askorbik asidin doğal bir ikamesi olarak gıda endüstrisinde ve ekmek üretiminde önemli bir rol oynar.
Botanik
Ana bitki, Güney Amerika’ya özgü ve şu anda dünya çapında yetiştirilen, Malpighia ailesinden (Malpighiaceae) yaprak dökmeyen çalı (veya küçük ağaç) Malpighia emarginata’dır (Malpighia glabra, Malpighia punicifolia).
Kiraz benzeri ve ekşi tat veren meyveler tıbbi ilaç olarak kullanılmaktadır.
İçerik
Meyveler, 100 g’da 4500 mg’a kadar olan yüksek miktarda C vitamini (askorbik asit) ile karakterizedir. Diğer bileşenler karbonhidratlar, organik asitler, vitaminler, mineraller ve flavonoidler ve karotenoidler gibi diğer antioksidan bileşenlerdir.
Farmakoloji
Etkileri
Meyvelerden yapılan müstahzarlar, diğerlerinin yanı sıra, antioksidan, koruyucu, antimikrobiyal, antimutajenik, büzücü ve antienflamatuar özelliklere sahiptir.
Endikasyon
Seçim:
Doğal bir C vitamini kaynağı olarak, örneğin soğuk algınlığına karşı.
C vitamini eksikliğinin önlenmesi ve tedavisi için.
Ekmek ve hamur işleri (aserola tozu) üretimi için doğal bir katkı maddesi olarak sentetik askorbik asit yerine.
C vitamini ile yiyecek ve içecekleri güçlendirmek için.
Dacetuzumab (SGN-40 veya huS2C6 olarak da bilinir), Hodgkin dışı lenfoma ve hematolojik maligniteler gibi CD40 pozitif kanserlerin tedavisi için geliştirilen insanlaştırılmış bir monoklonal antikordur.
Bu ilaç, Seattle Genetics, Inc. tarafından geliştirilmiştir.
“Benzo-”: Bu önek benzodiazepinlerde bulunan benzen halkası yapısını ifade eder. Benzen, alternatif çift bağlarla altıgen şeklinde düzenlenmiş altı karbon atomundan oluşan yaygın bir organik halka bileşiğidir. Benzen halkası birçok organik bileşikte temel bir yapıdır.
“Diaze-”: Kelimenin bu kısmı “diazepin ”den gelir ve bileşiğin yedi üyeli bir diazepin halkası içerdiğini gösterir. “Diazepin” teriminin kendisi daha da ayrılır:
“Di-”** iki anlamına gelir ve bu yedi üyeli halka yapısı içinde iki azot atomunun varlığına işaret eder.
“-azepin ”** hem azot hem de karbon atomları içeren yedi üyeli bir halkayı ifade eder.
“-pine ”: “-pine” eki organik kimyada genellikle azot içeren heterosiklik bir bileşiği belirtmek için kullanılır.
Benzodiazepinler, anti-anksiyete, antikonvülsan, kas gevşetici ve sedatif-hipnotik etkileri için yaygın olarak kullanılan bir psikotrop ilaç sınıfıdır. 1950’lerde keşfedilmelerinden bu yana, çeşitli psikiyatrik ve nörolojik durumların tedavisinde en çok reçete edilen ilaç sınıflarından biri haline gelmişlerdir. Ancak, bağımlılık ve kötüye kullanım potansiyelleri nedeniyle, genellikle sadece kısa süreli kullanım için tavsiye edilirler.
Tarihçe ve Gelişim
İlk benzodiazepin olan chlordiazepoxide (Librium®), Hoffmann-La Roche’da Leo Sternbach tarafından sentezlendi ve 1960 yılında piyasaya sürüldü. Bunu 1962 yılında diazepam (Valium®) takip etmiştir. Her ikisi de sakinleştirici etkileri nedeniyle yaygın olarak popüler oldu. O zamandan beri, her biri farklı farmakokinetik ve reseptör bağlanma afinitelerine sahip çok sayıda benzodiazepin geliştirilmiştir.
Benzodiazepin Formları
Benzodiazepinler, aşağıdakiler de dahil olmak üzere çeşitli şekillerde mevcuttur:
Tabletler**: Oral uygulama için, uzun süreli tedavilerde yaygındır.
Orodispersible Tabletler: Ağızda çözülür, hızlı başlangıç için kullanışlıdır.
Kapsüller: Farklı farmakokinetiğe sahip başka bir oral seçenek.
Damlalar: Hassas dozlama için sıvı form.
Enjekte Edilebilir Formlar: Nöbetleri kontrol altına almak veya ameliyat öncesi sakinleştirici olarak akut veya acil durumlarda kullanılır.
Kimya
Kimyasal olarak benzodiazepinler (C₉H₈N₂), bir benzen halkasına kaynaşmış bir 5-aril-1,4-diazepinin sübstitüe türevleridir. Benzodiazepinlerin çoğu 1,4-benzodiazepindir; ancak klobazam bir 1,5-benzodiazepin olarak benzersizdir. Yapısal modifikasyonlar, bağlanma afiniteleri, yarı ömürleri ve etki güçlerindeki farklılıklar da dahil olmak üzere farklı farmakolojik özelliklerinden sorumludur. Midazolam ve triazolam gibi bazı benzodiazepinler, güçlerini artıran ve metabolizmalarını değiştiren ek heterosiklik halkalarla (sırasıyla imidazol ve triazol) kaynaşmıştır.
Farmakoloji
Benzodiazepinlerin farmakolojik etkisi büyük ölçüde merkezi sinir sistemindeki (MSS) GABAerjik sistem ile etkileşimlerine bağlanmaktadır:
GABAerjik Sistem: Benzodiazepinler etkilerini, beyindeki birincil inhibitör nörotransmitter olan *gamma-aminobütirik asit (GABA)* aktivitesini artırarak gösterirler. Benzodiazepinler, GABA’nın etkilerini güçlendirerek nöronal uyarılabilirliği azaltır, sedasyon, kas gevşemesi, anksiyoliz ve antikonvülsan etkilere yol açar.
Etki Mekanizması: Benzodiazepinler, ligand kapılı bir klorür iyon kanalı olan *GABA-A reseptörüne* bağlanır. Reseptör kompleksi üzerinde α ve γ alt birimleri arasında bulunan belirli bir bölgeye bağlanırlar. Bu bağlanma, GABA’nın reseptörü için afinitesini artırarak klorür kanallarının açılmasını kolaylaştırır ve nöronu hiperpolarize eder, böylece aksiyon potansiyeli oluşumunu ve nöronal ateşlemeyi inhibe eder.
Alt Birim Seçiciliği ve Fonksiyonel Çeşitlilik: GABA-A reseptörü çeşitli alt birimlerden (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, θ, π ve ρ) oluşan pentamerik bir komplekstir. Benzodiazepinler belirli reseptör alt birimleri için seçicilik göstererek etkilerini etkilerler. Örneğin:
α1 Alt Birimi: Sedatif ve amnezik etkilerle ilişkilidir.
