THC ve Kenevir Bileşiklerinin Alzheimer Patogenezindeki Amiloid Beta Klirensi Üzerine Nöroprotektif Etkileri

5. Temmuz 2016 · arztchen

Alzheimer hastalığı (AH), günümüzde en yaygın nörodejeneratif bozukluklardan biri olarak küresel sağlık gündeminde öncelikli bir yer tutmaktadır. Hastalığın patofizyolojisinde merkezi rol oynayan amiloid beta (Aβ) birikimi ve buna eşlik eden nöroinflamasyon, terapötik müdahaleler için kritik hedefler olarak belirlenmiştir. Salk Enstitüsü’nden Schubert ve meslektaşlarının Aging and Mechanisms of Disease dergisinde yayımlanan son çalışmaları, kenevirin (Cannabis sativa) başlıca psikoaktif bileşeni olan tetrahidrokannabinol’un (THC) ve ilgili kenevir bileşiklerinin, Aβ’nın sinir hücrelerinden eliminasyonunu kolaylaştırarak nöroprotektif bir kalkan işlevi gördüğünü ortaya koymaktadır. Bu derleme çalışma, söz konusu araştırmanın metodolojisini, bulgularını ve klinik çeviri potansiyelini akademik bir çerçevede ele almaktadır.

Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı, tetrahidrokannabinol, amiloid beta, nöroinflamasyon, endokannabinoidler, Salk Enstitüsü

Alzheimer hastalığı, bilişsel gerileme, hafıza kaybı ve günlük yaşam aktivitelerinde ilerleyici yetersizlikle karakterize, neredeyse tedavi edilemez bir durum olarak milyonlarca insanı etkilemektedir. Hastalığın en ayırt edici patolojik belirteçlerinden biri, beyin parankiminde gözlemlenen amiloid beta plaklarının birikimidir. Ancak bu plaklar belirgin semptomlar ortaya çıkmadan yıllar, hatta on yıllar önce, sinir hücrelerinde hücresel düzeyde Aβ birikimi şeklinde başlamaktadır. İşte tam bu noktada, erken evredeki patolojik kaskadı durdurabilecek veya tersine çevirebilecek mekanizmaların keşfi, hastalığın seyrini değiştirme potansiyeli taşımaktadır.

Salk Enstitüsü nörobilimci ekibi, bu kritik boşluğu doldurabilecek önemli bir mekanizma keşfetmiştir: Kenevirden elde edilen bileşiklerin, özellikle THC’nin, Aβ eliminasyonu ve buna bağlı inflamatuar yanıt üzerindeki çift yönlü düzenleyici rolü.

Araştırmacılar, Alzheimer patofizyolojisini in vitro koşullarda taklit etmek amacıyla yüksek düzeyde Aβ üretimi için genetik olarak modifiye edilmiş sinir hücreleri (nöronlar) kullanmışlardır. Bu deneysel model, hastalığın hücresel ve moleküler dinamiklerini kontrollü bir ortamda inceleme olanağı sunmuştur.

Çalışmanın deneysel tasarımı şu şekilde özetlenebilir:

Hücre Kültürü: Laboratuvar ortamında yetiştirilen nöronlar üzerinde çalışılmıştır.
Patolojik Model: Aβ üretiminin yapay olarak yukarı regüle edildiği sinir hücreleri oluşturulmuştur.
Müdahale: Kültür ortamına THC ve diğer kenevir bileşiklerinin eklenmesiyle farmakolojik müdahale gerçekleştirilmiştir.
Analiz: Aβ düzeyleri, hücresel inflamasyon belirteçleri ve nöronal canlılık/sağkalım parametreleri ölçülmüştür.

Çalışmanın elde ettiği bulgular, kenevir bileşiklerinin nöroproteksiyonunu çok katmanlı bir mekanizma üzerinden açıklamaktadır:

THC eklenen nöronlarda, Aβ protein düzeylerinde belirgin ve istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş gözlemlenmiştir. Bu bulgu, THC’nin Aβ’nın hücre içinden atılmasını (klirens) veya metabolizmasını hızlandıran bir mekanizmayı harekete geçirdiğini düşündürmektedir.

Aβ yüksekliğiyle paralel olarak artan hücresel inflamasyonun, THC müdahalesi sonrasında bertaraf edildiği saptanmıştır. Bu bulgu özellikle dikkat çekicidir; zira araştırma, bu inflamatuar yanıtın yalnızca mikrogliya veya astrositler gibi bağışıklık benzeri glial hücrelerden değil, bizzat sinir hücrelerinin kendisinden kaynaklandığını ilk kez ortaya koymaktadır.