α2 ve α3 Alt Birimleri: Öncelikle anksiyolitik etkilerle bağlantılıdır.
α5 Alt Birimi: Hafıza ve bilişsel etkilere katkıda bulunur, ancak terapötik uygulamalarda daha az yaygın olarak hedeflenir.
Aşağı Akış Etkileri ve Mekanistik Bilgiler
Davranışsal ve Fizyolojik Etkiler: GABAerjik nörotransmisyonun artırılması, anksiyetenin azalmasına, kas gevşemesine, sedasyona, uyku indüksiyonuna ve antikonvülsan etkilere neden olur. Etkiler doza, etki süresine ve bireysel hasta değişkenliğine bağlıdır.
Allosterik Modülasyon ve Reseptör Plastisitesi: Benzodiazepinlerin uzun süreli kullanımı, GABA-A reseptör ekspresyonunda ve alt ünite bileşiminde değişikliklere yol açarak ilacın etkinliğini etkileyebilir ve potansiyel olarak toleransa katkıda bulunabilir.
Klinik Öneriler: Benzodiazepinler genellikle kısa süreler için ve en düşük etkili dozlarda reçete edilmelidir. Anksiyete veya uykusuzluğun uzun süreli tedavisinde, bağımlılık riskini en aza indirmek için seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) ve bilişsel-davranışçı terapi (BDT) dahil olmak üzere alternatif tedaviler önerilmektedir.
Benzodiazepinler, anksiyolitik, yatıştırıcı, hipnotik, antikonvülsan ve kas gevşetici özellikleri ile yaygın olarak reçete edilen psikotrop ilaçlardır. Anksiyete, uykusuzluk ve epilepsi gibi durumların tedavisinde yaygın olarak kullanılsalar da, bağımlılık ve kötüye kullanım potansiyelleri önemli ölçüde düzenleyici gözetime yol açmıştır.
Benzodiazepin Ürünlerine Genel Bakış
İsviçre ilaç pazarı, her biri kendi özel uygulamalarını ve risklerini belirleyen benzersiz farmakokinetik özelliklere sahip geniş bir benzodiazepin ilaç yelpazesi içermektedir:
Antidot: Flumazenil (Anexate®) – benzodiazepin etkilerini tersine çevirir, aşırı doz tedavisi için kullanılır.
Etki Mekanizması
Benzodiazepinler farmakolojik etkilerini öncelikle merkezi sinir sistemindeki (MSS) GABA-A reseptörünün modülasyonu yoluyla gösterirler. Benzodiazepinler, GABA-A reseptörü üzerindeki spesifik bölgelere bağlanarak, beynin temel inhibitör nörotransmitteri olan gamma-aminobütirik asidin (GABA) inhibitör etkilerini artırır. Bu artış, nörona klorür iyonu akışını artırarak hiperpolarizasyona ve nöronal uyarılabilirliğin azalmasına yol açar. Bu etki sakinleştirici bir etki yaratır ve ilaçların yatıştırıcı ve anksiyolitik özelliklerinden sorumludur.
Metabolizma ve İlaç Etkileşimleri
Benzodiazepinlerin çoğu sitokrom P450 (CYP) enzim sistemi, özellikle de CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Sonuç olarak, çok sayıda ilaç etkileşimleri vardır:
CYP İnhibitörleri (örn. ketokonazol, eritromisin): Benzodiazepin kan seviyelerini artırarak etkilerini ve toksisite riskini artırır.
Merkezi Depresanlar (örn. opioidler, alkol): Sedatif etkileri güçlendirerek solunum depresyonu riskini artırır.
Benzodiazepinlerin Klinik Uygulamaları
Anksiyete ve Panik Bozuklukları: Alprazolam ve klonazepam gibi benzodiazepinler, yaygın anksiyete bozukluğu (YAB) ve panik bozuklukta semptomların akut olarak giderilmesi için sıklıkla reçete edilir. Hızlı başlangıçları onları akut atakların kısa süreli yönetimi için ideal kılar. Bununla birlikte, yüksek bağımlılık riskleri nedeniyle, genellikle seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) gibi diğer uzun vadeli tedavilerle birleştirilirler.
Uykusuzluk ve Uyku Bozuklukları: Kısa etkili benzodiazepinler (örn. temazepam) uykusuzluk çeken bireylerde uyku başlangıcını desteklemek için kullanılır. Bununla birlikte, özellikle yaşlı hastalarda, ertesi gün bilişsel ve motor fonksiyonları bozabilecek rezidüel sedatif etkiler ortaya çıkabilir. Z-ilaçları (zolpidem, eszopiklon) gibi benzodiazepin olmayan hipnotikler, daha düşük bağımlılık riski nedeniyle genellikle uzun süreli tedavi için tercih edilir.
Nöbetler ve Epilepsi: Diazepam ve lorazepam gibi benzodiazepinler, özellikle status epileptikusta akut nöbetleri durdurmak için standart acil tedavilerdir. Lorazepam, hızlı etkisi ve diazepama kıyasla biraz daha uzun nöbet kontrol süresi nedeniyle acil ortamlarda yaygın olarak tercih edilir. Ek tedavi olarak, refrakter nöbetlerin yönetilmesine yardımcı olurlar, ancak tolerans potansiyelleri kronik yönetimdeki faydalarını sınırlar.
Kas Spazmları ve Spastisite: Kas gevşetici etkileri nedeniyle benzodiazepinler, multipl skleroz, serebral palsi ve akut kas-iskelet ağrısı gibi önemli kas spazmları olan durumlar için reçete edilir. Omurilikteki nöronal uyarılabilirliği engelleyen gama-aminobütirik asit (GABA) aktivitesini artırarak semptomları hafifletirler.
Ameliyat Öncesi Sedasyon ve Anksiyoliz: Benzodiazepinler, özellikle midazolam, cerrahi prosedürlerden önce yaygın olarak sedatif olarak uygulanır. Anksiyolitik ve amnestik etkileri, hastaların sakin kalmasına yardımcı olur ve retrograd amnezinin ek faydası ile ameliyatın veya prosedürün potansiyel olarak sıkıntılı yönlerini hatırlamalarını önler.
Psikosomatik ve Somatik Semptom Bozuklukları: Benzodiazepinler, semptomların psikosomatik bir bileşene sahip olduğu irritabl bağırsak sendromu (IBS) ve gerilim tipi baş ağrısı gibi durumlarda somatik semptomları hafifletebilir. Sakinleştirici ve kas gevşetici etkileri stresle ilişkili alevlenmeleri azaltabilir.
Riskler ve Tolerans
Bağımlılık ve Tolerans Gelişimi: Benzodiazepin etkilerine, özellikle de sedatif ve anksiyolitik özelliklerine karşı tolerans hızla gelişebilir. Hastalar aynı etkiyi elde etmek için giderek daha yüksek dozlara ihtiyaç duyabilir ve bu da bağımlılık riskini artırır. Bu durum, hızlı başlangıç ve dengeleme nedeniyle kısa etkili ajanlarda özellikle sorunludur ve tekrarlanan uygulamalara yol açar.
Yoksunluk Belirtileri: Benzodiazepinlerden yoksunluk, anksiyete, uykusuzluk, sinirlilik, kas gerginliği, titreme ve ciddi vakalarda nöbetler dahil olmak üzere ciddi semptomlara neden olabilir. Yoksunluğun şiddeti dozaj, kullanım süresi ve benzodiazepin türünden etkilenir; daha kısa etkili benzodiazepinler genellikle daha yoğun yoksunluk semptomlarına yol açar.
Kötüye Kullanım Potansiyeli ve Psikolojik Bağımlılık: Benzodiazepinler, yüksek kötüye kullanım potansiyelleri nedeniyle kontrollü maddeler olarak sınıflandırılır. Kötüye kullanım genellikle madde kötüye kullanımı veya psikiyatrik bozukluk öyküsü olan bireylerde görülür. Benzodiazepinlerin alkol veya opioidler gibi diğer merkezi sinir sistemi (MSS) depresanlarıyla karıştırılması, solunum depresyonu ve ölümcül doz aşımı riskini önemli ölçüde artırır.
Bilişsel Bozukluk ve Bunama Riski: Uzun süreli kullanım, özellikle benzodiazepinlerin bunama ve diğer bilişsel bozukluk riskinde artışla ilişkilendirildiği yaşlılarda bilişsel gerileme ile bağlantılıdır. Bu riskler, yüksek doz kullanan veya ilacı uzun süre alan hastalarda daha da artmaktadır.
Yan Etkiler: Benzodiazepinlerin yaygın yan etkileri arasında günlük işlevleri bozabilen uyuşukluk, baş dönmesi, hafıza bozukluğu ve ataksi bulunur. Yaşlılarda, bu etkiler düşme ve kırık riskinin artmasına katkıda bulunarak dikkatli dozlamayı gerekli kılar.
Kontrendikasyonlar ve Uyarılar
Solunum Koşulları: Benzodiazepinler, beyindeki solunum merkezini baskılama potansiyelleri nedeniyle ciddi solunum yetmezliği veya uyku apnesi olan hastalarda kontrendikedir, bu da hayatı tehdit eden solunum depresyonuna yol açabilir.
Nöromüsküler Bozukluklar (örn. Myastenia Gravis): Benzodiazepinler, kas güçsüzlüğü gibi miyastenia gravis semptomlarını kötüleştirebilir.
Yaygın ve Ciddi Yan Etkiler
Benzodiazepinler, bazıları ciddi olabilen bir dizi yan etkiyle ilişkilidir:
Psikiyatrik Reaksiyonlar:
Paradoksal Reaksiyonlar**: Artan ajitasyon, sinirlilik, saldırganlık, halüsinasyonlar veya psikoz.
Depresyon ve Anksiyete**: Uzun süreli kullanım depresyonu şiddetlendirebilir veya anksiyeteye katkıda bulunabilir.
Nörolojik Etkiler:
Uyuşukluk ve Yorgunluk**: Bilişsel ve motor becerilerde bozulmaya yol açar.
Anterograd Amnezi**: Özellikle yüksek dozlarda hafıza kaybı.
Ataxia ve Düşmeler: Koordinasyon bozukluğu nedeniyle özellikle yaşlılarda.
Solunum Depresyonu: Özellikle intravenöz uygulama veya kombine depresan kullanımı ile önemli risk.
Kas Zayıflığı: Hareket güçlüğü ve düşme riskinde artışa neden olabilir.
Ciddi Cilt Reaksiyonları: Tetrazepamda olduğu gibi, birçok ülkede piyasadan çekilmesine yol açmıştır.
Kötüye Kullanım ve Halk Sağlığı Endişeleri
Benzodiazepinler hem eğlence amaçlı hem de kendi kendine ilaç tedavisi için kötüye kullanılabilir ve önemli halk sağlığı sorunlarına yol açabilir:
Kombine İlaç Kullanımı: Benzodiazepinler genellikle opioidler gibi diğer depresanlarla birlikte alınmakta, bu da aşırı doz ve ölümcül solunum depresyonu riskini artırmaktadır.
Ünlü Vakalar ve Farkındalık: Aktör Heath Ledger’ın trajik ölümü gibi yüksek profilli vakalar, benzodiazepin ve çoklu ilaç kullanımının tehlikelerini vurgulamıştır. Ledger’ın ölümü opioid, doksilamin ve üç benzodiazepin (diazepam, tepezepam, alprazolam) karışımına bağlanmış ve kombine MSS depresanlarının ölümcül riskini göstermiştir.
“Randevu Tecavüzü” İlaç Potansiyeli: Benzodiazepinler flunitrazepam (Rohypnol®) gibi güçlü yatıştırıcı ve amnezik etkileri nedeniyle “tecavüz ilaçları” olarak ün kazanmıştır.
Yoksunluk ve Azaltma Yönergeleri
Benzodiazepinlerin aniden kesilmesi, bazen başlangıçtaki durumdan daha yoğun olmak üzere şiddetli yoksunluk semptomlarını tetikleyebilir. Yoksunluk belirtileri şunları içerebilir:
Akut Anksiyete ve Uykusuzluk: Ani bırakma ile sıklıkla gözlenir.
Psikolojik ve Fiziksel Belirtiler: Titreme, kas ağrısı, çarpıntı, halüsinasyon ve aşırı durumlarda nöbetler.
Bu etkileri hafifletmek için kademeli bir azaltma stratejisi önerilir. Bu süreç, ilaca ve kullanım süresine bağlı olarak tipik olarak haftalar veya aylar boyunca sağlık hizmeti sağlayıcıları tarafından dikkatle yönetilmelidir.
Genişletilmiş Klinik ve Halk Sağlığı Önerileri
Benzodiazepinlerle ilişkili riskler göz önüne alındığında, özellikle uzun süreli kullanımda potansiyel zararlara karşı terapötik faydaların tartılması çok önemlidir. Sağlık profesyonelleri aşağıdakileri yapmaya teşvik edilmektedir:
Reçete Süresini Sınırlandırın: İdeal olarak benzodiazepinler sadece kısa süreli semptom yönetimi için kullanılmalıdır.
Alternatifleri Değerlendirin: Bilişsel-davranışçı terapi (BDT), SSRI’lar ve uzun vadeli yönetim için diğer benzodiazepin olmayan anksiyolitikler veya hipnotikler.
İzleme Protokollerinin Uygulanması: Bağımlılık risklerini ve advers reaksiyonları değerlendirmek için düzenli takipler.
Hastaları Riskler Konusunda Eğitin: Potansiyel yan etkiler, etkileşimler ve bağımlılık belirtileri hakkında bilgi sağlama.
1955 yılında Hoffmann-La Roche’da çalışan Leo Sternbach, yeni sakinleştiriciler yaratmayı amaçlayan bir dizi bileşik sentezledi. Başlangıçta, bileşikler hayal kırıklığı yaratan farmakolojik özellikler gösterdi ve cesareti kırılan Sternbach projeyi terk etti.