Aβ eliminasyonu ve inflamasyonun baskılanması sonucunda, nöronların ölüm oranlarında belirgin bir azalma ve hücre yaşayabilirliğinde artış kaydedilmiştir.

Bulguların arkasındaki moleküler mimari, endokannabinoid sistem (ECS) üzerinden şekillenmektedir. Beyin hücreleri, hücreler arası sinyal iletiminde görev alan endokannabinoid reseptörlerini (özellikle CB1 ve CB2) eksprese ederler. Vücut tarafından üretilen endojen lipidler olan endokannabinoidler, bu reseptörleri etkinleştirerek sinir hücreleri arası iletişimi modüle ederler.

THC, fitokannabinoid (bitki kaynaklı kannabinoid) olup, endokannabinoidlerin etkinleştirdiği aynı reseptörleri agonist olarak uyarabilme yeteneğine sahiptir. Bu farmakolojik benzerlik, THC’nin endojen savunma mekanizmalarını “taklit ederek” veya güçlendirerek nöroprotektif etki göstermesini açıklamaktadır.

Makale başyazarı Antonio Currais’in vurguladığı üzere, sinir hücrelerinin kendilerinin ürettiği endokannabinoid benzeri bileşenlerin, Aβ’ya karşı verilen iltihabi yanıtı baskılayarak hücreleri apoptozdan (programlı hücre ölümü) kurtarabildiği, bu moleküler temeller aydınlatıldığında netleşmiştir.

Bu mekanizma, fiziksel egzersizin Alzheimer ilerleyişini yavaşlatmasıyla ilgili gözlemlerle de örtüşmektedir. Bilindiği gibi, fiziksel aktivite vücutta endokannabinoid üretimini artırır; bu da egzersizin nöroprotektif etkisinin, en azından kısmen, endokannabinoid sinyal yolaklarının aktivasyonuna dayandığını düşündürmektedir.

Prof. David Schubert önderliğindeki ekibin daha önceki çalışmalarında, deneysel Alzheimer ilacı adayı J147‘nin de sinir hücrelerinden Aβ atılmasını ve hem hücresel hem de sistemik düzeydeki inflamatuar reaksiyonları azalttığı gösterilmişti. J147 üzerine yapılan bu öncül araştırma, endokannabinoidlerin Aβ klirensindeki rolünün keşfine zemin hazırlamış ve farmakolojik geliştirme sürecinde yeni bir paradigmayı tetiklemiştir.

THC ve kenevir bileşikleri üzerine yapılan mevcut çalışma, bu tedavi stratejisini doğal bileşikler ekseninde genişletmekte ve “çift hedefli” bir yaklaşım sunmaktadır: Hem Aβ birikimini azaltmak hem de nöroinflamasyonu baskılamak.

Salk Enstitüsü’nün bu çığır açan araştırması, Alzheimer hastalığının tedavisi için yeni ve umut vadeden yöntemlerin geliştirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır. Çalışma, kenevir bileşiklerinin sinir hücrelerindeki hem inflamasyon hem de Aβ birikimi üzerinde eşzamanlı etkili olduğunu ilk kez deneysel olarak kanıtlamıştır.

Elbette bu in vitro bulguların klinik uygulamaya aktarılması, farmakokinetik, dozaj, yan etki profilleri ve uzun dönem güvenlik çalışmaları gibi zorunlu aşamalardan geçmelidir. Yine de, Aβ’ya karşı sinir hücrelerinin kendi savunma mekanizmalarını endokannabinoid sinyal yolakları üzerinden harekete geçirme potansiyeli, Alzheimer terapötiklerinin geleceğinde yeni bir sayfa açma ihtimalini güçlendirmektedir.

Beynin yaşlanmasıyla başlayan sessiz birikim, belki de milyonlarca yıldır evrimleşmiş bir bitkinin molekülleriyle durdurulabilecektir.

Schubert, D., Currais, A., ve ark. (2016). “Cannabinoids Remove Amyloid-β, Block Inflammation, and Promote Survival in Neurons.” Aging and Mechanisms of Disease.
Prior, Salk Enstitüsü çalışmaları: J147 bileşiği üzerine yapılan Aβ eliminasyonu ve anti-inflamatuar etki araştırmaları.
Endokannabinoid sistem ve fiziksel egzersiz literatürü: Alzheimer patogenezinde egzersizin nöroprotektif etkileri.

İlgili Yazılar

Epilepsi

Sepsis

İnkretin

Gerçek Altıncı Hissiniz

Yorum Yaz