Nisan 1957’de, laboratuvarı yeniden düzenlerken, meslektaşı Earl Reeder terk edilmiş bir klordiazepoksit örneğini yeniden keşfetti – güzel bir şekilde kristalize olmuş ancak farmakolojik olarak test edilmemiş bir bileşik.
Reeder ve Sternbach bileşik üzerinde standart testler yapmaya karar verdi ve bu testler şaşırtıcı bir şekilde yatıştırıcı, antikonvülsan ve kas gevşetici özellikler ortaya çıkardı. Bu başarı, bileşiğin 1960 yılında dünya çapında Librium olarak piyasaya sürülmesine yol açarak klinik uygulamada benzodiazepin kullanımının başlangıcını işaret etti (Coven, 1961).
Diazepam’ın (Valium) piyasaya sürülmesi:
Librium’un başarısının ardından Hoffmann-La Roche 1963 yılında Diazepam’ı (Valium) piyasaya sürdü. Valium, Librium’dan daha iyi tolere edildi ve daha fazla etkinlik göstererek benzeri görülmemiş popülaritesine katkıda bulundu.
Valium, 1960 ve 1970’lerde dünya çapında en çok reçete edilen ilaçlardan biri haline geldi ve benzodiazepinlerin sakinleştirici, anksiyolitik ve kas gevşetici olarak piyasaya hakim olduğu bir döneme işaret etti (Lasagna & Theobald, 1970).
Barbitüratlardan Benzodiazepinlere Geçiş:
Benzodiazepinler, daha geniş terapötik indeksleri ve daha düşük doz aşımı riskleri nedeniyle anksiyete, uyku bozuklukları ve kas spazmları için hızla barbitüratların yerini almıştır.
1970’lerde benzodiazepinler, yüksek toksisiteye ve dar bir terapötik pencereye sahip olan ve aşırı dozu daha olası hale getiren barbitüratlara kıyasla güvenlik algısı nedeniyle yaygın olarak reçete edilmiştir (Holmstedt, 1968).
1980’lerde Ortaya Çıkan Endişeler ve Bağımlılık Farkındalığı:
Benzodiazepinlerin kullanımı arttıkça, bağımlılık yapma potansiyelleri hakkında kanıtlar ortaya çıkmaya başladı. 1980’lere gelindiğinde, bağımlılık ve yoksunluk semptomlarının daha net anlaşılması, uzun süreli kullanımları hakkında endişelere yol açtı.
Çalışmalar, hastaların sıklıkla tolerans geliştirdiğini, zaman içinde artan dozlara ihtiyaç duyduğunu ve kısa süreli kullanımdan sonra bile yoksunluk belirtileri yaşayabileceğini ortaya koymuştur. Sonuç olarak, düzenleyici kılavuzlar benzodiazepinleri yalnızca kısa süreli kullanım için önermeye başlamıştır (Ashton, 1987).
Birleşik Krallık’taki En Büyük Toplu Dava:
Benzodiazepinlerin bağımlılık yapma potansiyeli İngiltere’de büyük bir toplu davaya yol açmıştır. 1980’lerden itibaren, yaklaşık 14.000 hasta ve 1.800 hukuk firması, benzodiazepinlerin bağımlılık yapıcı doğası hakkında bilgi saklamakla suçladıkları ilaç üreticilerine dava açmıştır.
Dava, İngiltere tarihindeki en büyük davalardan biri haline geldi. Hastalar ayrıca ilaçların riskleri konusunda uyarılmadıklarını iddia ederek 117 pratisyen hekime (GP) ve 50 sağlık otoritesine dava açtı. Dava, adli yardımın kesilmesi ve yüksek dava masrafları nedeniyle bir karara varılamadan düştü. Dava nihayetinde 1990’ların başında bir karara varılmadan sona erdi ve yaklaşık 30 milyon sterline mal oldu. Bu sonuç, büyük toplu davaları yürütmenin zorluklarını vurgulamış ve gelecekteki davaların nasıl ele alınacağını etkilemiştir (Iversen, 1992).
Benzodiazepin Olmayan Hipnotiklerin Geliştirilmesi:
Benzodiazepinlerle ilişkili yan etkilere yanıt olarak, ilaç şirketleri 1990’larda zolpidem, zaleplon ve eszopiclone dahil olmak üzere nonbenzodiazepin hipnotikler geliştirmiştir.
Bazen “Z-ilaçları” olarak adlandırılan bu ilaçlar, benzodiazepin reseptörleri üzerinde çalışır, ancak farklı bir moleküler yapıya sahiptir, bu da tolerans ve bağımlılık riskini azaltır. Bununla birlikte, hala benzodiazepinlere benzer yatıştırıcı etkiler üretirler ve şimdi genellikle uykusuzluğun kısa süreli tedavisi için reçete edilmektedirler (Baker ve ark., 2003).
Biyosentez Gizemi:
Benzodiazepinler, 1940’lardan kalma insan beyinleri de dahil olmak üzere sentetik kaynaklara maruz kalmamış bitki ve hayvan beyinlerinde beklenmedik bir şekilde tespit edilmiş ve kökenleri hakkında sorular ortaya çıkmıştır. Araştırmalar olası bir mikrobiyal biyosentetik yola işaret etmektedir, ancak kesin süreç belirsizliğini korumaktadır (Ernst ve ark., 2010).
İleri Okuma
Greenblatt, D. J., & Shader, R. I. (1974). Benzodiazepines in clinical practice: The risk of dependence.New England Journal of Medicine, 291(18), 930–933.
Lader, M., & Morton, S. (1991). Benzodiazepine problems.British Journal of Addiction, 86(7), 823–828.
Griffiths, R. R., & Weerts, E. M. (1997). Benzodiazepine self-administration in humans and laboratory animals–implications for problems of long-term use and abuse.Psychopharmacology, 134(1), 1–37.
Longo, L. P., & Johnson, B. (2000). Addiction: Part I. Benzodiazepines–side effects, abuse risk, and alternatives. American Family Physician, 61(7), 2121–2128.
Sieghart, W., & Sperk, G. (2002). Subunit composition, distribution and function of GABA(A) receptor subtypes.Current Topics in Medicinal Chemistry, 2(8), 795–816.
Rudolph, U., & Möhler, H. (2004). Analysis of GABAA receptor function and dissection of the pharmacology of benzodiazepines and general anesthetics by mouse genetics. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 44(1), 475–498.
Atack, J. R. (2005). The benzodiazepine binding site of GABA(A) receptors as a target for the development of novel anxiolytics. Expert Opinion on Investigational Drugs, 14(5), 601–618.
Ashton, H. (2005). The diagnosis and management of benzodiazepine dependence. Current Opinion in Psychiatry, 18(3), 249–255.
Tan, K. R., Rudolph, U., & Lüscher, C. (2011). Hooked on benzodiazepines: GABAA receptor subtypes and addiction.Trends in Neurosciences, 34(4), 188–197.
Baldwin, D. S., et al. (2013). Benzodiazepines: Risks and benefits. Psychopharmacology Bulletin, 43(1), 21–46.
Moeller, F. G., & Dougherty, D. M. (2002). Antisocial personality disorder, alcohol, and benzodiazepine dependence. Psychopharmacology Bulletin, 36(2), 24–42.
Nutt, D. J., et al. (1994). Benzodiazepine dependence in clinical practice. European Neuropsychopharmacology, 4(4), 297–306.
Sieghart, W., & Sperk, G. (2002). Subunit composition, distribution and function of GABA(A) receptor subtypes. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2(8), 795–816.
Fluvoksamin, film kaplı tabletler (Floxyfral®) şeklinde mevcuttur. İsviçre’de 1983’ten beri onaylanmıştır. Türkiyede ise, Faverin®
Fluvoksamin, depresyon ve obsesif kompulsif bozukluğu tedavi etmek için kullanılan SSRI grubundaki bir antidepresan ajandır.
Presinaptik sinir hücrelerinde serotonin geri alımını engeller.
Tabletler günde bir veya iki kez alınır.
En yaygın olası yan etkiler arasında hazımsızlık, iştahsızlık, halsizlik, halsizlik, merkezi rahatsızlıklar, terleme, elle hissedilen kalp atışları ve hızlı nabız sayılabilir.
Fluvoksamin, güçlü bir CYP1A2 inhibitörüdür ve yüksek bir etkileşim potansiyeline sahiptir.
Kimya
Fluvoksamin (C15H21F3N2O2, Mr = 318.33 g / mol), tıbbi ürünlerde suda az çözünür, beyaz, kokusuz, kristal bir toz olan fluvoksamin maleat olarak bulunur.
Farmakoloji
Fluvoksamin antidepresan özelliklere sahiptir.
Etkiler, presinaptik sinir hücrelerinde serotonin geri alımının seçici inhibisyonuna dayanmaktadır.
Uzman bilgilerine göre dozlama yapılır. Tabletler, yemeklerden bağımsız olarak genellikle günde bir veya iki kez verilir. Tedavi kademeli olarak başlar ve kademeli olarak sona erer.
Kontrendikasyonlar
Aşırı duyarlılık
MAOI’ler ile kombinasyon
Tizanidin, ramelteon veya agomelatin ile kombinasyon (CYP1A2 substratları)
İhtiyati tedbirler ve etkileşimlerle ilgili eksiksiz bilgiler ürün bilgi sayfasında bulunabilir.
Etkileşimler
Fluvoksamin yüksek bir etkileşim potansiyeline sahiptir. Güçlü bir CYP1A2 inhibitörü ve bir CYP2C ve CYP3A4 inhibitörüdür. Fluvoksamin ayrıca kısmen CYP2D6 tarafından biyolojik olarak dönüştürülür.
Yan etkileri
En yaygın olası yan etkiler arasında hazımsızlık, iştahsızlık, halsizlik, halsizlik, ajitasyon, anksiyete, uyuşukluk, uykusuzluk, titreme, uyuşukluk, sinirlilik, baş ağrısı, terleme, elle tutulur kalp atışları ve hızlı nabız sayılabilir.
Fluvoksamin, serotonerjik ajanlarla kombine edildiğinde serotonin sendromuna neden olabilir.
Ancak burada standart “-ol” son eki gibi değil; jenerik son ek olarak yer alır
Aripiprazol, kimyasal olarak bir quinolinon türevi olup, yapısında bir piperazin halkası, bir aril grubu, ve bir heterosiklik yapı içerir. Dolayısıyla isimlendirme, bu temel parçaların kombinasyonuna dayalı olarak yapılmıştır.
1. Farmasötik Formlar ve Onay Durumu Aripiprazol, tablet, ağızda dağılabilir tablet, oral çözelti (şurup), enjeksiyonluk çözelti ve uzatılmış salınımlı depo enjeksiyon süspansiyonu formlarında (ör. Abilify®, Abilify Maintena®, jenerik formlar) temin edilebilen atipik bir antipsikotiktir. Ayrıca, ön ilaç formu olan aripiprazol lauroksil (Aristada®) da mevcuttur. İsviçre’de 2004, ABD’de ise 2002 yılından beri ruhsatlı olan aripiprazol, 2015 yılında jenerik formlarıyla piyasaya sürülmüştür. Türkiye’de Abizol® ticari adıyla ruhsatlıdır.
2. Farmakolojik Etki Mekanizması Aripiprazol, atipik antipsikotikler (ikinci kuşak nöroleptikler) sınıfına aittir ve şizofreni ile bipolar bozuklukta manik atakların tedavisinde endike bir ajandır. Etkilerini başlıca şu reseptör düzeylerinde gösterir:
Dopamin D2 reseptörleri: Kısmi agonist
Serotonin 5-HT1A reseptörleri: Kısmi agonist
Serotonin 5-HT2A reseptörleri: Antagonist
Ayrıca aripiprazol, çeşitli diğer nörotransmitter sistemleri (ör. noradrenalin, histamin) üzerinde de etkiler gösterebilir.
3. Farmakokinetik Özellikler
Oral biyoyararlanım: %87
Metabolizma: Karaciğerde CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aracılığıyla
Yarılanma ömrü: Ortalama 75 saat (dehidroaripiprazol aktif metaboliti ile birlikte)
Dozaj: Günde bir kez, yiyeceklerden bağımsız olarak uygulanabilir
4. Kimyasal Yapı Aripiprazol, C₂₃H₂₇Cl₂N₃O₂ molekül formülüne sahip, molekül ağırlığı 448.4 g/mol olan bir bileşiktir. Yapısal olarak piperazin ve kinolinon türevidir ve klasik antipsikotiklerden belirgin biçimde farklıdır. Farmakolojik olarak aktif olan metaboliti dehidroaripiprazol, ana bileşiğe benzer etki profiline sahiptir.
5. Endikasyonlar Aripiprazol, İsviçre ve birçok ülkede aşağıdaki endikasyonlar için ruhsatlıdır:
Kardiyovasküler: Ortostatik hipotansiyon, taşikardi (alfa-blokaj etkisiyle ilişkili)
Nörolojik: Baş dönmesi, tremor, ekstrapiramidal semptomlar (ör. akatizi, distoni, parkinsonizm)
Keşif
🔹 1980’ler: Yeni Antipsikotiklere Duyulan İhtiyaç
Klasik antipsikotikler (haloperidol, chlorpromazine) dopamin D₂ antagonizması üzerinden etki ediyordu, ancak ciddi ekstrapiramidal yan etkiler (EPS) ve hiperprolaktinemi gibi sorunlara neden oluyordu.
1980’lerde atipik antipsikotikler geliştirilmeye başlandı (örneğin clozapin), ancak bunlar da metabolik yan etkiler (ağırlık artışı, diyabet) yaratıyordu.
Bu dönemde, hem etkili hem de daha az yan etkili yeni ilaçlara ihtiyaç duyuluyordu.
🔹 1988–1995: Aripiprazol’ün Keşfi ve Moleküler Gelişimi
Keşfeden kurum: Japon ilaç firması Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
İlk sentez: 1988’de Otsuka’da çalışan kimyagerler tarafından, dopamin sistemine farklı şekilde etki edecek yeni bir molekül olarak tasarlandı.
Bu molekül, diğerlerinden farklı olarak dopamin D₂ reseptörüne “parsiyel agonist” olarak bağlanıyordu. Bu mekanizma o dönemde antipsikotiklerde devrim niteliğindeydi.
İlk patent başvuruları 1990’ların başında yapıldı.
🔹 1995–2002: Klinik Gelişim ve Uluslararası Ortaklık
Bristol-Myers Squibb firması ile Otsuka arasında 1995’te bir iş birliği anlaşması yapıldı.
Aripiprazol, Bristol-Myers Squibb tarafından ABD ve Avrupa’da klinik geliştirme ve ticarileştirme süreçlerinde desteklendi.
Faz I, II ve III klinik çalışmalar başarıyla tamamlandı.
🔹 2002: FDA Onayı
Kasım 2002: ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından şizofreni tedavisi için onaylandı.
Sonraki yıllarda bipolar bozukluk, majör depresif bozukluk (ek tedavi olarak) ve otizmle ilişkili irritabilite gibi farklı endikasyonlar için de onaylar aldı.
Aripiprazol, klasik “dopamin antagonisti” anlayışından farklı olarak:
Yüksek dopamin düzeyinde dopamini baskılar (antagonist gibi),
Düşük dopamin düzeyinde ise dopamin reseptörlerini uyarır (agonist gibi),
Böylece dopamin dengesini iki yönlü regüle eden ilk antipsikotik olmuştur.
Bu özellik nedeniyle aripiprazole:
“dopamin sistem dengeleyici” (dopamine system stabilizer)
veya “üçüncü kuşak antipsikotik” denmiştir.
İleri Okuma
Burris, K. D. et al. (2002). Aripiprazole, a novel antipsychotic, is a high-affinity partial agonist at human dopamine D2 receptors.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 302(1), 381–389.
Berman, R. M. et al. (2002). Safety and efficacy of aripiprazole, a novel antipsychotic, in the treatment of schizophrenia: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.Am J Psychiatry, 159(9), 1594–1601.
Keck, P. E. et al. (2003). Aripiprazole in the treatment of acute bipolar mania: A 3-week, placebo-controlled study.Am J Psychiatry, 160(9), 1651–1658.
Mallikaarjun, S. et al. (2004). Pharmacokinetics, tolerability, and safety of intramuscular aripiprazole in healthy subjects.J Clin Pharmacol, 44(2), 179–187.
Tadori, Y. et al. (2005). Aripiprazole selectively reduces dopamine release in the limbic system via presynaptic D2 partial agonism.European Journal of Pharmacology, 515(1-3), 43–51.
Hirose, T., & Kikuchi, T. (2005). Aripiprazole: A novel antipsychotic with dopamine D2 partial agonist activity.CNS Drug Reviews, 11(4), 293–304.
Keck, P. E. et al. (2007). Aripiprazole: overview of efficacy and safety.Journal of Clinical Psychiatry, 68(Suppl 6), 11–16.
Mamo, D. C. et al. (2007). Differential effects of aripiprazole on dopamine D2 receptor binding in vivo.American Journal of Psychiatry, 164(6), 1035–1042.
Casey, D. E. et al. (2008). Aripiprazole: A review of its use in schizophrenia and schizoaffective disorder.Drugs, 68(9), 1211–1240.
Citrome, L. (2014). Aripiprazole lauroxil: A new long-acting antipsychotic injection for the treatment of schizophrenia.Drugs Today, 50(10), 711–720.
Fleischhacker, W. W. et al. (2015). Efficacy and safety of aripiprazole once-monthly in schizophrenia: A 38-week randomized, double-blind study.Int J Neuropsychopharmacol, 18(6), pyu050.
Nusinersen, 2016 yılında ABD’de ve 2017 yılında AB’de lomber ponksiyon yoluyla intratekal enjeksiyon için bir çözelti ve SMA tedavisi için ilk ilaç (Spinraza®) olarak onaylandı.
Nusinersen, spinal musküler atrofinin (SMA) tedavisi için kullanılan antisens oligonükleotidler grubundan aktif bir bileşendir.
Nusinersen, tam SMN proteininin oluşumunu artırır.
SMN2 pre-mRNA’ya bağlanır ve mRNA’da ekson 7’nin dahil edilmesini destekler.
İlaç intratekal olarak verilir.
En yaygın olası yan etkiler alt ve üst solunum yolu enfeksiyonları ve kabızlıktır.
Kimyasal yapı
Nusinersen, modifiye edilmiş bir antisens oligonükleotiddir.
C234H340N61O128P17S17 = 7127 g/mol
Farmakoloji
Etki mekanizması
Nusinersen, tam SMN proteininin üretimini arttırır. SMN2 pre-mRNA’ya bağlanır ve SMN2 mRNA’ya ekson 7’nin dahil edilmesini destekler. Bu, fonksiyonel SMN proteininin oluşmasına izin verir. CSF’deki yarı ömür 135 ila 177 gündür.
Endikasyon
5q ile ilişkili spinal musküler atrofinin (SMA) tedavisi için.
Uzman bilgilerine göre; ilaç, kan-beyin bariyerini aşmadığı için intratekal olarak lomber ponksiyon olarak verilir.
Kontrendikasyon
Aşırı duyarlılık
İhtiyati tedbirlerin tamamı ürün bilgi sayfasında bulunabilir.
Etkileşimler
CYP450 enzimleri veya taşıyıcıları yoluyla ilaç etkileşimlerinin olası olmadığı düşünülmektedir.
Yan etkileri
En yaygın olası yan etkiler alt ve üst solunum yolu enfeksiyonları ve kabızlıktır.
Hidromorfon, opioid analjezikler sınıfına ait yarı sentetik bir morfin türevidir. Moleküler formülü C₁₇H₁₉NO₃ ve moleküler ağırlığı 285.3 g/mol’dür. Morfinden türetilmiş bu bileşik, kimyasal olarak morfinin 6-hidroksi grubunun keton (oxo) grubuna oksidasyonu ve çift bağların hidrojene edilmesiyle elde edilir. Farmasötik olarak hidromorfon hidroklorür tuzu şeklinde kullanılır; bu form suda kolayca çözünebilen, beyaz, kristalimsi bir tozdur.
Hidromorfon, İsviçre’de 1996 yılından bu yana onaylıdır ve ticari isimler arasında Palladon®, Jurnista®, Hydromorphoni HCl Streuli® ve Hydal® yer almaktadır.
2. Farmasötik Formlar
Hidromorfon, aşağıdaki farmasötik formlarda mevcuttur:
Sürekli salımlı tabletler
Sürekli salımlı kapsüller ve klasik kapsüller
Enjeksiyon çözeltisi (intravenöz, subkutan veya intramüsküler uygulama için)
İnfüzyon çözeltisi
Oral damlalar (özellikle titrasyon veya pediatrik/geriatrik hastalar için)
Geciktirilmiş salım formları genellikle günde bir veya iki kez, klasik (anında salım) formlar ise daha sık alınmaktadır.
3. Etki Mekanizması
Hidromorfon, µ-opioid reseptörlerine (MOR) yüksek afiniteli bir agonist olarak bağlanır. Bu bağlanma sonucunda aşağıdaki farmakodinamik etkiler ortaya çıkar:
Analjezik etki: Santral sinir sisteminde ağrı iletiminin inhibisyonu
Sedatif etki: Bilinç düzeyinde azalma ve sakinleştirici etki
Anksiyolitik etki: Kaygı düzeyinde azalma
Antitüsif etki: Medulladaki öksürük merkezinin inhibisyonu
Hidromorfon, morfine kıyasla yaklaşık 5 kat daha potent olup, buna karşın etki süresi daha kısadır. Saf bir agonisttir; antagonist etkisi yoktur ve tavan etkisi göstermeden doz bağımlı etki sunar.
4. Farmakokinetik Özellikler
Absorpsiyon: Oral biyoyararlanımı yüksektir, ancak bireyler arası değişkenlik gösterebilir.
Dağılım: Vücut dokularına hızlı dağılım gösterir; plazma proteinlerine bağlanma oranı orta düzeydedir.
Metabolizma: Başlıca glukuronidasyon yoluyla karaciğerde metabolize edilir (hidromorfon-3-glukuronid oluşur). CYP450 izoenzimleriyle anlamlı bir etkileşimi yoktur.
Eliminasyon: Renal yolla atılır. Yarı ömrü yaklaşık 2-3 saat, kontrollü salım formlarında 10-15 saat civarındadır.
5. Endikasyonlar
Hidromorfon, orta ila şiddetli düzeyde akut ve kronik ağrıların tedavisinde endikedir. Klinik kullanımı şu durumları kapsar:
Onkolojik ağrılar (örn. tümör ağrısı)
Postoperatif ağrı
Travmatik ağrılar
Ortopedik hastalıklarla ilişkili ağrılar
Nöropatik ağrılar
Terminal dönemde palyatif analjezi
Ayrıca, güçlü bir antitüsif olarak da kullanılabilir, ancak bu endikasyon için Almanya gibi ülkelerde kodein ve dihidrokodein daha yaygındır.
6. Dozaj ve Uygulama
Hidromorfon dozu, hastanın ağrı düzeyi, opioid toleransı, yaş, renal/hepatik fonksiyonları gibi bireysel faktörlere göre kişiselleştirilerek ayarlanır.
Geciktirilmiş salım formları: Genellikle günde 1-2 kez alınır (örneğin, Jurnista® yalnızca günde bir kez uygulanır).
Anında salım formları: Daha sık aralıklarla (örneğin her 4-6 saatte bir) alınabilir.
Parenteral uygulama: Akut durumlar ve yoğun bakım hastalarında kullanılır.
7. Yan Etkiler
Hidromorfon kullanımında sık rastlanan advers etkiler şunlardır:
Santral sinir sistemi: Baş dönmesi, uyuşukluk, sedasyon, konfüzyon, uykusuzluk, anksiyete
Cilt: Kaşıntı, terleme
Ürogenital: Üriner retansiyon
Kardiyovasküler: Hipotansiyon
Bağımlılık potansiyeli: Uzun süreli kullanımlarda tolerans, bağımlılık ve yoksunluk semptomları gelişebilir.
8. Kontrendikasyonlar
Hidromorfon aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
Etkin maddeye veya formülasyondaki herhangi bir yardımcı maddeye karşı alerji
Solunum depresyonu
Şiddetli bronşiyal obstrüksiyon (örneğin şiddetli astım veya KOAH)
Paralitik ileus
Akut alkol entoksikasyonu
9. İlaç Etkileşimleri
Hidromorfon, sedatif etkili diğer ajanlarla birlikte kullanıldığında merkezi sinir sistemi depresyonu riskini artırabilir. Etkileşim potansiyeli taşıyan başlıca gruplar:
Benzodiazepinler (örn. diazepam, lorazepam)
Barbitüratlar
Fenotiyazinler (örn. prometazin)
Trisiklik antidepresanlar (örn. amitriptilin)
Sedatif antihistaminikler (örn. difenhidramin)
Kas gevşeticiler
Anestezik ajanlar
Etanol (alkol): Etkileri sinerjistik olarak artabilir; ciddi solunum depresyonu ve koma riski oluşabilir.
10. Kötüye Kullanım Riski
Hidromorfon, özellikle enjeksiyon formları yoluyla euforik etkiler arayan kişiler tarafından kötüye kullanılabilir. Bu nedenle, bağımlılık riski yüksek olan hastalarda dikkatli izlem önerilir. Kontrollü salım formları (örneğin Jurnista®) bu riski azaltmak üzere tasarlanmıştır.
Keşif
1924 – İlk Sentez
Hidromorfon ilk kez 1924 yılında Almanya’da Knoll AG (daha sonra BASF’ye katılmıştır) bünyesindeki kimyagerler tarafından morfinin hidrojenasyon ve oksidasyonu yoluyla yarı sentetik olarak sentezlendi.
Bu süreçte, morfinin 6-hidroksi grubunun ketona (oxo) çevrilmesi ve 7,8-çift bağın hidrojene edilmesiyle dihidromorfinon (hidromorfon) elde edildi.
1926 – Dilaudid® Markasıyla Ticari Tanıtım
Knoll tarafından Dilaudid® markasıyla pazara sunuldu.
İlk kullanım alanı: şiddetli akut ağrılar, doğum sonrası ağrılar, ameliyat sonrası analjezi.
Klinik ve Farmakolojik Gelişmeler
1930’lar – ABD’ye İhracat ve Klinik Popülarite
Dilaudid, ABD pazarına girdi.
Özellikle morfinin neden olduğu bulantı, kusma, histamin salınımı ve kaşıntı gibi advers etkilerin daha az gözlenmesi nedeniyle klinik olarak avantajlı bulundu.
1950’ler – Oral Formların Geliştirilmesi
Parenteral formlar dışında oral tablet ve damla formları geliştirildi.
Özellikle kanser ağrısı ve kronik ağrılar için uzun süreli kullanıma olanak sağladı.
Modern Dönemde Farmasötik Gelişimler
1990’lar – Sürekli Salımlı Formülasyonlar
1996: Hidromorfon, İsviçre’de Jurnista® adıyla sürekli salımlı form olarak onaylandı.
Bu formülasyon sayesinde günde bir defalık doz yeterli oldu, hasta uyumu arttı.
2000’ler – Genetik ve Biyobelirteç Araştırmaları
CYP450 enzimleriyle anlamlı bir etkileşimin olmaması ve esas olarak glukuronidasyon yoluyla metabolize edilmesi, onu genetik varyasyonlardan daha az etkilenen bir opioid haline getirdi.
Bu özellik, polimorfizme bağlı bireysel yanıt farklılıklarının daha az olduğu anlamına gelir.
2006 – Palladon® Retard Formülasyonu
Mundipharma tarafından geliştirilen Palladon® retard, 12 saatlik uzun etkili formuyla, özellikle kanser hastaları için önemli bir tedavi seçeneği oldu.
Kötüye Kullanım ve Yasal Düzenlemeler
2000–2010 – ABD’de Opioid Krizi ve Sınırlamalar
Hidromorfon, abuse potential (kötüye kullanım potansiyeli) yüksek bir madde olarak kontrollü maddeler listesine alındı.
Bu dönemde hem oral hem de IV formları euforik etkiler için kötüye kullanıldı.
Kontrollü salım formlarına tamper-resistant (kurcalamaya dayanıklı) teknoloji eklendi.
Günümüzdeki Kullanımı ve Klinik Değeri
Hidromorfon, günümüzde halen morfin intoleransı olan hastalarda, böbrek yetmezliğinde (morfinin toksik metabolitleri biriktiği için tercih edilir) ve yüksek potent analjezik ihtiyacı olan kanser hastalarında kullanılmaktadır.
Jurnista®, Palladon®, Dilaudid®, Hydal® gibi ticari isimlerle piyasada mevcuttur.
İleri Okuma
Fraser, H. F., & Isbell, H. (1935). Comparative addiction liability of morphine, hydromorphone, and codeine.Public Health Reports, 50(38), 1179–1190.
Eddy, N. B., & Halbach, H. (1950). Synthetic substances with morphine-like effect: Clinical use and abuse.Bulletin of the World Health Organization, 2(1–2), 1–22.
Knaus, E. E., et al. (1996). Hydromorphone: Clinical pharmacokinetics and metabolism.Clinical Pharmacokinetics, 31(6), 351–372.
Christrup, L. L. (1997). Morphine metabolites.Acta Anaesthesiologica Scandinavica, 41(1 Pt 2), 116–122.
Smith, M. T. (2000). Neuroexcitatory effects of morphine and hydromorphone: evidence implicating the 3-glucuronide metabolites.Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 27(7), 524–528.
Mercadante, S. (2002). Pharmacological strategies in opioid conversion.Supportive Care in Cancer, 10(5), 369–374.
Leppert, W. (2009). Pain management in patients with cancer: focus on opioid analgesics.Current Pain and Headache Reports, 13(5), 293–301.
Atkinson, T. J., et al. (2014). Opioid conversion: A critical review of hydromorphone and long-acting formulations.Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy, 28(3), 223–234.
Mercadante, S., & Bruera, E. (2016). Opioid switching in cancer pain: From the beginning to nowadays.Critical Reviews in Oncology/Hematology, 99, 241–248.
Nocon, A., & Weber, M. (2022). Hydromorphone: Pharmacokinetics, safety, and efficacy in pain management.Drugs, 82(5), 521–534.
Lorazepam, tabletler, ağızda dağılabilir tabletler şeklinde ve enjeksiyon için bir çözelti olarak mevcuttur. Orijinal Temesta®’ya ek olarak, jenerikler ve sedatif antihistamin difenhidramin ile kombinasyon preparatı da mevcuttur (Somnium®). Lorazepam, 1973’ten beri onaylanmıştır. Ativan®
Lorazepam, anksiyolitik, sakinleştirici ve uykuyu teşvik edici etkiye sahip benzodiazepin grubundan aktif bir bileşendir. Çeşitli nedenlere bağlı anksiyete ve gerginlik durumlarında ve uyku bozukluklarında kullanılır. Lorazepam kötüye kullanılabilir, bağımlılık yapabilir ve aniden kesilirse yoksunluk belirtilerine yol açabilir. Olası yan etkiler arasında sedasyon, uyuşukluk, kafa karışıklığı, durgunluk, zihinsel bozukluklar ve davranış bozuklukları yer alır.
Kimyasal yapı
Lorazepam (C15H10Cl2N2O2, Mr = 321,2 g / mol), suda hemen hemen çözünmeyen, beyaz ila neredeyse beyaz, kristal bir tozdur. İlaçlarda rasemat olarak bulunur.
1960’lar: → ( ch)lor(o- ) (‘chlorine’) + –azepam, on the pattern of words such as diazepam .
Etki mekanizması
Lorazepam anti-anksiyete, sakinleştirici, antikonvülsan ve uykuya neden olan özelliklere sahiptir. Kan-beyin bariyerini geçer ve beyindeki GABAA reseptörüne bağlanır. Merkezi sinir sistemindeki inhibitör nörotransmiter GABA’nın etkisini arttırır.
Endikasyon
Lorazepam, çeşitli nedenlerle anksiyete, gerginlik ve ajitasyon durumlarının semptomatik tedavisi için onaylanmıştır ve ayrıca uyku bozukluklarının kısa süreli tedavisi için de kullanılmaktadır.
Diğer bir gösterge, cerrahi veya tanısal müdahaleler öncesine ve sırasında sakinleşmektir. Literatürde başka olası kullanımlar tartışılmıştır.
Durum epileptik.
Lorazepam, tüm benzodiazepinler gibi, anti-anksiyete, engelleyici ve depresan etkileri nedeniyle çeşitli amaçlarla kötüye kullanılabilir.
Tıbbi ürün bilgilerine göre. Tedavi süresi mümkün olduğu kadar kısa tutulmalıdır. Kesilme semptomları ilacın kesilmesiyle ortaya çıkabileceğinden, doz kademeli olarak azaltılmalıdır.
Alkol, uyku hapları, ağrı kesiciler ve psikotrop ilaçlarla akut zehirlenme
12 yaşın altındaki çocuklar
İhtiyati tedbirlerin tamamı ürün bilgi sayfasında bulunabilir.
Etkileşimler
Merkezi depresan ilaçlar ve maddeler lorazepamın etkilerini ve istenmeyen etkilerini artırabilir.
Bunlar arasında alkol, psikotrop ilaçlar, nöroleptikler, uyku hapları, anksiyolitikler, yatıştırıcılar, antidepresanlar, anti-epileptikler, narkotikler, anestetikler, antihistaminler ve diğer benzodiazepinler bulunur.
Klozapin, valproat, probenesid, teofilin ve skopolamin ile başka etkileşimler mümkündür.
Olası yan etkiler
En yaygın olası yan etkiler arasında sedasyon, yorgunluk, uyuşukluk, kas güçsüzlüğü, halsizlik, yürüme bozukluğu, kafa karışıklığı, depresyon ve uyuşukluk bulunur.
Diğer olumsuz etkiler arasında cinsel bozukluklar, hazımsızlık, alerjik reaksiyonlar, titreme, baş dönmesi, görme bozuklukları, konuşma bozuklukları ve amnezi gibi merkezi bozukluklar, hipotansiyon, solunum depresyonu ve ayrıca düşmanlık, öfke, uyarılma, saldırganlık, sanrılar, mani, kabuslar, halüsinasyonlar gibi zihinsel ve davranışsal bozukluklar yer alır. Psikoz, uygunsuz davranışlar.
Lorazepam bağımlılık yapabilir. Tedavinin aniden kesilmesi, uzun süreli tedaviden sonra yoksunluk semptomlarına neden olabilir.
Yorum yazabilmek için oturum açmalısınız.